Un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer
Memantina es un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (EA), que restablece la transmisión neuronal glutamatérgica fisiológica y mejora los efectos patológicos debidos a unas concentraciones elevadas de glutamato sináptico. Por ello, produce una mejora cognitiva y de las actividades diarias del paciente, lo que supone un tratamiento prometedor para los pacientes con EA de moderada a grave.
La demencia es una enfermedad cerebral grave, a menudo desconocida. No se trata solamente de un signo de vejez, sino que es una enfermedad definible y caracterizada por la aparición de cambios cognitivos y conductuales. Estos cambios, a la larga, impiden a las personas afectadas llevar una vida independiente y pasan a depender de los cuidados de un familiar o cuidador especializado.
La enfermedad de Alzheimer es la causa de demencia más frecuente y representa, aproximadamente, el 55-80% de todos los casos de demencia. Se ha observado que la prevalencia de la demencia aumenta con la edad. Datos procedentes de EE.UU. indican que, a partir de los 65 años, la prevalencia se duplica por cada 5 años de edad adicionales.
La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo, asociado a una acumulación de placas seniles extracelulares de beta amiloide y ovillos neurofibrilares (filamentos de proteína tau anormalmente retorcidos) en el interior de las células. La EA se caracteriza por una lenta acumulación de placas de beta amiloide. Los péptidos de beta amiloide poseen una longitud de 40-43 aminoácidos y son productos derivados del proceso proteolítico fisiológico de una proteína precursora de amiloide mayor. En personas jóvenes, y en numerosas personas de edad avanzada, con un estado de salud normal, los péptidos se eliminan satisfactoriamente. En la mayoría de casos de EA, se produce una sobreacumulación de fragmentos de beta amiloides que se agrupan para formar oligómeros insolubles. Inicialmente, los péptidos insolubles se aglutinan, para formar filamentos largos, para, posteriormente, agruparse con los restos de neuronas moribundas y formar las placas que se observan en la EA. Todavía no se ha esclarecido si estas placas provocan la EA, o son consecuencia de la enfermedad.
En los últimos años, 2 neurotransmisores han adquirido importancia en relación con el tratamiento de la EA: los valores anormalmente bajos de acetilcolina y los valores elevados del neurotransmisor excitador, glutamato. La mayor parte de los tratamientos disponibles en la actualidad para la EA, tienen como objetivo aumentar las concentraciones de acetilcolina, para aliviar los síntomas asociados a la pérdida progresiva de neuronas colinérgicas.
No obstante, cada vez existen más indicios sobre la posibilidad de que la demencia cortical con disfunción neuronal pueda derivarse, en parte, de la excitotoxicidad provocada por valores elevados de glutamato. Uno de los receptores más importantes activado por el glutamato es el receptor N-metil-D- aspartato (NMDA), que se ha comprobado que interviene en la potenciación a largo plazo (LTP).
Se cree que la LTP es el principal mecanismo neuronal responsable del aprendizaje y la memoria.
Los fármacos para combatir la demencia se consideran eficaces si logran estabilizar o retrasar la progresión de los síntomas de la enfermedad.
Memantina es el primer fármaco de una nueva clase terapéutica, los antagonistas de los receptores NMDA, para el tratamiento de los pacientes con EA de moderadamente grave a grave. Gracias a su singular mecanismo de acción, memantina restablece la transmisión neuronal glutaminérgica fisiológica y evita los efectos excitotóxicos producidos por los valores tónicos patológicamente elevados del glutamato sináptico, que pueden dar lugar a una disfunción neuronal.
Transmisión glutamatérgica normal
Neurona en reposo
Actividad postsinpática
Los receptores de NMDA son receptores de glutamato ionotrópicos sensibles al NMDA y permeables a K+, Na+ y Ca2+. Su actividad es modulada positivamente por poliaminas y glicina, y negativamente por concentraciones fisiológicas de Mg2+, de forma dependiente del voltaje y del uso. En reposo, la neurona postsináptica está polarizada y los iones Mg2+ bloquean el canal iónico de los receptores NMDA. Los niveles intracelulares de Ca2+ en la neurona postsináptica son bajos. Ésta no recibe ninguna señal, por lo que el ruido de fondo es bajo.
1. Durante los procesos fisiológicos de aprendizaje y memoria, la neurona postsináptica libera de forma transitoria concentraciones milimolares de glutamato.
2. Esto provoca una despolarización de la membrana postsináptica.
3. Esto, a su vez, da lugar a un desplazamiento, sensible al voltaje, de los iones Mg2+ de los canales de los receptores NMDA.
4. Los niveles elevados de Ca2+ activan una cascada de señales que, en último término, facilita la memoria y el aprendizaje.
La dependencia del voltaje de memantina se sitúa entre la del magnesio y la de la dizocilpina ([+]-MK-801)
Transmisión glutamatérgica normal
Mecanismo de acción
Memantina es un antagonista no competitivo, voltajedependiente y de afinidad moderada por los receptores NMDA. Bloquea los efectos de los valores tónicos patológicamente elevados de glutamato, que pueden dar lugar a una disfunción neuronal.
Memantina posee una notable selectividad por los receptores NMDA del cerebro y no presenta una afinidad significativa por otros receptores del SNC. El efecto que podría tener relevancia terapéutica es el antagonismo de los canales de los receptores 5-HT.
El mecanismo de memantina para bloquear los receptores NMDA es no competitivo, debido a la dependencia de uso del bloqueo, es decir, únicamente puede accederse al punto de unión si se activa el receptor. Se ha demostrado que memantina bloquea las corrientes activadas por el glutamato, dependiendo de las concentraciones en tres combinaciones de receptores recombinantes.
En la EA, memantina actúa al evitar la activación patológica de los receptores NMDA, debida a concentraciones tónicas de glutamato sináptico, al tiempo que preserva su activación fisiológica transitoria, mediada por concentraciones más elevadas de glutamato.
En procesos patológicos como la EA, se produce una disfunción crónica de la liberación y captación de glutamato y es probable que se incrementen los valores sinápticos basales de glutamato. Otros factores, como el estrés oxidativo, los radicales libres o el déficit energético, también contribuyen al desarrollo de procesos en los que las neuronas se despolarizan parcialmente. Como consecuencia, el desbloqueo por magnesio permite la activación del receptor NMDA y un aumento del flujo de entrada del calcio. Los valores elevados del flujo de entrada del calcio a través de los receptores NMDA incrementan los valores de «ruido» de fondo que impiden la detección de las señales de calcio y que, en condiciones normales, provocarían la LTP. De este modo, la red neuronal responsable de la LTP que forma la base celular de los procesos cognitivos tiene un funcionamiento deficiente, como el observado en la EA.
Por otro lado, las concentraciones intracelulares anormalmente elevadas de calcio provocan la formación de radicales libres, cambios en la cromatina nuclear y la fragmentación del ADN que, a su vez, daña o destruye la neurona. Este proceso, que se denomina «excitotoxicidad», está implicado en la degeneración neuronal de la EA y de otras demencias degenerativas.
Farmacodinámica
Se han realizado 25 estudios clínicos para investigar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de memantina.
Debido a su mecanismo de acción (bloqueo de la estimulación patológica, pero que permite la neurotransmisión fisiológica), se espera solamente que memantina tenga efecto cuando la transmisión de glutamato sea anormal, por lo que no existe un criterio de valoración farmacodinámico específico a estudiar en voluntarios sanos.
Una única dosis de memantina no provoca efecto alguno en las capacidades de procesamiento de información o en la memoria de los voluntarios sanos.
Memantina no posee efectos psicóticomiméticos ni en la conducción cardíaca y no muestra ningún efecto hemodinámico clínicamente relevante.
Farmacocinética
Memantina se absorbe completamente, tras su administración oral. La biodisponibilidad es casi del 100% y la absorción no se ve afectada por la ingestión de alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3-8 horas y la farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis de 10-40 mg/día.
El estado de equilibrio se alcanza en 11 días y las concentraciones plasmáticas, en estado de equilibrio estable, se sitúan en el intervalo de 70-150 ng/ml a dosis de 20 mg/día, con marcadas variaciones interindividuales.
El volumen de distribución de memantina es de 10 l/kg y la unión a proteínas plasmáticas es del 45%.
Memantina se distribuye rápidamente en el cerebro y también en el hígado y el riñón, lo que se refleja en el metabolismo y excreción del fármaco. Memantina atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y aparece en el LCR unos 30 minutos después de su administración.
Memantina experimenta un escaso metabolismo y la mayor parte del fármaco (60-80%) se excreta inalterado en la orina. La vida media de eliminación terminal es de 60-100 horas.
La eliminación de memantina y sus metabolitos se realiza, principalmente, a través de los riñones (75-90%) y en menor medida, a través del hígado y de las heces. La eliminación renal tiene lugar mediante filtración, aunque implica también secreción y reabsorción tubular, probablemente mediadas por las proteínas de transporte de cationes y dependientes del pH de la orina.
La tasa de eliminación renal de memantina, en condiciones alcalinas, puede reducirse en un factor de 7 a 9, mientras que el flujo de orina no posee ninguna influencia clínicamente relevante en la función renal.
Las alteraciones en la excreción renal de memantina afectan a las concentraciones plasmáticas del fármaco, por ello, los pacientes deben evitar los cambios drásticos de la dieta que podrían alterar el pH de la orina. Por ejemplo, el cambio de una dieta rica en proteínas a una dieta estrictamente vegetariana, podría aumentar el pH de la orina y reducir la aclaración (en este caso, puede considerarse la posibilidad de reducir la dosis de memantina).
Seguridad y tolerancia
Memantina es bien tolerada incluso por pacientes con demencia de moderadamente grave a grave. Las tasas de abandono de tratamiento, como consecuencia de reacciones adversas, son semejantes a las de placebo.
Las reacciones adversas que aparecen con mayor frecuencia durante el tratamiento con memantina, en los pacientes con demencia de moderadamente grave a grave, son vértigo, cefalea y alucinaciones, y suelen ser de gravedad leve a moderada.
Se ha demostrado que memantina puede reducir la frecuencia de aparición de agitación.
Memantina no provoca anomalías metabólicas o analíticas clínicamente significativas, ni afecta a las constantes vitales y al electrocardiograma. Es bien tolerada por todos los grupos de pacientes, incluso los de edad avanzada.
Conclusión
La demencia es una enfermedad definible, de naturaleza generalmente progresiva y caracterizada por cambios conductuales y cognitivos. En la EA se produce una disfunción en las vías glutamatérgicas y colinérgicas. La EA provoca una pérdida de la función cognitiva, hasta el punto de que los pacientes son incapaces de valerse por sí mismos y dependen totalmente de sus cuidadores. La fase final de la enfermedad es de estrés extremo para el enfermo y para sus cuidadores.
Memantina ofrece un nuevo enfoque del tratamiento de la EA de moderada a grave. Normaliza la transmisión glutaminérgica neuronal y previene los efectos tóxicos de los valores elevados de glutamato sin afectar a la activación fisiológica a través del receptor NMDA. Memantina produce una mejora cognitiva y de las actividades diarias del paciente, por lo que supone un tratamiento prometedor para los pacientes con EA de moderada a grave con bajo riesgo de reacciones adversas incluso en pacientes de edad avanzada.