Doxazosina es un agente bloqueador de los receptores alfa 1 adrenérgicos capaz de reducir la resistencia vascular periférica sin influir en la frecuencia cardíaca ni en el gasto cardíaco. Es utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve a moderada y también en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), ya que en la musculatura lisa de la zona prostática, la uretra proximal y el cuerpo vesical, la concentración de receptores alfa 1 es elevada.
La nueva formulación galénica de doxazosina utiliza un sistema controlado por una membrana, de modo que el principio activo se libera de forma lenta y uniforme. Se obtiene un nivel plasmático uniforme sin cambios bruscos de las concentraciones plasmáticas máximas, lo que permite, en comparación con las formas de presentación actuales, instaurar de forma inmediata la dosis terapéutica habitual de 4 mg al día. Así se evita el período de ajuste de la dosis con la formulación estándar de doxazosina, necesario para mejorar la tolerabilidad del fármaco.
Mecanismo de acción
Hipertensión
En el caso de hipertensión, se ha demostrado que la causa fundamental de la elevación de la presión arterial en la hipertensión esencial es el aumento de la resistencia vascular periférica. Los receptores alfaadrenérgicos presentes en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas son los responsables del mantenimiento del tono del músculo liso, incluyendo el de la vascularización periférica. La misión de los receptores alfa 1 adrenérgicos situados tras la sinapsis consiste en mediar en la contracción muscular lisa; los receptores alfa 2 presinápticos controlan la liberación del neurotransmisor y responden a la noradrenalina mediante un asa de retroalimentación negativa. Cuando este mecanismo fracasa, la mayor liberación de noradrenalina puede provocar una vasoconstricción adicional e inducir hipertensión. Doxazosina ejerce su efecto reductor de la presión arterial selectivo en los receptores alfa 1 adrenérgicos postsinápticos. Su acción antagonista de la actividad estimulante de la noradrenalina amortigua la vasoconstricción, posiblemente a través del mecanismo de retroalimentación negativa que controla la liberación de aquélla. Esta acción localizada reduce la resistencia periférica local sin influir en la frecuencia ni en el gasto cardíaco.
Hiperplasia benigna de próstata
En el caso de HBP, los receptores alfaadrenérgicos están localizados en una gran proporción en el músculo liso del estroma prostático, la uretra proximal y la base de la vejiga, mientras que en la vejiga existe una alta concentración de receptores betaadrenérgicos.
Doxazosina es un antagonista selectivo alfa 1 adrenérgico que inhibe el tono muscular en la porción prostática de las vías urinarias, disminuyendo la resistencia al flujo urinario. Posee una gran afinidad con los receptores alfa 1 adrenérgicos del tejido prostático, produciendo una relajación dosis dependiente del músculo liso prostático. Esta acción comporta beneficios en la clínica de los pacientes con HBP.
Absorción y metabolismo
Tras la administración oral de doxazosina estándar, existe una buena absorción. La biodisponibilidad en los voluntarios jóvenes y ancianos normotensos osciló del 62 al 69% en los primeros estudios clínicos. Los picos de concentración plasmática, equivalentes a 8 mg/l, se alcanzan 3,6 horas después de la ingesta de una dosis oral de 1 mg, y aumentan de forma proporcional a las dosis. Su vida media plasmática es larga en comparación con la de otros agentes bloqueadores de los receptores alfa 1 adrenérgicos; en estado de equilibrio varía entre 19 y 22 horas. Esta característica podría justificar la discreta acumulación observada en el plasma tras la administración de dosis múltiples. Esta larga vida media es debida a una velocidad de aclaramiento relativamente lenta y al elevado volumen de distribución.
Tras su administración oral o intravenosa, doxazosina experimenta un extenso metabolismo hepático, fundamentalmente por O-desmetilación de la sustitución quinazolínica o por C-hidroxilación de la molécula benzodioxano. Aproximadamente el 65% de la cantidad administrada se elimina en forma de metabolitos por las heces, y menos del 5% del fármaco se encuentra íntegro en la orina. La vida media de eliminación de doxazosina es de 9-12 horas en las personas sanas, mientras que la vida media de eliminación terminal oscila en torno a 20-22 horas, aunque existen indicios en muestras recogidas de hasta 96 horas después de su administración. La eliminación sigue un patrón bifásico: ni la edad ni la función renal o la dosis tienen una influencia significativa. No parece necesario hacer ajustes de la dosis en las personas de edad avanzada ni en los pacientes con alteraciones renales graves, incluyendo a los pacientes sometidos a diálisis.
Fisiopatología de la alteración del vaciado de orina en la HBP
Farmacocinética
La fórmula de liberación modificada de doxazosina permite una absorción más gradual y controlada del fármaco desde la primera dosis y libera de forma mantenida cantidades constantes y exactas del fármaco durante el período de 24 horas, con características de estado de equilibrio y con administración de una sola dosis diaria. Las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas así obtenidas consisten en una Cmáx más baja, una Tmáx prolongada y una Cmin que se mantiene durante períodos más largos. De este modo se produce una absorción progresiva de doxazosina, y el cociente entre sus concentraciones plasmáticas máxima y mínima mejora. Gracias a estas variaciones del perfil farmacocinético, el tratamiento con doxazosina de liberación modificada puede iniciarse con dosis de 4 mg. La Cmáx observada con la formulación de liberación modificada de 4 mg es similar a la obtenida con la dosis más baja de la doxazosina estándar (1 mg). Al mismo tiempo, la Cmin producida por la formulación de liberación modificada es idéntica a la medida con la formulación estándar habitual de la misma dosis, por lo que, en estado de equilibrio, su eficacia terapéutica es comparable. Gracias a su Tmáx más prolongada, la formulación de liberación modificada hace que doxazosina penetre más lentamente en el plasma. El aumento de Tmáx y el descenso de Cmáx favorecen la tolerabilidad.
El análisis de la cinética de doxazosina en ayunas y después de una comida demostró que el fármaco de liberación modificada puede administrarse con alimento y sin él, y que no precisa ajuste de dosis. En conjunto, la Cmáx y el área bajo la curva de concentración-tiempo fueron, respectivamente, un 31 y un 18% mayores cuando el comprimido de liberación modificada se administró con el alimento, en comparación con su administración en ayunas; sin embargo, estas diferencias no se consideraron clínicamente importantes.
El ascenso de las concentraciones plasmáticas de doxazosina estándar de 2 mg fue más rápido que con el comprimido de liberación modificada de 8 mg.
Los perfiles de concentración plasmática media demostraron una absorción más gradual de doxazosina con la formulación de liberación modificada.
Las pequeñas diferencias de la biodisponibilidad de doxazosina relacionadas con la edad y el sexo se encuentran dentro de los límites de variabilidad intergrupo aceptables y no requieren ajustes de las dosis de doxazosina de liberación modificada.
Localización de los receptores adrenérgicos en la porción prostática de las vías urinarias
Tolerabilidad
En los estudios de farmacología clínica no se produjeron acontecimientos adversos graves con doxazosina de liberación modificada o doxazosina estándar. Los acontecimientos que se observaron fueron leves y de carácter transitorio, y mostraron una incidencia similar con las formulaciones de liberación modificada (56,9%) y estándar (57,1%).
No se identificó influencia alguna en las determinaciones analíticas habituales, las constantes vitales ni el electrocardiograma. En los ensayos con dosis únicas y múltiples se produjeron menos acontecimientos adversos en los pacientes tratados con doxazosina de liberación modificada que en los que recibieron la formulación estándar. No se produjeron abandonos de la medicación debido a los acontecimientos adversos.
Experiencia clínica
Los ensayos clínicos efectuados con doxazosina de liberación modificada demostraron una eficacia antihipertensiva de 24 horas, comparable a la de doxazosina estándar, con mejor tolerabilidad y sin necesidad de titulación.
En cuanto a la eficacia de doxazosina en la HBP, en los tres grupos de tratamiento con doxazosina de liberación modificada, doxazosina estándar y placebo, se observaron reducciones estadísticamente significativas de la puntuación total del cuestionario I-PSS entre la visita inicial y cada una de las visitas del estudio.
Conclusión
La prevalencia de HBP aumenta con la edad, y lo mismo sucede con la hipertensión. Se ha comprobado que un 30% de los pacientes con HBP tratados con doxazosina de liberación modificada presenta una presión arterial diastólica superior a 90 mmHg. La presión arterial sistólica superó los 140 mmHg en aproximadamente la mitad de los pacientes.
En pacientes hipertensos que presentan HBP, el tratamiento con doxazosina de liberación modificada redujo la presión arterial sistólica y diastólica un promedio de 9,3 y 6,7 mmHg, respectivamente. En la mayoría de los pacientes con HBP e hipertensos ése es el modo de controlar la presión arterial.