Infertilidad femenina. Un problema multifactorial

El aplazamiento voluntario del planteamiento reproductivo y la creciente aceptación social del problema de la esterilidad hace que éste sea un motivo de consulta médica cada vez con mayor frecuencia. En un 40% de los casos, se debe a alguna disfunción o trastorno en el cuerpo del a mujer. En este artículo se analiza su etiología y tratamiento.

La eficacia reproductiva de la especie humana es baja, si tenemos en cuenta que la probabilidad máxima de embarazo en período fértil es del 30-35%. Se define la infertilidad como la incapacidad de una pareja para la concepción después de uno o dos años de relaciones sexuales regulares sin emplear métodos anticonceptivos. Se calcula que alrededor de un 15% de parejas se ven afectadas por este problema, que en un 40% de los casos tiene su origen en disfunciones femeninas.

Epidemiología y factores implicados

El papel de la mujer como responsable del éxito del proceso reproductivo depende de la liberación cíclica de sus óvulos (ovulación), la unión del espermatozoide con el óvulo (fecundación) y la existencia de un equilibrio en la madre que permita la evolución del embarazo hasta el desarrollo de un feto con capacidad de sobrevivir. Para un resultado positivo deben converger los factores masculinos inherentes al proceso (producción adecuada de semen).

Se ha evaluado la influencia del contexto socioeconómico, cultural y ambiental en la calidad de estos factores y se han obtenido conclusiones. La prevalencia de los casos de infertilidad se ha visto aumentada en los últimos años, afecta a una de cada 7 parejas. La edad de la mujer es un punto clave, ya que a medida que ésta aumenta, el porcentaje de infertilidad es cada vez mayor. Se ha constatado que el índice de fertilidad humana en la mujer es máximo alrededor de los 25 años y disminuye de forma brusca a los 35, considerándose que a los 40 años la tasa de esterilidad estaría entre el 65-70%.

El pronóstico del problema es tanto más negativo cuanto más largo sea el período infértil en la pareja. Así, se ha probado que parejas con un período de infertilidad inferior a tres años tienen más probabilidad de conseguir un embarazo que aquellas que registran un período infértil con una duración más larga. Asimismo, las parejas que han tenido un embarazo previo (infertilidad secundaria) tienen un porcentaje más alto de lograr tener descendencia.

Fisiología reproductora de la mujer

Las hormonas y el ciclo ovárico de la mujer determinan su fisiología reproductora.

Hormonas

El sistema reproductor femenino viene regulado por vía endocrina a través de la hipófisis, la tiroides, las glandulas adrenales y los ovarios. El hipotálamo, no perteneciendo al sistema endocrino, realiza una función de control sobre él.

Las hormonas sexuales femeninas son los estrógenos (estradiol) y los gestágenos (progesterona).

Los ovarios son las glándulas sexuales femeninas que controlan el ciclo menstrual, contienen en su interior un gran número de folículos, cada uno de los cuales alberga un óvulo. Cada 28 días aproximadamente madura un folículo del ovario y libera un óvulo (se trata de la ovulación). Dicho folículo fabrica las hormonas estrógeno y progesterona y además prepara la mucosa uterina para la implantación del óvulo en caso de que sea fecundado. Si esto no ocurre, el óvulo y la mucosa son expulsados al exterior, produciendo la hemorragia conocida como menstruación.

A nivel hormonal, el hipotálamo envía una sustancia química (el LHRH) a la hipófisis, que transmite dos hormonas llamadas gonadotropinas (hormona foliculoestimulante o FSH y luteoestimulante o LH) a los ovarios, que a su vez producen las hormonas estrógeno y progesterona, que posibilitan la existencia de ciclos regulares, menstruaciones normales, ausencia de dolores, un adecuado moco ovulatorio y un buen desarrollo de las mucosas.

Ciclo ovárico

En el transcurso de la vida reproductiva activa de la mujer una parte mínima de la carga inicial de ovocitos (óvulos inmaduros) contenidos en los ovarios se irá liberando en forma de óvulos maduros. La maduración de los ovocitos se produce gracias a que la FSH desarrolla varios folículos (que los contienen), de los cuales sólo se seleccionará uno y el resto involucionarán.

La FSH y la LH estimulan la maduración de un solo folículo en uno de los ovarios y la secreción de estrógenos. El incremento del nivel de estrógeno en sangre produce la secreción de LH, que estimula la maduración del folículo y la ovulación (día 14, o mitad del ciclo). La LH estimula al folículo remanente a formar el cuerpo lúteo, que produce tanto estrógeno como progesterona.

En el transcurso de la vida reproductiva activa de la mujer una parte mínima de la carga inicial de ovocitos (óvulos inmaduros) contenidos en los ovarios se irá liberando en forma de óvulos maduros

El estrógeno y la progesterona estimulan el desarrollo del endometrio y la preparación del endometrio uterino para la implantación del cigoto. Si no hubo embarazo, la caída de los niveles de FSH y LH hace que se desintegre el cuerpo lúteo y causan la eliminación del endometrio necrotizado por una serie de contracciones musculares del útero (menstruación).

La producción de hormonas durante el ciclo sigue un patrón definido. Un desequilibrio en cualquier estado del ciclo puede originar infertilidad.

Diagnóstico de la infertilidad femenina

Se han contemplado multitud de pruebas diagnósticas encaminadas al cribaje de cada uno de los factores implicados en la reproducción. En el caso de la mujer se observan unas pruebas diagnósticas básicas:

Confirmación de existencia de ovulación

Un método fácil de comprobar que la mujer ovula consiste en verificar la existencia de la menstruación cada 28±7 días y la existencia de temperaturas basales claramente bifàsicas. En cuanto a los tests de confirmación más utilizados, el método de determinación de la progesterona plasmática entre 5 y 10 días antes de la menstruación nos certifica la ovulación con valores >10 ng/ml.

Evidencia de una reserva ovárica suficiente

Se determinan sistemáticamente de forma basal (entre los días 2 y 4 del ciclo menstrual) los valores de la FSH y el estradiol sérico. En general, valores >12 U/l son indicativos de baja reserva ovárica.

Evaluación del canal genital

Se realiza mediante una histerosalpingografía (HSG) y una ecografía transvaginal que explore bien los ovarios, para comprobar la posible existencia de quistes endometriósicos o endometriomas y miomas uterinos principalmente. La HSG es una prueba molesta que se aconseja tras evidenciar un espermiograma normal o suficiente.

Causas de la infertilidad femenina

La tabla 1 muestra una relación de las principales causas de infertilidad. Los porcentajes muestran que en un 35% de las parejas la etiología se asocia a trastornos espermáticos; un 20% a disfunción ovulatoria; un 30% a disfunción tubárica; un 5% a alteraciones del moco cervical y un 10% tiene factores etiológicos no identificados.

Tabla 1. Causas principales de infertilidad femenina

En este artículo nos centraremos en las principales causas de infertilidad femenina y en su tratamiento.

Trastornos de la ovulación

En general, las mujeres con menstruaciones cada 28±7 días suelen ser ovulatorias. En el caso de ciclos irregulares o amenorreas se deberá hacer un estudio causal para comenzar el tratamiento adecuado. Las principales causas de disfunción ovulatoria son:

• La enfermedad de ovario poliquístico (SOP) o anovulación crónica hiperandrogénica. Se considera la causa más frecuente de infertilidad anovulatoria y afecta al 510% de mujeres en edad fertil. La sintomatología incluye normalmente amenorrea o menstruaciones irregulares, ligera obesidad e hirsutismo. Se caracteriza por una acumulación de folículos no desarrollados en los ovarios que da lugar a quistes.

Se relaciona con una producción baja de FSH y una existencia de niveles de andrógenos más altos de lo normal en los ovarios. Existe evidencia clínica de que otro rasgo característico de este síndrome es la resistencia a la insulina, especialmente en mujeres obesas, que incita a la producción alta de andrógenos y el desarrollo folicular anormal.

• Hiperprolactemia. Se caracteriza por unos niveles más elevados de lo normal de prolactina. La consecuencia de este incremento son alteraciones en el ciclo menstrual, trastornos de la ovulación, infertilidad y galactorrea. La causa más corriente de este problema en la mujer es el adenoma hipofisario productor de prolactina (prolactinoma).

Se considera que los altos niveles de prolactina en sangre podrían originar anovulación por bloqueo de la LH y de los receptores de estrógenos. En los ovarios se produce una disminución de la afinidad de los receptores de LH que se relaciona con una bajada en la producción de progesterona imprescindible en la fase lútea.

Trastornos endocrinos

Suelen consistir en una fase lútea inadecuada. Esta fase se considera incorrecta cuando el cuerpo lúteo no secreta la suficiente progesterona para acondicionar el revestimieno endometrial del útero para la recepción y desarrollo del óvulo fecundado. Si el defecto se produce en dos ciclos consecutivos, se sospecha de factor de infertilidad significativo.

Disfunción tubárica

La enfermedad pélvica tubárica causada por infecciones de transmision sexual como gonococo, clamidias u otros se considera la primera causa de infertilidad tubárica. Otras causas de disfunción tubárica las encontramos en la perforación apendicular, cirugía abdominal baja, embarazo ectópico o utilización de dispositivos intrauterinos (DIU).

Trastornos uterinos

Básicamente cabe hacer referencia a dos problemas:

• Endometriosis. Es el crecimiento anormal del tejido endometrial, que normalmente recubre el útero, en otras zonas del cuerpo como los ovarios, el recto, el intestino, la vejiga, etc. En el caso de endometriosis grave la fertilidad puede verse comprometida al producirse adhesiones pélvicas, distorsión de la anatomía y lesión tubárica u ovárica. Esta alteración se relaciona con sangrados irregulares y dolor de la zona.
• Fibroma uterino. Se trata de un tumor benigno constituído por tejido muscular liso que se adhiere a la pared del útero y en raras ocasiones a las trompas de falopio. Suelen ser asintomáticos, aunque pueden originar menorragia, presion intensa, molestias urinarias o intestinales.

Alteración del moco cervical

El moco cervical es el vehículo que utiliza el esperma para llegar hasta el óvulo. Este medio, en el momento de la ovulación, debe ser claro y filante para facilitar el movimiento y la supervivencia de los espermatozoides. La baja producción de moco o la existencia en él de anticuerpos antiesperma pueden comprometer la fertilidad.

Factores psicológicos y profesionales

Se ha comprobado que en determinados casos de infertilidad inexplicada o por trastornos en la ovulación se registran problemas de estrés. Sin ir más lejos, la amenorrea hipotalámica puede ser inducida por períodos vivenciales estresantes.

En cuanto a los estudios sobre la relación entre actividad profesional e infertilidad, se ha demostrado que la exposición laboral a tintes textiles, plomo, mercurio o cadmio reduce la fertilidad.

Tratamiento

Independientemente de las opciones de tratamiento existentes, se ha establecido una serie de consejos básicos que deberían ser adoptados por las parejas que persiguen la concepción (tabla 2).

Tabla 2. Consejos para la pareja infértil

Fármacos

La terapia farmacológica contempla las siguientes opciones (tabla 3):

Tabla 3. Fármacos utilizados en infertilidad femenina

• Citrato de clomifeno. Es el fármaco de primera elección en la inducción a la ovulación. Se trata de un modulador de los receptores estrogénicos que actúa impidiendo la unión de los estrógenos a nivel hipofisiario, lo que ocasiona un bloqueo de la retroalimentación negativa del estradiol que se traduce en un incremento de la secreción de gonadotropi nas por la hipófisis.

La dosis habitual es de 50 mg/día durante cinco días ini ciando el tratamiento el día quin to del ciclo menstrual. Esta dosis se puede incrementar a un máxi mo de 150 mg/día en los siguientes ciclos. No se debe pro longar el tratamiento más de seis meses.

Es un fármaco que presenta pocos efectos secundarios: sofo cos, náuseas, aumento de sensibi lidad en las mamas o cefalea. Cabe decir, sin embargo, que su efecto antiestrogénico sobre el endometrio y el cuerpo lúteo puede ser la causa de las bajas tasas de implantación que permi te obtener.

• Metformina. Se utiliza en el tratamiento de la anovulación por SOP. Se emplea en pacientes con menos de ocho menstruaciones anuales y en las que convergen uno o varios de estos factores: no hay respuesta al clomifeno, los valores de insulina son superiores a 10 mUI/ml, los andrógenos están elevados o se aprecian ovarios poliquísticos en ecografía transvaginal.

Se administra una dosis inicial de 500 mg/día para pasar a 500 mg/12 h después de la primera semana y llegar a una dosis de 850 mg/12 h.

• Progesterona. Se utiliza en los casos en los que se registran problemas de fase lútea inadecuada por baja producción de progesterona. La dosis habitual es de 200 mg/día vía vaginal y se puede llegar hasta 400 mg/día. Los efectos secundarios más habituales se dan sobre todo por vía oral y son de tipo intestinal o somnolencia.
• Bromocriptina. Está indicada cuando la anovulación se debe a hiperprolactinemia. Actúa inhibiendo la liberación de prolactina por inhibición de los receptores dopaminérgicos. Se establece una posología de 2,5 mg/12 h, hasta que se instauren los ciclos menstruales ovulatorios normales.
• Los efectos adversos habituales son náuseas, vómitos, mareos y estreñimiento. La instauración progresiva de la dosis puede minimizar estos efectos.
• Gonadotropinas. Están indicadas en el caso de mujeres con anovulación que no han respondido al tratamiento con clomifeno y en la hiperestimulación ovárica controlada en los programas de reproducción asistida para inducir al desarrolo de folículos múltiples.

La gonadotropina menopáusica humana (HMG) es un extracto urinario de FSH y LH (relación 1:1) obtenido de mujeres menopáusicas. Existen diversas posibilidades comercializadas que plantean diferentes relaciones, incluyendo preparados de FSH casi pura. Desde 1998 existe la FSH recombinante obtenida por ingeniería genética.

La HMG se administra al inicio de la fase folicular con dosis de 75-150 UI/día por vía intramuscular. Una vez el folículo alcance una tamaño de 16 mm y la concentración de estrógeno sea la adecuada, se administrará HCG u hormona del embarazo farmacológica (extracto urinario de mujeres embarazadas), que induce la ovulación 37 horas después de su administración y se podrá practicar la inseminación natural u artificial.

El principal efecto secundario

de las gonadotropinas es el síndrome de hiperestimulación ovárica, que se caracteriza por un gran incremento del tamaño de los ovarios, hipovolemia, hemoconcentración, aumento de peso, ascitis y acumulación de líquidos en la pleura.

• Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Se utilizan para regular el ciclo antes de la estimulación ovárica. Se emplean combinados con las gonadotropinas administrándolos previamente para suprimir la actividad ovárica. El tratamiento de los distintos fármacos consigue una gran concordancia en la maduración de los folículos y el control de su luteinización prematura. Se administran por vía subcutánea o intranasal.
• Antagonistas de la GnRH. Bloquean los receptores de GnRH y suprimen la secreción de gonadotropinas por la hipófisis.

Técnicas de reproducción asistida

Las técnicas de reproducción asistida han supuesto una revolución en el abordaje de la infertilidad por enfermedad tubárica uterina, la infertilidad inexplicada y la infertilidad mantenida en parejas con anovulación previa. Se emplean, fundamentalmente, las siguientes:

• Inseminación artificial (IA). Se utiliza en los casos en que el aparato genital de la mujer sea normal, exista permeabilidad tubárica correcta y se obtenga tras capacitación espermática una concentración superior a 3 millones de espermatozoides móviles con progresión. La fecundidad del ciclo es del 10-15% y alcanza el 65% acumulando cuatro ciclos. Se procede tratando la fase folicular con hormona foliculoestimulante, se induce la ovulación con (HCG) y se administra progesterona para suplir la fase lútea. Tras la selección de espermatozoides móviles se depositan de forma intrauterina, eliminando así los posibles problemas derivados del transporte espermático. El inconveniente de esta técnica es su asociación a una tasa alta de embarazos múltiples.
• Fecundación in vitro (FIV). Es un método que reproduce en el laboratorio el proceso de fecundación natural. Se trata de poner en contacto los ovocitos y los espermatozoides en un medio que reproduce el medio natural. Tras un ciclo de estimulación ovárica se obtienen un numero variable de ovocitos que serán inseminados por los espermatozoides previamente recuperados y tratados. La FIV puede ser convencional —la que simplemente pone en contacto los ovocitos con la dilución de esperma para que se produzca la fecundación—o con microinyección espermática (ICSI), que consiste en introducir por inyección un solo espermatozoide en cada ovocito. Una vez producida la fecundación, se transfieren los embriones tras dos o tres días de desarrollo. Las tasas de gestación son del 50% con la transferencia de tres embriones. La acumulación de 4 ciclos da tasas del 85%. El problema de la técnica es la alta probabilidad de embarazo múltiple. Las técnicas de reproducción asistida básicas utilizan estrategias y procesos complementarios que llevan a un mayor índice de fertilidad, dependiendo del problema existente: donación de ovocitos, cocultivo embrionario, diagnóstico preimplantatorio (DPI) y congelación embrionaria.