Hace más de 40 años que se viene advirtiendo acerca de las consecuencias del tabaquismo en la salud de la población, pero fue en el año 2002 cuando se publicó una revisión sobre el problema y las consecuencias para la salud de la mujer. Sin embargo, existe controversia en cuanto a la relación que tiene el tabaquismo con los tumores ginecológicos más frecuentes, por lo que se realizó esta revisión.
El tabaquismo, a pesar de su efecto antiestrogénico, no disminuye el riesgo de presentar cáncer de mama. Hay controversia sobre si aumenta, de forma genérica, el riesgo en las fumadoras. Sí se ha establecido la existencia de una mayor mortalidad por cáncer de mama en las mujeres fumadoras.
No se ha podido establecer una asociación con el cáncer de ovario de forma global; sin embargo, sí parece haber una asociación entre el tabaquismo y los tumores de estirpe epitelial de tipo mucinoso. Existe suficiente evidencia epidemiológica para relacionar el consumo de tabaco como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de cérvix.
El tabaquismo parece tener un efecto protector frente al cáncer de endometrio.
For more than 40 years, people have been warned about the consequences of smoking to health but it was not until 2002 that a review on the issue and its consequences to women’s health was published. However, the connection between smoking and the most common gynaecological tumors is still not clear, which is why this review was carried out.
Despite the antiestrogenic effect of smoking, it does not reduce the risk of female breast cancer. However, it cannot be stated that it always increases the risk for breast cancer. What has been noticed is a higher mortality rate due to breast cancer among smoking women.
A general association could not be established with ovarian cancer; however, there appears to be a connection between smoking and epithelial mucinous tumours.
There is enough epidemiological evidence to identify smoking as an independent risk factor for the development of cervical cancer.
Smoking appears to have a protective effect against endometrial cancer.
En Estados Unidos se empezó a advertir a los ciudadanos del peligro que suponía el tabaquismo para la salud en 1964, cuando se publicó el primer informe del Surgeon General (Departamento de Salud y Servicios Humanos del Gobierno de Estados Unidos). Durante muchos años, se enfocó la atención en la morbimortalidad relacionada con el tabaco en varones, hasta la década de los años ochenta, cuando se comenzó a analizar la situación de la mujer con respecto al tabaquismo. En 2002 se publicó una revisión sobre el problema y las consecuencias para la salud del tabaco en la mujer1 y se informó de que desde 1980 habían fallecido 3 millones de mujeres de forma prematura, con una media de 14 años de vida perdidos.
Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), hay un total de 1.200 millones de fumadores en el mundo, la tercera parte de la población mundial mayor de 15 años. De éstos, prácticamente 1.000 millones son varones y 250 millones son mujeres2. La proporción de mujeres fumadoras está en función del grado de desarrollo del país; está en torno al 20-25% en los países desarrollados y este porcentaje es muy inferior en los que están en vías de desarrollo, aunque existen grandes diferencias entre unos países y otros.
En España, y según los datos de la Encuesta Nacional de Salud 2001 (ENS 2001)3, la prevalencia de fumadores es del 34,4% en la población adulta (de 16 o más años). Se aprecia un ligero descenso en el consumo de tabaco (del 38,4% en 1987 al 34,4% en 2001)3,4. Por sexos, fuma el 42,1% de los varones y el 27,2% de las mujeres. La mayor parte de los fumadores se concentra en el grupo de 25–44 años (52,3%); la edad de mayor consumo en las fumadoras es entre los 25 y los 29 años.
Si se analiza la evolución del consumo de 1987 a 2001, según los datos recogidos en las diferentes ENS, la tendencia es a una disminución del consumo entre los varones (del 55 al 42,1%), mientras que en las mujeres ha aumentando el consumo (del 22,9 al 27,2%), si bien actualmente el consumo entre las mujeres en nuestro país parece haberse estabilizado.
Ha habido un aumento acelerado del consumo, sobre todo durante el tercer tercio del siglo XX, y desde el punto de vista epidemiológico todo parece apuntar a que la mortalidad por cáncer generada por el tabaco aumente considerablemente durante los próximos años. Es conocido que en Estados Unidos en el año 2000 murieron 27.000 mujeres más por cáncer de pulmón que por cáncer de mama, y que el riesgo de presentar cáncer de pulmón depende de la cantidad, la duración y la intensidad del tabaquismo1. También en otros cánceres se ha encontrado asociación con el tabaco en la mujer, como los de orofaringe, vesícula, páncreas, riñón, hígado, cáncer colorrectal y leucemia mieloide aguda, y hay controversia en cuanto a la relación que tiene el tabaquismo con los tumores ginecológicos más frecuentes. Por este motivo, hemos realizado una revisión exhaustiva de la relación que tiene el tabaquismo en el origen, la evolución y el pronóstico en los distintos tipos de cáncer ginecológico.
CÁNCER DE MAMALa posible relación entre el consumo de tabaco y el cáncer de mama se ha estudiado desde hace décadas5,6, sobre todo en algunas poblaciones de mujeres consideradas de especial riesgo por presentar un determinado perfil hormonal7–10.
La aparición de enfermedades relacionadas con el tabaquismo en órganos que no tienen contacto directo con el humo del tabaco hizo pensar que diferentes componentes tóxicos de éste podían alcanzar órganos alejados de sus vías principales de difusión en el organismo, como se pudo comprobar posteriormente en el tejido mamario debido a que se halló en él nicotina y cotinina11, y otros componentes potencialmente mutagénicos12,13, incluso tiempo después de haber dejado de fumar14.
Por otro lado, en algunos estudios se apuntaba hacia un cierto efecto protector del tabaquismo frente al cáncer de mama, aunque no de manera significativa, debido al efecto antiestrogénico del tabaco15.16. Este efecto antiestrogénico no parece deberse a una disminución de las concentraciones plasmáticas de estrógenos en las mujeres fumadoras en relación con las no fumadoras, como demuestran posteriores investigaciones16–18. En mujeres posmenopáusicas se han detectado diferencias en los valores de estrógenos que se interpretan como una posible menor conversión periférica en el tejido graso, debido a la menor cantidad de grasa corporal que suelen tener las fumadoras. En cualquier caso, la afectación sobre el riesgo de cáncer de mama debido a las alteraciones hormonales sólo se produciría en los casos de tumores dependientes de hormonas19.
Desde el punto de vista epidemiológico, las revisiones de la literatura científica han descartado que exista un efecto protector del tabaco frente al cáncer de mama20,21.
Hay cierta controversia sobre el riesgo de cáncer de mama en fumadoras de larga evolución. En extensos estudios de casos y controles no se ha detectado un incremento global de riesgo de cáncer de mama en las mujeres fumadoras, ni siquiera en aquellas con un grado de exposición mayor, es decir, grandes fumadoras (más de 40 cigarrillos al día), mujeres que empezaron a fumar en etapas tempranas de la adolescencia o en las que han sido fumadoras durante más de 25 años22–25. Sin embargo, en estudios recientes se ha encontrado un incremento del riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas que empezaron a fumar en la adolescencia y con un consumo superior a los 20 años26–28. Con respecto a las mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado un discreto incremento de riesgo en las que tienen valores estrogénicos más elevados, y no se ha podido establecer las causas de estos valores y su relación con el tabaco29.
Otra línea de investigación se ha centrado en la determinación de si algunos perfiles genéticos podrían incrementar el riesgo de presentar cáncer de mama. Se basa en la metabolización de algunos carcinógenos por parte del citocromo P450 (CYP1A1) y de la participación de los genes que controlan las enzimas N-acetiltransferasa 1 y 2 (NAT1 y NAT2). Con respecto al citocromo P450, se han relacionado los polimorfismos de los genes de CYP1A1 y CYP1B1 con un ligero incremento de riesgo de presentar cáncer de mama, aunque en el caso del CYP1A1 sólo en las mujeres que comenzaron a fumar antes de los 18 años y que fumaron durante un período prolongado30–33.
Con respecto a la NAT1 y a la NAT2, que intervienen en la detoxificación de determinadas aminas aromáticas policíclicas, existen numerosos estudios que han relacionado sus polimorfismos con alteraciones en el riesgo de presentar cáncer de mama. Según su expresión y sus actividades enzimáticas, se puede clasificar a las mujeres en "acetiladoras rápidas" y "acetiladoras lentas", interpretando teóricamente que las primeras tendrían menor riesgo de presentar la enfermedad debido a una eliminación precoz de los elementos tóxicos. En un principio, los resultados volvieron a ser controvertidos, con una aparente falta de relación global entre el tabaquismo y el incremento de riesgo34. Sin embargo, parece que las últimas investigaciones apuntan hacia un incremento de riesgo ligero, pero significativo, entre las mujeres fumadoras con el genotipo "acetiladora lenta" en relación con las mujeres que tenían el genotipo "acetiladora rápida". En algunos estudios, esta relación solamente aparecía en mujeres posmenopáusicas35–40.
Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 producen un incremento considerable en el riesgo de presentar cáncer de mama, que aparece sobre todo en las denominadas familias de alto riesgo. En un estudio llevado a acabo en Canadá en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, el tabaquismo ocasionaba un efecto protector, disminuyendo en hasta un 50% el exceso de riesgo, sobre todo en las mujeres con un grado de exposición mayor, con un gradiente dosis-respuesta positivo y con un punto de corte en un consumo de 4 paquetes-año41. Sin embargo, estos resultados no se han confirmado posteriormente42–44; además, este estudio podría presentar potenciales fuentes de confusión, tales como la selección de los controles y la asociación y la prevalencia de determinados factores de riesgo en el grupo de casos45. En otros estudios de familias con alto riesgo de cáncer de mama se ha encontrado un incremento del riesgo en las mujeres fumadoras con respecto a las no fumadoras46,47.
Se han realizado estudios que intentaban averiguar la relación entre el tabaquismo y el cáncer de mama atendiendo al perfil de los receptores hormonales de las mujeres. En algunos trabajos se ha encontrado una asociación de escasa significación entre el consumo de tabaco y el incremento de riesgo en mujeres con receptores de estrógenos positivos, así como con receptores de prolactina positivos48,49. Sin embargo, en otros trabajos no se encontraron asociaciones entre los perfiles de receptores hormonales y el incremento de riesgo50.
Existe también cierta controversia con respecto al tabaquismo involuntario y su relación con el cáncer de mama. Tomando en consideración la ausencia de una evidencia científica que sustente la relación del tabaquismo activo con el cáncer de mama, y aplicando las mismas bases biológicas al tabaquismo involuntario, no es de extrañar que no haya podido encontrarse una relación significativa entre la exposición involuntaria al humo del tabaco y el incremento de riesgo de presentar cáncer de mama51.
Algunos investigadores apuntan a que la verdadera razón de esta ausencia de relación entre el tabaquismo activo, el tabaquismo involuntario y el incremento de riesgo del cáncer de mama estriba en que en los grupos de controles suelen estar presentes mujeres expuestas involuntariamente al humo del tabaco junto con las que nunca han estado expuestas de manera habitual a éste. Así, en un estudio en el que se separaron estas 3 categorías (fumadoras activas, fumadoras involuntarias y mujeres que nunca habían estado expuestas de manera habitual), se pudo apreciar un incremento de riesgo significativo, con independencia de su perfil de receptores hormonales, entre las fumadoras activas y las fumadoras involuntarias con respecto a las mujeres que nunca habían estado expuestas al humo del tabaco, con un relación positiva dosis-respuesta52, es decir, que a mayor grado de exposición mayor era el riesgo. En cualquier caso, estos resultados no se pueden considerar concluyentes; es necesario confirmar si la relación detectada podría ser o no una relación causal.
Con respecto a la mortalidad por cáncer de mama se ha encontrado un incremento de riesgo entre las fumadoras con respecto a las mujeres que nunca han fumado. Este riesgo aumenta con el número de cigarrillos fumados cada día y con el número de años de fumadora. Es decir, hay una relación positiva dosis-respuesta. Debido a la ausencia de una evidencia epidemiológica clara entre el tabaquismo y el riesgo de padecer cáncer de mama, se supone que la explicación a este fenómeno es que las fumadoras presentan un peor pronóstico una vez diagnosticada la enfermedad. Se ha postulado que las fumadoras pueden presentar una mayor comorbilidad debido al consumo de tabaco y a que se someten a menores revisiones mamográficas de cribado y, por tanto, a que los diagnósticos se producen con la enfermedad en estadios más avanzados53. Por otro lado, se ha observado en fumadoras una mayor expresión de determinadas proteínas que producirían una mayor resistencia a la terapia antitumoral54. Es más, recientes investigaciones apuntan hacia un incremento significativo del riesgo de presentar cáncer de pulmón en las mujeres que han sido tratadas de un cáncer de mama con radioterapia y son fumadoras, con respecto a las mujeres que recibieron radioterapia pero no fumaban55.
En conclusión, se puede afirmar que el tabaquismo, a pesar de su efecto antiestrogénico, no disminuye el riesgo de presentar cáncer de mama. Existe cierta controversia sobre si aumenta, de forma genérica, el riesgo en las fumadoras, aun conociendo que los carcinógenos del tabaco alcanzan el tejido mamario.
En mujeres premenopáusicas, se ha establecido una relación epidemiológica entre la edad de inicio y el tiempo total de consumo y el incremento de riesgo de cáncer de mama.
En determinadas subpoblaciones, atendiendo al perfil genético o de receptores hormonales, las investigaciones apuntan a un posible incremento de riesgo en las fumadoras con respecto a las no fumadoras, sobre todo en relación con las mutaciones en los genes de la NAT2.
Sí se ha establecido la existencia de una mayor mortalidad por cáncer de mama en las mujeres fumadoras con respecto a las mujeres que nunca han fumado. Entre las razones apuntadas se encuentra un posible retraso en el diagnóstico entre las fumadoras y la presencia en éstas de otras enfermedades relacionadas con el tabaquismo que empeorarían el pronóstico.
CÁNCER DE OVARIOEl tabaquismo podría afectar el riesgo de cáncer de ovario de diversas maneras. Por un lado, el efecto antiestrogénico, no dependiente de los valores hormonales16,17, encontrado en las mujeres fumadoras podría justificar un descenso en el riesgo de cáncer en el ovario. Por otro lado, se han encontrado elementos tóxicos del tabaco en el fluido folicular ovárico, que afectan su equilibrio oxidativo o inhiben la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo56,57.
La evidencia epidemiológica disponible no es concluyente a la hora de evaluar la posible relación entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de ovario. Existen varios estudios con seguimiento de cohortes y otros de casos y controles en los que no se apreció diferencia alguna en el riesgo entre fumadoras y no fumadoras58–61, incluso después de estadificar entre fumadoras actuales y ex fumadoras y en función de su perfil reproductivo, hormonal, de asociaciones familiares de cáncer de ovario, de la ingesta de otras sustancias y de variables somatométricas62,63. De forma global, no se ha encontrado una relación entre el consumo de tabaco y el incremento de riesgo de presentar cáncer de ovario. Sin embargo, posteriores investigaciones han determinado un posible incremento del riesgo entre las mujeres fumadoras para los tumores de ovario de estirpe epitelial, con un incremento de riesgo mayor cuando aumentaba la exposición al tabaco, medida en consumo diario, edad de inicio del consumo y número de años de consumo. El tipo histológico en el que se ha demostrado este aumento del riesgo es el mucinoso; no se encontraron diferencias en el resto de los tipos64–70. Esta asociación podría estar condicionada por determinados perfiles genéticos (polimorfismos en el CYP1B1) y su relación con determinados estímulos ambientales u hormonales71,72.
En conclusión, no se ha podido establecer de forma global una asociación entre el tabaquismo y el cáncer de ovario. Sin embargo, sí parece haber una asociación entre el tabaquismo y los tumores de estirpe epitelial de tipo mucinoso. Esta relación aumenta en función del grado de exposición al tabaco.
CÁNCER DE CÉRVIXExisten numerosas evidencias que sustentan la hipótesis de que el tabaquismo activo aumenta el riesgo de presentar cáncer de tipo epitelial en el cérvix uterino73–75. En diversos estudios se ha encontrado que los fluidos cervicales son mutagénicos en mayor proporción en las mujeres fumadoras que en las no fumadoras76. Asimismo se han encontrado cantidades significativamente mayores de nicotina y cotinina en fumadoras activas en relación con las fumadoras involuntarias; esta diferencia se incrementa según el número de cigarrillos fumados al día77. También se han encontrado elementos carcinogénicos específicos del tabaco, como algunas N-nitrosaminas (NNK)78. Todos estos componentes tóxicos interactuando con el tejido cervical podrían provocar algunos de los daños en el ADN detectados en mayor proporción en mujeres fumadoras79.
Por otro lado, está bien establecida la relación epidemiológica entre algunas formas de virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer de cérvix, hasta el punto de considerarlo una condición necesaria para el desarrollo de los distintos grados de la enfermedad80–82.
Se ha podido establecer una relación epidemiológica causal entre el consumo de tabaco y el cáncer de cervix73,83. Esta relación indica que las mujeres fumadoras tienen un riesgo superior en relación con las no fumadoras, tanto para las lesiones pretumorales como para los carcinomas in situ y los tumores invasivos de estirpe epitelial84–87. Esta relación no puede confirmarse actualmente para los adenocarcinomas83,84. Asimismo también se han proporcionado evidencias que identifican el hecho de ser fumadora pasiva como factor de riesgo para desarrollar una neoplasia de cérvix88.
Con respecto a la relación entre el tabaquismo y la infección por VPH, se ha postulado que el tabaquismo favorecería la persistencia de la infección y con ello la aparición de las lesiones tumorales iniciales19. En la actualidad se ha observado que el tabaquismo incrementa el riesgo en mujeres infectadas por el VPH, aumentando este riesgo con el número de cigarrillos fumados al día y los años de exposición al tabaco71,72,89–91. Esta relación es consistente con independencia de la presencia o ausencia de la infección por el VPH.
En conclusión, existe suficiente evidencia epidemiológica para relacionar el consumo de tabaco como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de cérvix.
CÁNCER DE ENDOMETRIOSe han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de endometrio, entre los que destacan un índice de masa corporal elevado, inactividad física, hipertensión arterial, diabetes, nuliparidad y una exposición prolongada en el tiempo al efecto de los estrógenos, definida esta última por una menarquia precoz, una menopausia tardía o la terapia estrogénica sustitutiva92–94. Los posibles efectos del tabaquismo en el riesgo de presentar cáncer de endometrio se derivan, por un lado, de sus conocidos componentes carcinogénicos y, por otro, de su efecto antiestrogénico no dependiente de los valores sanguíneos de estrógenos y detectado incluso cuando se emplea terapia estrogénica sustitutiva16,17,95. Por otro lado, es conocido también que las fumadoras tienen un peso medio inferior a las mujeres que no fuman y que entre las primeras se produce un adelanto del período de la menopausia96. Todos estos factores hacen que separar el efecto específico del consumo de tabaco en el riesgo de cáncer de endometrio sea complicado.
Diversos estudios han encontrado una relación inversa entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de endometrio, sobre todo tras la menopausia97,98. Esta relación, aunque ligera, es consistente, incluye también la hiperplasia endometrial y la disminución de riesgo desaparece en las mujeres que han dejado de fumar, y es independiente del índice de masa corporal99–101.
El riesgo disminuye de forma significativa sólo en mujeres después de la menopausia y en las que han tenido una exposición más intensa al tabaco, con una dudosa relación dosis-respuesta102. Esta relación también está presente en mujeres con un alto riesgo de presentar cáncer de endometrio, sobre todo en las que presentaban obesidad o tomaban terapia sustitutiva con estrógenos, con una disminución ligera pero significativa entre las fumadoras103. Algunas investigaciones apuntan a que, si bien es cierto que aparece una disminución de riesgo en fumadoras, éstas tienen, sin embargo, un riesgo más elevado de presentar formas más invasivas de la enfermedad104.
Las explicaciones biológicas para justificar este efecto protector del tabaquismo en el cáncer de endometrio apuntan a relacionarlo con un efecto antiestrogénico no dependiente de los valores de hormonas, a un peso relativo inferior entre las fumadoras y al adelanto de la menopausia105.
En conclusión, el tabaquismo parece tener un efecto protector frente al cáncer de endometrio, sobre todo en mujeres de alto riesgo para presentar la enfermedad y en la posmenopausia.