INTRODUCCION
La osteoporosis constituye un problema de salud creciente en una sociedad envejecida como la nuestra. Así, de 1,7 millones de fracturas de cadera que se produjeron en 1990 a nivel mundial, se estima que se puedan convertir en 6,3 millones en el 2050. De ellas, aproximadamente la tercera parte ocurrirán en varones. Sin embargo, la morbimortalidad de la fractura de cadera es tres veces mayor en el sexo masculino1. Aunque se han conseguido notables avances en el conocimiento de la patogenia y el tratamiento de esta enfermedad en los últimos años, los estudios se han centrado fundamentalmente en la osteoporosis posmenopáusica. Por otra parte, la medicina preventiva en el varón anciano se ha centrado tradicionalmente en problemas como el cáncer de próstata o colon, mientras que la posibilidad de una pérdida acelerada de masa ósea y la aparición de fracturas, no es habitualmente considerada2. Como resultado de lo anterior, existe mucha menos información disponible sobre la osteoporosis masculina en aspectos tan relevantes como cúales deben ser los criterios diagnósticos de osteoporosis, o el papel que desempeñan en la patogenia de la enfermedad determinados factores hormonales cuyos niveles se ven modificados con el envejecimiento (esteroides sexuales, GH/IGF-1, PTH y vitamina D) entre otros.
Por este motivo, los objetivos del presente estudio fueron:
1. Conocer la prevalencia de osteoporosis densitométrica en una muestra de varones españoles mayores de 55 años aparentemente sanos.
2. Estudiar el remodelado óseo en estos sujetos y su relación con la masa ósea.
3. Analizar las diferencias encontradas entre varones osteoporóticos y no osteoporóticos respecto a factores antropométricos, hormonales y de remodelado óseo.
4. Establecer un modelo matemático que permita estimar el nivel de masa ósea a partir de la edad, y los parámetros antropométricos y hormonales evaluados.
MATERIAL Y MÉTODOS
El trabajo se realizó en dos centros, el Hospital Universitario 12 de Octubre y la Fundación Jiménez Díaz de Madrid. Entre los trabajadores de ambos centros y los acompañantes masculinos de mujeres que acudían a consultas externas se reclutaron 100 varones. Los criterios de inclusión eran raza blanca, edad mayor o igual a 55 años y relativo buen estado de salud. Fueron excluidos aquellos individuos que en una encuesta preliminar referían antecedentes de hipogonadismo primario o secundario, o que hubiesen realizado tratamiento actual o pasado con andrógenos, o con fármacos que pudieran interferir en el metabolismo del calcio (calcio, corticoides, tiroxina, esteroides anabolizantes, calcitonina, bifosfonatos o vitamina D). Todos los individuos fueron informados de la finalidad y procedimientos del estudio mediante consentimiento informado. El estudio fue aprobado por los Comités Éticos de ambos centros. Se recogió en todos los sujetos peso, talla, índice de masa corporal (IMC), volumen testicular e índice cintura-cadera. Se realizó extracción de sangre venosa en ayunas (entre 8:00 y 9:00 am) para las siguientes determinaciones: bioquímica plasmática básica (incluyendo albúmina, calcio, fósforo, creatinina y fosfatasa alcalina total) por autoanalizador (Technicon Dax System, Technicon). Además, se midieron los siguientes parámetros hormonales y del remodelado óseo:
ESTEROIDES SEXUALES, IGF-1 Y GLOBULINAS TRANSPORTADORAS
Testosterona total
Se determinó mediante radioinmunoanálisis (RIA) (Diagnostic Product Corporation, Los Ángeles, California, EE.UU.), siendo los valores de referencia en varones adultos sanos 400-1.000 ng/dl. El coeficiente de variación (CV) intraensayo es < 9,4%, y el CV interensayo < 10%.
Globulina ligadora de esteroides sexuales (sex hormone binding globulin, [SHBG])
Se midió mediante RIA (125I-SBP Coatria, Biomerieux). El CV intraensayo es del 4%, y el CV interensayo del 5%. Los valores de referencia en varones adultos sanos están entre 16 y 36 nmol/l.
Testosterona libre y testosterona biodisponible
Los niveles de testosterona libre y de testosterona biodisponible (ligada) se calcularon a partir de las concentraciones de albúmina, testosterona total y SHBG, según un modelo de acción de masas similar al propuesto por Vermeulen3. Los sujetos que tenían una testosterona total inferior a 300 ng/dl o una testosterona libre inferior a 3 ng/dl se consideraron hipogonadales.
Estradiol
Los niveles de estradiol se determinaron mediante un enzimoinmunoensayo (ELISA), (Enzymun-Test Oestradiol, Boehringer Mannheim Immunodiagnostics). Los valores de referencia en varones son 10-50 pg/ml, y el CV interensayo del 10%.
IGF-I/IGFBP-1
Los niveles de IGF-I en suero se determinaron mediante RIA, utilizando des(1-3)IGF-I marcado como radioligando. Previamente se procedió a separar los IGF de sus proteínas ligadoras (IGFBP) mediante extracción con etanol. Los niveles de IGF-I son dependientes de la edad. El IGFBP-1 se determinó mediante RIA. La sensibilidad del método es de 3 μg/l, y la precisión intra e interensayo del 3% y el 11%, respectivamente. La reactividad cruzada con otras IFGBP (tipo 2 y 3) es del 0,5% y el 0,05%, respectivamente.
HORMONAS CALCIOTROPAS
Parathormona intacta (iPTH)
Fue medida por técnica IRMA tipo «sándwich» (Nichols Institute of Diagnosis, CA, EE.UU.). Los valores de referencia son 12-55 ng/l; el CV intraensayo es del 4,1%, y el CV interensayo del 6,8%.
1,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol)
Se determinó mediante RIA (Incstar Corp, Stillwater, MN, EE.UU.). Los valores de referencia son 16,8 a 50,4 ng/l. Los CV intra e interensayo son del 5% y del 11%, respectivamente.
MARCADORES BIOQUIMICOS DEL REMODELADO OSEO
Osteocalcina (BGP)
Fue determinada mediante RIA (Incstar Corp, Stillwater, MN, EE.UU.). Los valores de referencia son 1,8-6,6 μg/l, y la sensibilidad del método es de 0,4 μg/l.
Telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I (ICTP)
Se determinó por método RIA competitivo, (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia). El coeficiente de variación intraensayo oscila entre el 3% y el 6%, y el coeficiente de variación interensayo entre el 4% y el 8%. Los valores de referencia obtenidos en adultos sanos de 30 a 60 años son de 1,8 a 5,0 μg/l. La sensibilidad del método es de 0,34 μg/l.
Densidad mineral ósea
La densidad mineral ósea (DMO) (g/cm2) se midió por técnica absorciometría con doble haz de rayos X (DXA) (QDR 1.000/w, Hologic, MA, EE.UU.) en columna lumbar (L2-L4), y en región femoral: cuello femoral, región trocantérea e intertrocantérea, triángulo de Ward y fémur total. La precisión in vivo es del 1% para proyección lumbar anteroposterior (AP) y del 1,7% para el cuello femoral. El CV intermáquina es del 0,46% y el CV interobservador de 0,99%. Para cada medición de DMO se calculó la T-score utilizando los valores publicados de normalidad de la población española4. Los sujetos fueron divididos en dos grupos atendiendo a la presencia o no de criterios densitométricos de osteoporosis de acuerdo a los criterios de la OMS; se consideró que existía osteoporosis en los sujetos que presentaban una T-score < 2,5 desviaciones estándar (DE) a nivel lumbar y/o femoral.
Análisis estadístico
Para cada grupo (osteoporóticos y no osteoporóticos) se calcularon media y DE de las variables cuantitativas. Para las cualitativas (alcohol y tabaco) se utilizaron porcentajes. Las correlaciones entre las distintas variables se calcularon mediante el coeficiente de correlación de Pearson, dado que se distribuían de forma continua. Para las comparaciones entre grupos se utilizó la «t» de Student para muestras independientes. Para las variables cualitativas se utilizó la prueba de χ2. Para analizar la asociación de las distintas variables antropométricas y hormonales con la presencia o no de osteoporosis se utilizó el análisis de regresión logística múltiple. En este tipo de análisis de regresión, la ecuación del modelo es:
P = 1/1 + e(b0+b1x1+...+bkXk)
siendo b1,b2...bK los coeficientes de regresión, X1X2...XK las variables predictivas independientes, e es la base del logaritmo natural, y P es la probabilidad individual de pertenencia al grupo osteoporótico (rango 0-1). El valor óptimo de la probabilidad, es decir, el punto de corte con óptima sensibilidad y especificidad para identificar a los sujetos osteoporóticos se obtuvo mediante análisis de la curva ROC. Para las variables cuantitativas el valor eB es el odds ratio (OR), es decir, es un indicador de riesgo asociado al cambio en una unidad de medida de esa variable. Para cada OR se calculó el intervalo de confianza al 95%. Se utilizó para todos los análisis el programa SPSS 10.0 (SPSS Ltd., Chicago, EE.UU.).
RESULTADOS
Un sujeto presentaba datos hormonales compatibles con hipogonadismo (niveles de testosterona total < 300 ng/dl, y testosterona libre < 3 ng/dl), por lo que fue excluido del análisis. El resto de los sujetos presentaban concentraciones de testosterona total, libre, y ligada dentro de los límites normales. El 53,5% de los sujetos presentaban niveles aumentados de SHBG (> 36 nmol/l), mientras que un 2% presentaban niveles inferiores a 16 nmol/l. El 8% de los sujetos presentaban hiperparatiroidismo (iPTH > 59 ng/l), pero descartamos el hiperparatiroidismo primario en base a calcemias dentro de límites normales. El 3% presentaban niveles discretamente disminuidos de 1,25 dihidroxivitamina D. Ningún sujeto presentaba niveles elevados de osteocalcina, aunque el 25% estaban por debajo de los límites normales. El ICTP estaba aumentado en el 9% de los sujetos.
Veintiocho sujetos (28,2%) presentaban osteoporosis densitométrica, de los cuales 24 (24,2%) presentaban osteoporosis femoral y 12 (12,1%) presentaban osteoporosis lumbar. Las características basales de la muestra estudiada se resumen en las tablas 1 y 2. Los osteoporóticos tenían menor peso e IMC que los normales, y niveles más altos de iPTH y SHBG. No existían diferencias significativas en los niveles de andrógenos, estradiol, IGF-1, vitamina D, fosfatasa alcalina, osteocalcina o ICTP. El porcentaje de sujetos fumadores o bebedores no era significativamente diferente en ambos grupos.
RELACION ENTRE EDAD Y MASA OSEA
En nuestra muestra no observamos correlación de la DMO lumbar con la edad. En la región femoral existía correlación negativa de la edad con la DMO intertrocantérea (fig. 1) (r = 0,208, p < 0,05) y con la DMO del triángulo de Ward (r = 0,212, p < 0,05), (fig. 2). No se observó correlación significativa de la edad con las otras localizaciones femorales.
Fig. 1. Correlación edad-DMO intertrocantérea (ver texto)
Fig 2. Correlación edad-DMO triángulo de Ward.
RELACION ENTRE PARAMETROS HORMONALES Y DEL REMODELADO OSEO CON LA EDAD
En los sujetos estudiados se observa una disminución significativa con la edad de los niveles de testosterona biodisponible (r = 0,246, p < 0,05), sin modificación significativa de los niveles de testosterona total, testosterona libre, estradiol o SHBG (fig. 3). Los niveles de IGF-1 disminuyen con la edad de forma significativa (r = 0,323, p < 0,01) al tiempo que aumenta su globulina transportadora, IGFBP-1 (r = 0,337, p < 0,01), (fig. 4). El ICTP aumenta con la edad (r = 0,259, p < 0,05) mientras los niveles de osteocalcina, iPTH, y 1,25 (OH)2 vitamina D3 no se modifican de forma significativa. El análisis de los niveles de ICTP por cuartiles de edad demuestra que el incremento se produce a partir de los 69 años (tercer cuartil) (fig. 5).
Fig 3. Correlación testosterona biodisponible-edad.
Fig 4. Correlación IGF-1/edad.
Fig 5. Niveles de ICTP según cuartiles de edad.
Existe correlación positiva entre testosterona biodisponible y osteocalcina (r = 0,238, p < 0,05) (fig. 6), y entre testosterona libre y osteocalcina (r = 0,254, p < 0,05). Los niveles de iPTH se correlacionan con los niveles de IGFBP-1 (r = 0,215, p < 0,05). Los niveles de ICTP se correlacionan negativamente con la 1,25 vitamina D3 (r = 0,282, p < 0,01) y positivamente con la IGFBP-1 (r = 0,317, p < 0,01).
Fig 6. Correlación osteocalcina-testosterona biodisponible.
La IGF-1 se correlaciona con la testosterona ligada (r = 0,245, p < 0,05) (fig. 7) y de forma negativa con la SHBG (r = 0,349, p < 0,001). Los niveles de IGFBP-1 y SHBG se correlacionan de forma positiva (r = 0,479, p < 0,001).
Fig 7. Correlación IGF-1/testosterona biodisponible.
COMPARACION ENTRE SUJETOS NORMALES Y OSTEOPOROTICOS
Los sujetos osteoporóticos tenían menor peso e IMC que los sujetos normales. En los osteporóticos los niveles de iPTH y SHBG eran significativamente mayores que en los no osteoporóticos. No existían diferencias significativas en el resto de los parámetros hormonales o del remodelado óseo (tablas 1 y 2).
FACTORES PREDICTORES DE OSTEOPOROSIS EN LOS SUJETOS ESTUDIADOS
En el análisis de regresión logística múltiple se introdujeron todos los parámetros antropométricos y bioquímicos, así como las variables categóricas (consumo de alcohol y tabaco). Los resultados de este análisis se resumen en la tabla 3. Los factores predictivos de osteoporosis fueron el peso corporal, y los niveles de SHBG y de iPTH. Los OR de estas variables indican que cada incremento de 1 kg de peso corporal disminuye el riesgo relativo en un 7,5% (1-0,925), mientras que cada incremento en una unidad de SHBG e iPTH aumentan el riesgo en un 3,4% y un 4,8%, respectivamente. El análisis de la curva ROC (fig. 8) permite establecer el punto de corte óptimo para la probabilidad asignada a los sujetos mediante la función; en nuestro caso corresponde a 0,3, ya que de esta forma el 73,1% de los sujetos con osteoporosis son correctamente clasificados (sensibilidad del 73,1%), mientras que la especificidad (sujetos normales correctamente identificados) es del 77,6%. En total, el 76,3% de los sujetos son correctamente clasificados por la ecuación generada por las tres variables.
Fig 8. Curva ROC generada a partir de la ecuación de regresión logística de la tabla 3.
DISCUSION
En nuestro estudio el criterio utilizado para identificar a los varones con osteoporosis densitométrica es el criterio de la OMS para mujeres postmenopaúsicas (T-score lumbar y/o femoral < 2,5 desviación estándar [DE]). Aplicando este criterio, el 28% de los sujetos de nuestra muestra deberían considerarse osteoporóticos, de los cuales el 24% presentan osteoporosis a nivel femoral. Es, por tanto, casi un tercio de nuestra muestra, y se aproximaría al porcentaje de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, lo cual no es de extrañar si tenemos en cuenta que se está aplicando un criterio meramente estadístico. Algunos autores consideran inapropiado establecer este punto de corte, proponiendo que se utilice para el cálculo de la T-score en los varones el pico de masa ósea observado en las mujeres de entre 20 y 30 años, en vez del pico masculino correspondiente. Con este abordaje, tan sólo el 4% de los varones mayores de 50 años del estudio NHANES III presentan osteoporosis a nivel femoral5. Nuestros resultados se asemejan más a los publicados por Melton et al, que utilizando el mismo criterio que nosotros (T-score < 2,5 utilizando el pico de masa ósea masculino de entre 20 y 30 años) encuentran una prevalencia de osteoporosis femoral del 22,3% entre los varones de Rochester mayores de 50 años6. En nuestra opinión este porcentaje se aproxima más a la realidad teniendo en cuenta que el riesgo de fractura osteoporótica a lo largo de la vida para este grupo de edad se ha establecido en el 13%.
En nuestro estudio no hemos observado una influencia significativa de la edad sobre la DMO. Solamente en los localizaciones trocantérea y del triángulo de Ward hemos observado una débil correlación negativa con la edad. Las características transversales de nuestro estudio y el haber estudiado sólo cuatro décadas de edad pueden justificar estos resultados. Por otra parte, la pérdida anual de DMO descrita en estudios longitudinales en varones > 60 años es pequeña (< 1%)7, por lo que este efecto en un estudio transversal puede pasar desapercibido.
Nuestros resultados confirman que en los varones mayores de 50 años se produce en cierta forma una «andropausia», caracterizada no solamente por un descenso en los niveles de la testosterona biológicamente activa, sino también por una hipofunción del eje GH/IGF-1, reflejada por una disminución en los niveles de IGF-1 y un aumento simultáneo de una de sus proteínas transportadoras, la IGFBP-1. Estos hallazgos confirman resultados de estudios previos como el de Gray et al, en el que se señala que la testosterona biodisponible disminuye un 1% anual en varones > 40 años8. La correlación negativa encontrada entre edad y niveles de IGF-1 también ha sido señalada por otros estudios previos similares al nuestro9. Por otra parte, hemos encontrado correlación significativa entre los niveles de IGF-1 y los niveles de testosterona biodisponible y SHBG, lo que sugiere una estrecha interdependencia entre el eje somatotropo y el gonadal. De hecho, recientemente se ha propuesto que el incremento en los niveles de SHBG en los varones es inherente al envejecimiento, y podría ser la consecuencia común de una disminución de la reserva hipofisaria por un lado (reflejada por un descenso de GH e IGF-1), y de la disminución de la la función testicular (reflejada por un descenso de la testosterona biodisponible que se acentúa a medida que aumenta la SHBG)10.
Aunque no hemos encontrado correlación entre los niveles de osteocalcina y la edad, el 25% de los sujetos de nuestro estudio presentaban unos niveles de osteocalcina plasmática disminuidos. Estos resultados son similares a los descritos por otros autores, indicando que con el envejecimiento en los varones los marcadores de formación ósea se mantienen relativamente estables11,12. Sin embargo, otros autores han descrito disminución de los niveles de osteocalcina13 y otros encuentran incluso niveles aumentados14. Estas discrepancias podrían deberse a la heterogeneidad de los grupos estudiados y de los métodos de medida de la osteocalcina. Por otra parte, en nuestro estudio la resorción ósea aumenta con la edad, especialmente a partir de los 69 años, como demuestra la correlación positiva encontrada entre ICTP y edad. Otros autores han mostrado también un incremento en los marcadores de resorción ósea con la edad como el ICTP en suero15 y más recientemente la desoxipiridinolina (D-Pyr) urinaria o los beta-crosslaps en suero (β-CTX)16 a partir de los 60 años, lo que apoya la teoría de que en los varones adultos el remodelado óseo se mantiene estable hasta la 6.a década en que se acelera a expensas de un aumento en la resorción, lo que podría justificar pérdidas aceleradas de masa ósea en este grupo de edad.
En nuestro estudio, los niveles de SHBG se correlacionan de forma negativa con la masa ósea, constituyendo además la SHBG elevada un factor de riesgo independiente en estos sujetos como demuestra el análisis de regresión logística. Estos resultados son llamativos, ya que ninguna de las tres fracciones de testosterona (total, libre o biodisponible) o estradiol constituyen en nuestro estudio factores predictivos independientes. Estos datos sugieren que los niveles de SHBG podrían ser, al menos en nuestra muestra, un mejor estimador del efecto sobre el hueso de los esteroides sexuales. Nuestros hallazgos sobre el papel de la SHBG en el metabolismo óseo coinciden con los encontrados por Center et al17, que han señalado incluso que la SHBG elevada podría ser un factor de riesgo para la aparición de fracturas osteoporóticas18. Por otra parte, se ha señalado recientemente que el estradiol, especialmente su fracción biodisponible, está más estrechamente relacionado con la DMO en el varón anciano que los niveles de testosterona19,20. En nuestro estudio no hemos podido confirmar estos hallazgos, posiblemente al haber utilizado un método de medida del estradiol sin suficiente sensibilidad para discriminar niveles bajos.
Los niveles de iPTH se comportan también como un factor predictivo independiente. Los varones osteoporóticos presentan niveles significativamente más altos de iPTH que los no osteoporóticos, aunque dentro del rango de la normalidad. Estos resultados son similares a los descritos por otros autores, que encuentran una correlación negativa entre iPTH y DMO21,22. Con la edad puede producirse cierto grado de hiperparatiroidismo secundario asociado a deficiencia de vitamina D. En nuestro caso, sólo el 3% de los sujetos presentaban niveles disminuidos de 1,25-vitamina D3, aunque esto no excluye la posible deficiencia de vitamina D3 en un número mayor de casos, ya que el aumento compensador de iPTH puede mantener la 1,25-vitamina D3 en rango normal23. Por último, la correlación positiva encontrada entre peso corporal y masa ósea confirma estudios previos que han señalado que el peso corporal es uno de los factores predictivos más importantes de la DMO24,25.
Por otra parte, casi el 75% de los sujetos con osteoporosis densitométrica de nuestra muestra pueden ser identificados en base a un peso corporal bajo, y niveles aumentados de SHBG, y normales-altos de iPTH. La sensibilidad de nuestro modelo es mayor que la encontrada por otros autores en estudios similares26. Center et al, utilizando el mismo tipo de análisis, pero con SHBG, iPTH y estradiol como factores predictivos independientes encuentran una sensibilidad del 81,3% para detectar a los sujetos con osteoporosis, pero la especificidad es notablemente inferior (50,8%)17. Aunque el fin de este tipo de análisis no es sustituir a la medición directa de la masa ósea, podría permitir identificar a aquellos sujetos en los que la evaluación de la masa ósea estaría más justificada.
En conclusión, hemos encontrado un alta prevalencia de osteoporosis densitométrica en varones españoles mayores de 55 años no hipogonadales. En estos sujetos se observa un aumento de la resorción ósea, especialmente a partir de la 6.a década, sin aumento paralelo de la formación ósea. El bajo peso corporal, junto con niveles plasmáticos incrementados de SHBG e iPTH, aumenta significativamente el riesgo de padecer osteoporosis densitométrica en este grupo de edad.