Editorial
Análogos de la GnRh: agonistas y antagonistas
GnRh analogs: agonists and antagonists
Balasch J, González-Merlo J. Análogos de la GnRh: agonistas y antagonistas.
La introducción de los análogos de la GnRH en ginecología ha comportado en estos últimos años una «revolución terapéutica» sólo comparable a la que supuso en su día la introducción de la píldora anticonceptiva. El descubrimiento del efecto paradójico inhibidor de la función reproductora («castración médica reversible») que poseen los análogos agonistas cuando se administran de manera que se obtengan unos niveles circulantes mantenidos del fármaco, ha comportado numerosas posibilidades de aplicación de estas sustancias que pueden resumirse en cuatro grandes grupos de objetivos terapéuticos: 1) supresión de la secreción de esteroides sexuales en enfermedades cuyo desarrollo o progresión dependan de la producción hormonal ovárica (por ejemplo, endometriosis, miomas uterinos, neoplasias ginecológicas hormonodependientes); 2) supresión de la aparición adelantada del patrón de pulsatilidad de la GnRH propio del adulto (tratamiento de la pubertad precoz); 3) control de la dinámica de secreción endógena de gonadotrofinas para la inducción del desarrollo folicular múltiple en reproducción asistida, y 4) potencial efecto directo de los análogos a nivel de los tejidos en los que existan receptores para la GnRH (por ejemplo, ciertas neoplasias).
Tras más de 20 años de investigaciones que han implicado la síntesis y evaluación de más de 2.000 moléculas diferentes, es posible disponer ya del primero de los antagonistas de la GnRH para uso en clínica, el Cetrorelix, fármaco comercializado en diferentes países y que va a serlo en breve en España. El Cetrorelix pertenece a la tercera generación de antagonistas que, a diferencia de sus predecesores, poseen la potencia farmacológica suficiente con ausencia de ciertos efectos indeseables (liberación de histamina y reacciones anafilactoides). Los antagonistas son moléculas más complejas que los agonistas por los cambios estructurales que implican sobre la molécula nativa de GnRH y poseen un elevado grado de afinidad por el receptor de esta hormona hipotalámica pero sin desencadenar efecto biológico alguno. El resultado in vivo es el de una inhibición competitiva por desplazamiento de la GnRH endógena de su receptor hipofisario. Por ello, el efecto de los antagonistas es inmediato (6-12 horas) y a diferencia de los agonistas, no inducen ni flare-up inicial ni desensibilización hipofisaria ulterior, por lo que pueden ser desplazados de sus receptores por la GnRH endógena o exógena(1-3).
En base a lo anterior, y en el contexto de los objetivos terapéuticos mencionados antes, la cuestión es ¿qué pueden aportar los antagonistas frente a los agonistas en la práctica clínica? Globalmente existen cuatro situaciones en las que la acción de los antagonistas sería preferible: a) cuando el flare-up pueda implicar un efecto negativo o de riesgo para el paciente; b) cuando se requiere una desensibilización hipofisaria inmediata; c) cuando el nivel de supresión hipofiso-gonadal conseguido tenga que ser controlado, ya que los antagonistas inhiben los niveles de FSH, LH y estradiol en forma dosis-dependiente(3), y d) en los casos en que pueda ser necesaria una reversibilización inmediata del efecto supresor (mediante la administración de GnRH pulsátil). Obviamente estos postulados teóricos deberán ser corroborados en la práctica por los ensayos clínicos pertinentes tanto en lo que a su eficacia y seguridad se refiere como a la potencial disponibilidad y utilidad de preparados depot(4).
Hasta marzo de 1999 habían sido tratados con Cetrorelix un total de 2.262 individuos sanos y pacientes, afectos éstos de procesos ginecológicos o urológicos benignos o malignos, pero en la mayoría de casos (63%) han sido mujeres estériles sometidas a estimulación ovárica controlada para fecundación in vitro (FIV)(5). Ésta es la indicación para la que ha sido aprobado el uso de Cetrorelix y para la que se plantean hoy por hoy los pros y contras frente a los agonistas. Mientras que estos últimos se emplean en la mayoría de programas de FIV según el «protocolo largo» en el que se comienza la administración de gonadotrofinas tras la supresión hipofisoovárica, el Cetrorelix se administra a partir del día 5.° ó 7.° de estimulación gonadotrófica en forma de dosis múltiple (0,25 mg diarios hasta el día de administración de la HCG o única (3 mg) para evitar el pico endógeno prematuro de LH. En dos ensayos clínicos preliminares de agonistas vs Cetrorelix en un programa de FIV, los resultados en términos de índices de embarazos no fueron estadísticamente diferentes, aun cuando podrían considerarse clínicamente relevantes: 27% (grupo Cetrorelix) vs 33% (grupo agonista) de gestaciones por transferencia embrionaria en uno de los estudios(6), y 27% (grupo Cetrorelix) vs 39,3% de embarazos por punción (grupo agonista) en el segundo(7). Considerando las diferencias en los índices de embarazos obtenidos entre los grupos de tratamiento, sería necesario un total de 2.118 pacientes en el primer estudio(6) y de 634 en el segundo(7) para una potencia estadística del 80% y una significación (alfa) del 5%. La dosis total de gonadotrofinas administradas se redujo en un 25-30% en el grupo del antagonista, mientras que la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica que requirió hospitalización fue dos-tres veces superior en el grupo del agonista.
Con estos datos en perspectiva parecen definirse dos grupos de pacientes candidatas al uso de antagonistas en un programa general de FIV: las bajas respondedoras y las mujeres con antecedentes de síndrome de hiperestimulación ovárica. En las primeras, para evitar el efecto supresor de los agonistas, tanto sobre la hipófisis como sobre el ovario, y en las segundas, para evitar la «acción permisiva» potenciadora de los agonistas sobre el reclutamiento folicular inducido por las gonadotrofinas exógenas administradas. En base a esto podría plantearse si las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos se beneficiarían del uso rutinario de antagonistas, ya que son las pacientes con este tipo de ovarios las que con la combinación agonistas/gonadotrofinas constituyen el grupo de riesgo para desarrollar el síndrome. Sin embargo, hay que recordar que en los casos de síndrome de ovario poliquístico parece adecuado un período prolongado de supresión hipofisaria con análogos (a lo que con frecuencia se añade previamente la toma de un contraceptivo oral que se sigue de la administración del análogo en protocolo largo) antes de la estimulación ovárica con gonadotrofinas con el fin de reducir los niveles de LH elevados y mejorar el microambiente endocrino folicular adversos para la calidad del ovocito que se dan en estas pacientes(8).
Para el futuro quedan algunas interrogantes. La mayoría de ensayos clínicos con antagonistas para FIV han utilizado las HMG, con lo que se está aportando no sólo FSH, sino también LH. Es posible que si se emplea la FSH recombinante sola para la estimulación ovárica, la administración del antagonista pueda (dependiendo de la dosis, pauta de administración y de las características de la paciente) dejar a la mujer en una situación similar a la de la anovulación grupo I de la OMS (hipogonadismo-hipogonadotropo) y con ello con un déficit de LH. Y aun cuando podría argumentarse que el antagonista se administra cuando se han alcanzado ya en general niveles de estradiol circulantes de 500-600 pg/ml, no hay que olvidar que la LH es necesaria en la segunda mitad de la fase folicular para la obtención de ovocitos de buena calidad y fertilizables(9) y que el apoyo con HCG resulta indispensable para evitar los defectos de fase lútea/fase lútea corta en los ciclos de FIV tratados con antagonistas(10,11). Un estudio piloto sugiere que no existen diferencias en cuanto al número de ovocitos y embriones obtenidos cuando se comparan la FSH recombinante y las HMG en ciclos de FIV en los que se empleo el Cetrorelix(12), pero habrá que esperar los resultados en cuanto a tasas de embarazos en series importantes de pacientes.
Por último, queda por ver el potencial impacto que el uso rutinario de los antagonistas podría tener sobre el costo y la logística de trabajo de un programa de FIV. En cuanto a lo primero, el incremento de precio atribuible al antagonista frente al agonista puede verse compensado por la menor cantidad de gonadotrofinas utilizadas. En cuanto a lo segundo, hay que considerar que una de las principales ventajas del uso de los agonistas es que permite la simplificación y planificación de los ciclos de FIV, mientras que con los antagonistas se depende del momento de la menstruación en la mujer para comenzar el tratamiento. Es quizás por ello que, en opinión de los especialistas en reproducción, la introducción de los antagonistas en la farmacopea constituye sin duda una innovación positiva, pero para que éstos puedan reemplazar a los agonistas, deberán antes demostrar claramente su superioridad en la práctica clínica(13). En nuestra opinión, ambos fármacos pueden ser perfectamente complementarios y la experiencia de uso permitirá delimitar mejor las indicaciones precisas para cada uno de ellos en beneficio de las pacientes.
J. Balasch
Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia.
Facultat de Medicina-Universitat de Barcelona.
Hospital Clínic-Institut d''Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
J. González-Merlo
Catedrático Emérito
BIBLIOGRAFIA
01 Charbonnel B. Analogues de la gonadoliberine. Intérêt en physiologie et en thérapeutique. Presse Med 1994;23:805-11.
02 Olivennes F, Franchin R, Bouchard P, et al. Triggering of ovulation by a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist in patients pretreated with a GnRH antagonist. Fertil Steril 1996;66:151-3.
03 Duijkers IJM, Kippling C, Willemsen WNP, et al. Single and multiple dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix in healthy female volunteers. Hum Reprod 1998;13:2392-8.
04 Martha PM, Gray ME, Campion B, et al. Abarelix-depot, a potent pure GnRH antagonist, rapidly induced sustained suppression of the pituitary-gonadal axis in women with endometriosis. Fertil Steril 1999;71Supl.1:9S.
05 Riethmüller-Winzen H, Prothmann A, Peukert M, Engel J. CetrotideR (Cetrorelix): pregnancy rates and safety aspects. ASTA Medica Symposium, ESHRE''99, Tours: France; June 1999. p. 8-9.
06 Diedrich K, Felberbaum R. Cetrorelix phase III studies in COS: multiple dose protocols. LHRH-antagonists in Fertility Treatment. IFFS 98, San Francisco: EEUU; October 1998. p. 6-9.
07 Olivennes F. Comparison in a prospective multicentric randomised study in IVF-ET of a single dose of GnRH antagonist (Cetrorelix) to a GnRH agonist long protocol (triptoreline in depot formula). LHRH-antagonists in Fertility Treatment. IFFS''98, San Francisco: EEUU; October 1998. p. 10-2.
08 Rosenwaks Z, Davis OK, Damario MA. In vitro fertilization in polycystic ovary syndrome. In Polycystic Ovary Syndrome, edited by R. Jeffrey Chang. New York: Springer-Verlag; 1996. p. 284-304.
09 Balasch J, Miró F, Burzaco I, et al. The role of luteinizing hormone in human follicle development and oocyte fertility: evidence from in vitro fertilization in a woman with long-standing hypogonadotrophic hypogonadism and using recombinant human follicle stimulating hormone. Hum Reprod 1995;10:1678-83.
10 Albano C, Grimbizis G, Smitz J, et al. The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 1998;70:357-9.
11 Albano C, Smitz J, Tournaye H, et al. Luteal phase and clinical outcome after human menopausal gonadotrophin/gonadotrophin releasing hormone antagonist treatment for ovarian stimulation in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles. Hum Reprod 1999;14:1426-30.
12 Olivennes F, Belaich-Allart J, Álvarez S, et al. A prospective randomized study comparing the use of HMG versus rec-FSH with the single dose GnRH antagonist (Cetrorelix) protocol in IVF-embryo transfer. Hum Reprod 1999;14Abstract Book1:61.
13 Filicori M. Encuesta de opinión. 2nd World Conference on Ovulation Induction, Bologna, Italy; September 1997.