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Vol. 13. Núm. 1.
Páginas 13-20 (Enero 2004)
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Eficacia y seguridad de los aminobifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica
Efficacy and sfety of the aminobisphosphonate in the treatment of postmenopausal osteoporosis
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FR. Pérez-Lópeza, J. Ferrer Barriendosb, A. Gómez de la Cámarac, S. Palacios Gil-Antuñanod, F. Quereda Seguíe, M. Quesada Gómezf, L. Rodríguez Arboleyag, F. Vázquez Fernándezh
a Universidad de Zaragoza. Servicio de obstetrica y ginecología. Hospital Clínico. Zaragoza
b Ginecología y obstetricia de la Universidad de Oviedo. Servicio de ginecología. Hospital Central de Asturias.
c Unidad de epidemiología clínica. Unidad de investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
d Instituto Palacios de Salud y Medicina de la mujer. Madrid. Asociación Española para el estudio de la menopausia (EFEM).
e Obstetricia y ginecología de la Universidad Miguel Hernández. Hospital Universitario San Juan de Alicante
f Unidad de metabolismo mineral. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
g Reumatología. Hospital de Cabueñes. Gijón.
h Clínica Ceoga. Lugo.
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Los aminobifosfonatos son una familia de fármacos muy utilizados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, una enfermedad con elevada incidencia y prevalencia debido fundamentalmente al envejecimiento de la población. En esta revisión se recogen los hallazgos más importantes en cuanto a eficacia y seguridad de la experimentación preclínica y clínica con los aminobifosfonatos más estudiados en osteoporosis postmenopáusica, con especial foco en el alendronato por ser el más utilizado en nuestro país. Los bifosfonatos aminados son eficaces en la prevención de las fracturas osteoporóticas, tanto vertebrales como no vertebrales, presentando los máximos niveles de evidencia entre los métodos actualmente aprobados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Las acciones positivas sobre fracturas se mantienen durante toda la duración del tratamiento a muy largo plazo (datos disponibles hasta 10 años con alendronato y 7 años con risedronato), lo que sumado a los resultados de estudios histomorfométricos y microrradiográficos de biopsias en animales y humanos tratados, hacen muy improbable que el tratamiento continuado con bifosfonatos aminados durante largos períodos tenga efectos deletéreos sobre la calidad ósea. En conjunto, los aminobifosfonatos son una de las herramientas terapéuticas más útiles actualmente disponibles para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.
Palabras clave:
bifosfonatos, aminobifosfonatos, alendronato, seguridad, hueso congelado, eficacia, osteoporosis
Aminobisphosphonates are a drug family widely used in the treatment of postmenopausal osteoporosis, a disease with high incidence and prevalence basically due to aging of the population. In this review, the most important findings in regards to efficacy and safety of both preclinical and clinical studies with the most studied aminobisphosphonates in postmenopausal osteoporosis are gathered, with special focus on alendronate as it is used most in our country. Aminated bisphosphonates are effective in the prevention of vertebral as well as non-vertebral osteoporotic fractures, reaching the maximum levels of evidence among the presently approved drugs for postmenopausal osteoporosis treatment. The positive actions on fractures are maintained during the entire treatment in the very long term (data available for up to 10 years with alendronate and 7 years with risedronate). These findings, added to the results of the histomorphometric and microradiographic studies of bone biopsies in treated animals and humans, indicate that it is very unlikely that the continued treatment with aminated bisphosphonates for long periods has harmful effects on bone quality. As a whole, aminobisphosphonates are one of the most useful therapeutical tools presently available for the treatment of postmenopausal osteoporosis.
Keywords:
bisphosphonates, aminobisphosphonates, alendronate, safety, frozen bone, efficacy, osteoporosis
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INTRODUCCION

Uno de los factores de riesgo más importante para padecer osteoporosis es la edad, por lo que los cambios demográficos hacen pensar que progresivamente va a afectar a un mayor número de personas y, de esta manera, constituir una de las patologías más relevantes.

En nuestro país calculamos que existen dos millones de mujeres con osteoporosis densitométrica; y que dentro de los factores de riesgo más relevantes está

la caída brusca de los estrógenos en la menopausia y todos aquellos acontecimientos de la vida reproductiva de la mujer que provoquen niveles bajos de estrógenos.

Estos factores de riesgo justifican que esta enfermedad deba ser diagnosticada, prevenida y tratada por diferentes especialistas: ginecólogos, reumatólogos, médicos de familia, internistas, etc. Por tanto, es lógico que este documento haya sido realizado por un grupo multidisciplinario de expertos que han contribuido con sus conocimientos, puntos de vista y experiencia a dar un enfoque unitario sobre la eficacia y seguridad de los bifosfonatos en el manejo de la osteoporosis postmenopáusica.

En el momento actual hay 200 millones de mujeres en todo el mundo que sufren osteoporosis, la mayoría de ellas en la etapa postmenopáusica. A pesar de su elevada prevalencia y de que son conocidas las consecuencias de esta enfermedad, en términos de reducción de la calidad de vida y supervivencia y de su elevado coste social, un gran porcentaje no recibe ningún tipo de tratamiento o medida profiláctica, en muchos casos porque ni siquiera han sido diagnosticadas1,2.

Los bifosfonatos constituyen una de las alternativas terapéuticas más eficaces para la prevención de fracturas en las mujeres con osteoporosis. Sus acciones sobre la masa ósea e incidencia de fracturas han quedado plenamente demostradas. En los últimos años se ha establecido un interesante debate acerca de los factores que determinan el riesgo de fractura, sobre todo los ajenos a la masa ósea y que se conocen en su conjunto como calidad ósea. La posibilidad de utilizar bifosfonatos potentes durante largo tiempo ha incorporado al debate un asunto trascendental: la seguridad ósea de estos fármacos, teniendo en cuenta que, desde un punto de vista teórico, la inhibición sostenida del turnover podría comprometer la función reparadora de este proceso. El objetivo del presente documento es revisar los datos mas recientes sobre eficacia y seguridad de los bifosfonatos, dado el destacado lugar que ocupan en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.

CARACTERISTICAS Y FARMACOCINÉTICA DE LOS BIFOSFONATOS

Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato (P-O-P) en los que el oxígeno central de la molécula se ha cambiado por un carbono (P-C-P). Los distintos bifosfonatos se obtienen modificando las cadenas laterales unidas al carbono central y se pueden clasificar3 en función de su mecanismo de acción: los bifosfonatos nitrogenados o aminobifosfonatos (que actúan a través de la vía bioquímica del mevalonato) y los bifosfonatos no nitrogenados (que actúan a través de ATPasas). En la actualidad los más empleados en la clínica son los aminobifosfonatos alendronato y risedronato; otros preparados en fase de desarrollo son el ibandronato y el zolendronato.

Los conocimientos sobre la farmacocinética de los bifosfonatos provienen de estudios realizados en animales de experimentación y en humanos4-8. Se trata de pirofosfatos que se absorben en mínima proporción vía oral (1% de la dosis) y ello siempre que se ingieran en ayunas, de lo contrario prácticamente se anula la absorción. Un dato de interés es que dicha proporción de absorción intestinal no presenta saturación en el rango de dosis de utilidad clínica, lo que permite incrementar la dosis absorbida aumentando la dosis ingerida. Estas sustancias pasan entonces a la sangre, pero se fijan rápidamente con alta afinidad al hueso, en concreto por su alta afinidad química a la hidroxiapatita, importante componente inorgánico óseo. Por ello, se fijan en las superficies óseas que se encuentran en remodelado, donde se incorporan rápidamente en la matriz ósea en formación para quedar allí depositados. El fármaco no fijado es rápidamente eliminado por la orina.

Una vez fijado en el tejido óseo, su acción comienza cuando se inicia un ciclo de remodelado en la zona en que se encuentra. Los osteoclastos, al crear la laguna de resorción, quedan expuestos al bifosfonato, que se incorpora en parte a su citoplasma, produciéndose sus efectos en los mismos. Tanto la cierta recirculación que se produce a nivel óseo, como el hecho de quedar fijados hasta que en esa zona en concreto se inicia la resorción, influyen en la larga vida media que estas sustancias presentan en hueso. Esto explica que continúan ejerciendo su efecto biológico mucho tiempo después de haberse suspendido su administración9.

MECANISMO DE ACCION DE LOS BIFOSFONATOS

Los bifosfonatos actúan fundamentalmente inhibiendo la resorción ósea mediante su acción sobre los osteoclastos4:

1. Disminuyen la diferenciación y reclutamiento de precursores de los osteoclastos formados a partir de las células hematopoyéticas primitivas;

2. Disminuyen la actividad/funcionalidad y en algunos casos producen la apoptosis de estas células. Como consecuencia, tanto la actividad como la duración de los osteoclastos disminuye significativamente, lo que se traduce en la frenación del turnover y si existía exceso de resorción, como en el caso de la menopausia, el balance óseo se normaliza.

Un interesante mecanismo de acción adicional de los aminobifosfonatos es su capacidad para incrementar la vida media

de los osteocitos (o lo que es lo mismo, de evitar un proceso apoptótico prematuro como el observado en la osteoporosis). Esto se ha demostrado en modelos in vitro e in vivo de osteoporosis inducida por corticoides con etidronato, alendronato, pamidronato y olpadronato10. Teniendo en cuenta que estas células participan activamente en la resistencia esquelética a la carga mecánica, los bifosfonatos ­especialmente los nitrogenados­ incrementarían también por este mecanismo la resistencia del esqueleto para obtener su demostrada eficacia en la prevención de fracturas.

Al analizar el mecanismo de acción de los bifosfonatos es habitual distinguirlo a tres niveles: a nivel tisular, a nivel celular y a nivel molecular11.

A NIVEL TISULAR

Es bien conocido que el efecto beneficioso detectado clínicamente de los bifosfonatos sobre el hueso se produce a través de la inhibición de la resorción ósea, con el consecuente descenso del remodelado óseo. Por este mecanismo se produce una progresiva mayor mineralización, como demuestra el aumento de la densidad mineral ósea (DMO). Este mecanismo ha sido demostrado por estudios que proporcionan el máximo nivel de evidencia, pues se ha comprobado en estudios doble ciego aleatorizados frente a placebo que los bifosfonatos reducen los marcadores óseos de resorción y formación, e incrementan la DMO en todas las regiones analizadas12-18.

A NIVEL CELULAR

Se ha comprobado a través de estudios in vitro e in vivo, en modelos habituales para este tipo de investigaciones, que los bifosfonatos inhiben el reclutamiento de los osteoclastos, con menor adhesión de los mismos a la superficie ósea, inhiben su activación y estimulan su apoptosis, con lo que su vida media es menor19-24. Como se ha citado, recientemente se ha sugerido que, alendronato inhibe la apoptosis de los osteocitos, con lo que aumenta su vida media10. En resumen, existe concordancia y plausibilidad en las evidencias procedentes de la investigación básica que confirman que los bifosfonatos provocan una menor actividad biológica de los osteoclastos y una mayor estabilidad y vida media de los osteocitos. Ello proporciona una explicación razonable a los hallazgos encontrados a nivel tisular, comentados en el apartado anterior.

A NIVEL MOLECULAR

El mecanismo de acción molecular de los bifosfonatos es complejo, produciendo diferentes interferencias en el metabolismo normal de los osteoclastos. Hawkins25 ha publicado una buena revisión sobre dichos mecanismos de acción. Los hallazgos experimentales sustentan que el mecanismo molecular de acción de estas sustancias ­que puede diferir de unas a otras­ se ejerce a uno o varios de los siguientes niveles:

1. Producción de alteraciones citoesqueléticas que provocan cambios en la morfología del osteoclasto, sobre todo a nivel del borde rugoso, que al parecer se pierde. Estos cambios parecen explicar la disminución de la adhesión citada en el apartado anterior, y quizás participan en la menor actividad biológica a ese nivel, que en realidad es el más activo metabólicamente en la resorción ósea.

2. En relación con lo anterior, a nivel bioquímico se ha detectado una menor producción de ácido láctico y secreción de protones, reducción en la actividad enzimática lisosómica, y menor síntesis de prostaglandinas. Esta menor actividad metabólica resortiva explica y demuestra los mecanismos descritos a otros niveles.

3. A nivel más estrictamente molecular se han identificado diferencias entre los denominados aminobifosfonatos (alendronato, pamidronato, risedronato) y los no-aminobifosfonatos (clodronato, etidronato y tiludronato) que afectan a la forma de actuar26.

Los no-aminobifosfonatos parecen ser metabolizados intracelularmente por los osteoclastos a análogos no hidrolizables de ATP, y por su acumulación bloquearían su metabolismo, probablemente por inhibición de varios enzimas ATP-dependientes, y de este modo aumentan la apoptosis de los osteoclastos como consecuencia final.

Para los aminobifosfonatos más potentes se ha identificado otro mecanismo molecular. No son metabolizados y parecen inhibir la vía biosintética del mevalonato27. Como consecuencia se reduce la síntesis de farnesil difosfato y de su derivado geranil-geranilado28. Ambas sustancias están implicadas y son necesarias en la activación por prenilación de proteínas de la superfamilia Ras, que a su vez participan en importantes funciones celulares como proliferación, adhesión, motilidad, integridad de la zona rugosa de membrana y organización del citoesqueleto en general. La acumulación de estas proteínas en su variante no prenilada, altera todos los procesos en los que participan y también se implica este mecanismo en la inducción de apoptosis de los osteoclastos29.

El análisis detallado de estos complejos hallazgos proporciona la base molecular por la que se producen los mecanismos celulares y en consecuencia los efectos tisulares descritos.

METABOLISMO OSEO Y MARCADORES BIOQUIMICOS

El remodelado esquelético cuyo mecanismo se denomina turnover (o en su versión castellana, recambio óseo) es un fenómeno que se produce durante todo el ciclo vital del individuo. Ese fenómeno tiene una importancia fundamental en el tejido óseo fisiológico y su activación patológica constituye la causa principal de la osteoporosis postmenopáusica30.

Los bifosfonatos ejercen su acción inhibiendo el turnover y permitiendo recuperar el balance entre la formación y la resorción ósea. Como ocurre en la mayoría de las enfermedades crónicas, monitorizar la eficacia de la respuesta terapéutica constituye un objetivo fundamental en la osteoporosis. El propósito del tratamiento es reducir la incidencia de fracturas por fragilidad, pero su incidencia es baja y la ausencia de eventos durante el primer año no implica necesariamente que el tratamiento sea efectivo31.

Por otro lado, la medida de la masa ósea mediante densitometría constituye el objetivo secundario más importante. Lamentablemente, su valor en el paciente individual no ha sido confirmado prospectivamente y queda limitado porque la respuesta es lenta y está sometida a una elevada variabilidad técnica, que solamente adquiere una diferencia significativa mínima tras dos o tres años de tratamiento32,33. Sin embargo, la medida de los marcadores bioquímicos del turnover constituye un elemento complementario de control de la respuesta mucho más precoz que los anteriores. Además, su valor predictivo es independiente de la masa ósea y persiste incluso tras el ajuste para distintos valores de DMO, lo que les confiere utilidad complementaria en la valoración del riesgo de fractura y en el control de la respuesta terapéutica a los bifosfonatos34-36.

En el momento actual disponemos de una serie de técnicas de análisis que permiten determinar los niveles de varias enzimas implicadas en el turnover y de una serie de productos derivados del colágeno. A modo de resumen se puede señalar que la mayor respuesta tras el tratamiento con bifosfonatos se obtiene con los péptidos asociados a los enlaces cruzados (CTX y NTX), siendo menos relevante la excreción total de piridinolinas y marginal (incluso no significativa) la respuesta en la excreción urinaria de los enlaces cruzados libres.

Alendronato induce una reducción del 60%-70% de los niveles de NTX urinario (más específico del colágeno óseo y con menor variabilidad biológica que el CTX) tras 6-8 semanas de tratamiento. El descenso de ese marcador a los 6 meses de tratamiento se correlaciona con el cambio en la DMO a los dos años y en el subgrupo de mujeres con mayor disminución de NTX se obtiene la mayor ganancia de masa ósea37. La reducción en estos marcadores de resorción ha sido comprobada con otros bifosfonatos, como risedronato e ibandronato, es dosis dependiente y se estabiliza con el tratamiento continuado.

Pero, si bien el disbalance óseo por exceso de resorción conduce a la pérdida de masa ósea, y esto se estabiliza con el tratamiento antirresortivo, un frenado de la resorción demasiado intenso y sostenido podría teóricamente resultar perjudicial, dado que cierta actividad de remodelado resulta vital para el mantenimiento fisiológico del hueso. Se ha especulado por tanto que potentes antirresortivos podrían presentar eficacia en el corto plazo pero perjudicar la resistencia ósea a largo plazo. Sin embargo, la reducción de los marcadores de remodelado con los distintos tratamientos antirresortivos (bifosfonatos, THS, calcitonina, raloxifeno), en todos los ensayos clínicos en los que se han evaluado estos tratamientos, ha estado sistemáticamente dentro de los rangos normales38-42, aunque existe variabilidad. Por ejemplo, la THS, el raloxifeno y los aminobifosfonatos presentan diferente potencia de frenado de los marcadores de resorción ósea38,39,43. Sin embargo, la experiencia clínica con estos fármacos, en tratamientos continuados de hasta 10-15 años, no ha permitido observar efectos adversos óseos que sugieran un incremento de la fragilidad ósea por una reducción excesiva del turnover. Además el único marcador que en un solo estudio ha mostrado descensos por debajo del rango normal tras tratamiento con alendronato y raloxifeno, e incluso en pacientes del brazo placebo, es el CTX urinario44. Este marcador medido en orina tiene muy baja precisión, en comparación con el resto de los marcadores, en las concentraciones cercanas al límite inferior de la normalidad45. Por este motivo, muchos valores realmente normales pueden ser falsamente clasificados como inferiores a lo normal por el análisis y llevar a una interpretación incorrecta del efecto del tratamiento o la evolución de la enfermedad.

Por tanto, las evidencias disponibles parecen descartar que con los antirresortivos actuales, y en las dosis habituales de empleo en la práctica clínica, pueda provocarse un frenado excesivo y perjudicial para la salud ósea.

CALIDAD DE LAS PUBLICACIONES SOBRE TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS Y PREVENCION DE FRACTURAS CON ALENDRONATO

La calidad de los estudios sobre tratamiento de la osteoporosis y prevención de fracturas ha sido analizada en detalle recientemente46-51.

Los estudios mencionados utilizan criterios de calificación metodológica de captación universal. La intervención enmascarada es un criterio básico de calidad en los ensayos clínicos dado que limita, entre otros, los sesgos de mala clasificación. En los estudios el término enmascaramiento incluye su descripción metodológica, generalmente con respecto al uso de placebo. La secuencia de aleatorización enmascarada garantiza que el investigador es ajeno a la distribución de los sujetos de estudio, con lo que se protege la correcta selección de los sujetos. El análisis por intención de tratar da preferencia a la distribución original de los sujetos y se prefiere convencionalmente al análisis por protocolo. Las pérdidas en el seguimiento se ilustran por sí mismas y convencionalmente pérdidas mayores del 20% tienden a desacreditar los resultados finales el estudio.

A pesar de las numerosas publicaciones no existen comparaciones directas sobre la eficacia de los diferentes antirresortivos en la prevención de fracturas óseas en mujeres osteoporóticas. Las características de las poblaciones tratadas, suplementos de calcio y vitamina D, definiciones de deformidad o fractura vertebral, edad y prevalencia de fracturas impiden un análisis comparativo simple de la validez de los diferentes tratamientos51,52.

Pero desde las consideraciones anteriores, en el caso del alendronato estaremos ante información procedente de estudios bien confeccionados y realizados con un nivel de calidad adecuado para inferir su uso en la práctica clínica. De acuerdo con la clasificación del Centre for the Evidence Based Medicine53 de Oxford disponemos de un nivel «1a» de evidencia de eficacia, por la presencia de al menos un metaanálisis con ensayos homogéneos, y por tanto con una recomendación de incorporación a la práctica tipo A.

EFICACIA DE ALENDRONATO EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPAUSICA

Alendronato ha demostrado eficacia en la prevención y tratamiento de la osteoporosis, además de en la enfermedad de Paget, en la osteoporosis secundaria al uso de glucocorticoides y otros fármacos, como adyuvante del saturnismo óseo, en la osteoporosis de pacientes trasplantados e hiperparatiroidismo8,18,47. A diferencia de los bifosfonatos no-aminados, a dosis terapeúticas el alendronato no inhibe la mineralización y se puede administrar en régimen continuo durante varios años, sin modificar negativamente la calidad del hueso recién creado. A diferencia de los estrógenos, su efecto antirresortivo persiste largo tiempo después de su discontinuación9. Los beneficios de alendronato sobre la osteoporosis postmenopáusica han sido ampliamente establecidos. Este aminobifosfonato incrementa la masa ósea en un 3% en la cadera y un 4,9% en la columna lumbar al cabo de un año de tratamiento54. Además, en cohortes seguidas hasta 10 años se ha demostrado un incremento continuo de masa ósea, de hasta el 13% en columna lumbar55. El incremento en masa ósea resulta significativo en más del 90% de las pacientes tratadas56.

En el estudio FIT (Fracture Intervention Trial) se demostró que alendronato reduce el riesgo de fractura vertebral clínica en un 59% en el primer año de tratamiento y el riesgo de fractura de cadera en un 63% en los primeros 18 meses de tratamiento en pacientes osteoporóticas con y sin fracturas vertebrales previas; así como también se ha comprobado una reducción del riesgo de sufrir otras fracturas no vertebrales, tanto tomadas en conjunto como individualmente39,40,57. El reciente metaanálisis del ORAG (Osteoporososis Research Advice Group), que ha incluido todos los tratamientos para la osteoporosis, indica que alendronato reduce el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y cadera en aproximadamente un 50%; también indica que la evidencia científica sobre la reducción del riesgo de fractura no vertebral es superior para alendronato frente a otros tratamientos47.

En resumen, alendronato disminuye de una manera significativa la incidencia de fractura en cualquier localización. Tiene especial interés el hecho de que en la cohorte de pacientes seguida durante 10 años la incidencia de fracturas se mantuvo disminuida durante todo el tiempo de seguimiento58.

Como ya se ha citado, en la guía de manejo clínico de la osteoporosis de la AEEM y de la SEIOMM se concluye que alendronato tiene evidencia 1a para la reducción de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con o sin fracturas vertebrales previas (Consenso de la AEEM y SEGO 2002 y Guías de la SEIOMM 2002)59,60.

SEGURIDAD DE LOS BIFOSFONATOS

Los modernos bifosfonatos alendronato y risedronato se han empleado en tratamientos prolongados con buena tolerancia cuando se siguen las indicaciones pertinentes para su uso. Recientemente se han introducido las posologías semanales de los dos aminobifosfonatos incrementando la adherencia al tratamiento12,14,61.

En la mujer con osteoporosis el efecto terapéutico de los fármacos antirresortivos consiste en la normalización del aumentado turnover inhibiendo el recambio óseo y conduciendo a la ganancia de masa ósea48,60,62. Dicha ganancia es un aspecto importante del efecto terapéutico de los fármacos antirresortivos63. En el metaanálisis de Hochberg et al64 se establece la importancia del aumento de la DMO y la correlación entre ganancia de masa ósea y prevención de fracturas. Los diferentes resultados del estudio FIT han demostrado que alendronato produce un aumento significativo de la DMO de entre el 5% y 10% en cadera y columna lumbar, y reducción significativa de fracturas vertebrales y no vertebrales39,40,59,60,65.

Respecto a su seguridad, el estudio tridimensional de la microestructura y las propiedades mecánicas del hueso esponjoso en la columna lumbar canina de animales tratados con alendronato o risedronato durante un año demuestran que esos bifosfonatos aumentan el volumen óseo, el grosor trabecular, mejoran la anisotropía arquitectónica y mejoran las propiedades mecánicas66. Estos resultados se han confirmado en biopsias procedentes de humanos tratados con ambos fármacos respectivamente67,68. Estos cambios proporcionan una justificación racional y plausible a la reducción de fracturas que se comunica en el primer año de tratamiento con bifosfonatos en mujeres con osteoporosis.

Estudios histomorfométricos y microrradiográficos de tejido óseo proveniente de mujeres postmenopáusicas bajo tratamiento con alendronato indican que el aumento de DMO y la reducción de las fracturas son debidos en parte al aumento de mineralización, rellenado de los espacios previamente vacíos y mayor efectividad del control de remodelado69-72, sin haberse encontrado evidencias de efecto perjudicial sobre la microestructura.

La osteoporosis postmenopáusica se caracteriza por un desequilibrio entre formación y resorción óseas con balance final negativo73. En estudios epidemiológicos se ha demostrado que los niveles elevados de marcadores son un factor de riesgo de fractura osteoporótica independiente de la DMO74. La mayoría de antirresortivos normalizan el turnover con el impacto concomitante en la calidad y cantidad de hueso y resistencia a los impactos. En varios estudios se ha observado que existe una correlación entre los descensos de marcadores conseguidos con los tratamientos antirresortivos y la reducción del riesgo de fracturas, probablemente como consecuencia de la reducción/normalización del turnover y el subsecuente incremento en la masa ósea. En el caso de los bifosfonatos, se ha demostrado recientemente que en aquellos pacientes en los que se observó una mayor reducción en los marcadores de remodelado fueron también los que tuvieron una menor incidencia de fracturas, incluso ajustando por los cambios en la DMO57,75, especialmente para fracturas no vertebrales.

El tratamiento de mujeres postmenopáusicas con bifosfonatos reduce los marcadores bioquímicos de recambio óseo a los valores característicos de la fase premenopáusica. El NTX disminuye aproximadamente un 75% y permanece estable a lo largo del tratamiento con alendronato, mientras que la fosfatasa alcalina específica del hueso se reduce un 55%56. La normalización del turnover es un fenómeno común a la mayoría de los fármacos usados actualmente para la osteoporosis. Sin embargo, como se ha comentado, existe cierta controversia sobre la posibilidad teórica de que los antirresortivos potentes pudieran suprimir (y no normalizar) el turnover óseo llevando a un deterioro en la calidad del tejido esquelético y a un incremento en la incidencia de fracturas a largo plazo44. La línea argumental deriva de observaciones en perros con turnover normal (no aumentado patológicamente como ocurre en la osteoporosis) sometidos ex profeso a la completa anulación del mismo usando dosis de bifosfonatos cinco veces superiores a las habituales en el tratamiento de la osteoporosis76. Las condiciones experimentales extremas del modelo nada tienen que ver con las condiciones de la osteoporosis postmenopáusica.

La posibilidad de anulación del turnover durante el tratamiento antirresortivo se ha mencionado también en un reciente artículo de Johnell et al44 en relación con los cambios en los marcadores de remodelado óseo (NTX, CTX, osteocalcina y fosfatasa alcalina) y los incrementos de masa ósea durante el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica con raloxifeno y alendronato. Pero la reducción de osteocalcina, fosfatasa alcalina y NTX se situó dentro del rango normal para ambas modalidades de tratamiento, mientras que el CTX presentó descensos por debajo del rango normal con alendronato, raloxifeno e incluso en pacientes del brazo placebo. Como se indicó más arriba (en el apartado Metabolismo óseo y marcadores bioquímicos) y como consideran los propios autores del estudio, este marcador tiene amplia variabilidad biológica y el método de determinación tiene muy baja precisión en comparación con el resto de los parámetros bioquímicos estudiados.

Por otro lado, Hochberg et al64 en su reciente metaanálisis concluyen que los antirresortivos que producían un mayor descenso de los marcadores de recambio óseo eran los que conseguían mayor protección antifractura. El hueso esponjoso tiene un turnover más alto que el hueso cortical y por eso el primero demuestra una respuesta más rápida e intensa que este último48. En la misma línea, Turner77 indica que los aminobifosfonatos reducen el riesgo de fractura de cadera gracias a su mayor control sobre el turnover. Riggs y Melton63, en un reciente editorial, han insistido en que la eficacia antifractura de los fármacos antirresortivos puede ser debida a su diferente impacto sobre el turnover, y de este modo se sugiere que antirresortivos moderados disminuyen fundamentalmente el riesgo de fractura vertebral, mientras que los bifosfonatos más potentes también disminuyen el riesgo de fractura no vertebral. Esto implica que la acción de los fármacos antirresortivos probablemente sigue una «escalera de beneficios»71 que comienza inicialmente por una acción sobre el hueso trabecular (predominante en las vértebras) y en peldaños superiores sobre el hueso cortical (predominante en cadera). La porosidad cortical es un nuevo parámetro en el estudio de las fracturas no vertebrales. Jordan et al78 han demostrado un aumento de porosidad cortical del cuello femoral en casos de fracturas frente a los casos control sin fracturas. Posiblemente el alto turnover causado por la falta de estrógenos produce escasa mineralización y aumento de la porosidad en muchas osteonas corticales71,79,80. Alendronato reduce significativamente la porosidad cortical81.

En humanos nunca se ha observado un deterioro en la calidad ósea y un incremento subsecuente en la incidencia de fracturas durante el tratamiento con fármacos antirresortivos (salvo el caso del flúor que genera un hueso histológicamente anormal), a las dosis habitualmente utilizadas en la clínica para el tratamiento de la osteoporosis. Tampoco se ha observado un efecto deletéreo de la calidad ósea ni incremento en la incidencia de fracturas en enfermos de Paget tratados durante meses con bifosfonatos a dosis hasta 4-6 veces superiores a las utilizadas en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica82,83.

Los ensayos clínicos aleatorizados demuestran que, en contra de lo propuesto en la teoría del «hueso congelado», potentes antirresortivos como los aminobifosfonatos no sólo no incrementan la incidencia de fracturas a largo plazo sino que, al contrario, mantienen la reducción del riesgo de fractura, al menos hasta el tiempo de seguimiento disponible en los estudios realizados hasta este momento. Recientemente se han presentado los resultados de un ensayo clínico de 7 años de duración realizado con risedronato frente a placebo, así como los resultados de otro ensayo clínico de 10 años de duración realizado con alendronato que confirman la seguridad ósea de estos fármacos, así como el mantenimiento en el tiempo de su eficacia antifractura55,84.

CONCLUSIONES

Los bifosfonatos aminados son eficaces en la prevención de las fracturas osteoporóticas, tanto vertebrales como no vertebrales, presentando los máximos niveles de evidencia entre los tratamientos actualmente aprobados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Parece existir una relación directamente proporcional entre potencia de inhibición de turnover y eficacia antifractura. De acuerdo con ello, con una inhibición débil se producirían efectos antifractura en el hueso trabecular, y para conseguir reducir la incidencia de fractura en huesos con mayor contenido cortical, se precisaría una inhibición de turnover superior, solamente demostrada, por el momento, con los bifosfonatos aminados. Las acciones positivas sobre fracturas se mantienen durante toda la duración del tratamiento, al menos hasta los 10 años (datos disponibles con alendronato), lo que sumado a los resultados de estudios histomorfométricos y microrradiográficos hacen muy improbable que el tratamiento continuado con bifosfonatos aminados durante largos períodos tenga efectos deletéreos sobre la calidad ósea.

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