Aspectos clave de la degradación del tejido conjuntivo dérmico (I)
El espacio extracelular de la dermis en ningún momento es un espacio vacío, ya que existe una trama molecular compleja, cuyo origen mayoritario es consecuencia de la enorme actividad sintética de los fibroblastos.
Esta matriz extracelular está formada por diferentes tipos de fibras de colágeno y de elastina, por diversas moléculas polisacáridas (en especial un glucosaminoglicano denominado ácido hialurónico y diferentes proteoglicanos, sobre todo condritín sulfatos, dermatán sulfato y heparán sulfato) y por algunas glucoproteínas (entre las que destaca la fibronectina). La presencia de todas estas moléculas constituye, sin duda, un soporte físico para las células, la trama vascular, la trama nerviosa, las glándulas sudoríparas y sebáceas, y también los folículos pilíferos.
Sin embargo, está bien demostrado que la mayoría de estas moléculas poseen funciones que son muy importantes para la fisiología del tejido cutáneo y sus anexos.
No sólo regulan el tránsito de nutrientes, metabolitos y citocinas, sino que se detectan «envolturas densas» de la matriz extracelular, situadas alrededor de los folículos y de los diversos vasos dérmicos, que son capaces de aportar una protección inmunológica (a los folículos pilíferos) y una protección que previene situaciones edematosas (al regular la permeabilidad vascular).
El recambio de las diferentes proteínas de la matriz extracelular (incluidos los proteoglicanos) y de las proteínas de la membrana basal (p. ej., laminina) corresponde a una familia de proteasas, antiguamente identificadas como colagenasas y elastasas, cuya complejidad ha sido motivo de ininterrumpidas investigaciones durante estos últimos años.
Debido a que todas las proteasas que se han identificado son activas en función de su dependencia del cinc, actualmente se conocen como metaloproteinasas de la matriz (matrix metalloproteinases o MMP). Por su estructura poseen una actividad endopeptidasa, y destaca la presencia de numerosas enzimas solubles (a las que se conoce por sus diferentes numeraciones) y de, por lo menos, una enzima insoluble anclada en la membrana plasmática de las células, que se identifica como membrane-type 1 MMP (MT1-MMP).
En los seres humanos la familia de moléculas MMP está formada por 16 enzimas diferentes, que se agrupan, según Thibodeau1 en 5 subfamilias: colagenasas, gelatinasas, stromelysins, tipo membrana y metaloelastasas.
La mayoría de las moléculas de MMP son sintetizadas como proenzimas latentes. Esto significa que muchas de estas moléculas poseen un dominio central catalítico (en el que se halla un átomo de cinc), un dominio propéptido situado en la porción aminoterminal (en el que un residuo de cisteína actúa como quelante del átomo de cinc), encargado de que la actividad enzimática sea latente, y un dominio hemopexina que reconoce los sustratos en los que puede ser activa y a los inhibidores naturales que se identifican como TIMP (tissue inhibitor of matrix proteinase).
La mayoría de estas enzimas poseen la capacidad de degradar diversos sustratos presentes en el tejido conjuntivo cutáneo.
Colagenasas
En la piel humana se han identificado 3 colagenasas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13) capaces de iniciar la degradación del colágeno fibrilar de tipo I.
MMP-1
Es la colagenasa intersticial que posee un peso molecular en su forma latente de 52 kDa y en su forma activa de 42 kDa. Los sutratos moleculares capaces de presentar una degradación son el colágeno tipo I y tipo III, así como la gelatina.
Su función principal corresponde al recambio normal del colágeno, pero su actividad se incrementa para lograr la remodelación de la matriz extracelular durante la cicatrización de las heridas.
Diversos estudios han demostrado que la radiación UV provoca en los queratinocitos y en los fibroblastos de la piel humana in vivo un incremento de la expresión de MMP-1 en forma latente (proenzima). Su actividad enzimática se desarrolla en el espacio extracelular y es más selectiva para el colágeno tipo III que para el tipo I.
MMP-8
Es la colagenasa 2 que sintetizan y almacenan los leucocitos neutrófilos (en el interior de granulaciones específicas) durante cualquier proceso inflamatorio cutáneo. Su actividad enzimática es más selectiva para el colágeno tipo I que para el tipo III, y depende de factores capaces de fijarse sobre receptores de superficie como IgG o componentes del complemento, ya que sólo entonces se produce su desgranulación a partir de los neutrófilos.
Modula el recambio que presenta el tejido conjuntivo durante el proceso inflamatorio cutáneo.
En un interesante estudio de Fisher et al2, se demuestra que la radiación UV incrementa la expresión de esta enzima en la piel humana in vivo.
La irradiación de la piel con dos dosis eritematógenas mínimas provoca, transcurridas 8 horas, un importante incremento de la forma latente (85 kDa) de MMP-8. Esto se atribuye a la infiltración de neutrófilos dentro de la piel, ya que mediante inmunofluorescencia se identifica la presencia de elastasa leucocitaria (considerada marcador de los neutrófilos).
La expresión de MMP-8 de origen neutrófilo se detecta primero en la zona papilar de la dermis y, posteriormente, en la epidermis.
MMP-13
Es la colagenasa 3, que se expresa en diversos cánceres epiteliales, aunque también la liberan los fibroblastos presentes en las ulceraciones cutáneas crónicas.
Durante la última década diversos estudios3,4 han permitido comprobar que la radiación de los fibroblastos con UVA provocaba la liberación de numerosas moléculas de MMP. Además de la colagenasa 1 (MMP-1) se han identificado diversas gelatinasas y stromelysin:
MMP-2
Conocida también como gelatinasa A, es capaz de degradar a los colágenos desnaturalizados (colágeno tipos I, IV y VII) y a la elastina.
Esta metaloproteinasa se libera como una proenzima latente de 72 kDa, capaz de alcanzar actividad catalítica cuando su peso molecular se reduce a 66 kDa.
MMP-9
Conocida también como gelatinasa B, es capaz de degradar el colágeno tipo IV y la elastina.
Su liberación se produce en forma de proenzima latente de 92 kDa, que alcanza su actividad catalítica cuando su peso molecular se reduce a 84 kDa.
MMP-3
Conocida también como stromelysin 1, es capaz de degradar colágenos de tipo I y IV. La expresión de esta metaloproteinasa también se realiza en forma de proenzima latente (de 57 kDa), requiriendo su forma activa un peso de 45 kDa.
Es interesante tener presente que algunas metaloproteinasas activas son, a su vez, capaces de utilizar como sustrato determinadas proenzimas de MMP. Destacamos las siguientes actividades:
* MMP-1 activa la forma latente de MMP-2.
* MMP-2 activa la forma latente de MMP-9.
* MMP-3 activa la forma latente de MMP-1.
De esta forma, el inicio del proceso degradativo de las fibras de colágeno, que se dispara cuando MMP-1 corta la triple hélice de la molécula de colágeno en dos fragmentos, se amplia a medida que las otras metaloproteinasas latentes pasan a tener actividad catalítica.