Formación de sulfóxidos y su «reparación» cutánea
El metabolismo celular cutáneo genera diversas «especies reactivas de oxígeno» (ROS) que se liberan, sobre todo y de forma continuada, en las mitocondrias, donde las numerosas cadenas respiratorias expresan el radical anión superóxido. Es bien sabido que una enzima, la superóxido dismutasa (SOD), convierte a este radical en agua oxigenada, y que este oxidante es degradado por la acción de otra enzima clave denominada catalasa. Estas enzimas impiden la formación de radicales hidroxilo, cuya toxicidad es muy elevada.
Durante los últimos 20 años se han realizado centenares de estudios destinados a conocer y comprender la actividad de los numerosos sistemas antioxidantes, tanto enzimáticos como no enzimáticos,que han sido identificados en el tejido cutáneo.
Se admite sin discusión que estos antioxidantes, en especial la catalasa, la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa, actúan interceptando los procesos oxidativos que se generan a consecuencia del metabolismo cutáneo, así como las oxidaciones que provocan las radiaciones ambientales en las moléculas de la piel.
En realidad, la trama antioxidante cutánea nunca funciona como la simple suma de sus componentes individuales, ya que su eficacia protectora se potencia gracias a que hay una densa interacción entre los diferentes antioxidantes que la forman.
Oxidación de las proteínas cutáneas
Desde hace mucho tiempo se han producido investigaciones que han dejado bien establecida la peroxidación lipídica que afecta a muchas moléculas grasas del tejido cutáneo, asi como los procesos de dimerización y rotura de las hebras del ADN, tanto nuclear como mitocondrial.
Estos daños es evidente que pueden ser muy intensos a consecuencia de un exceso de radiación solar.
Pero recientemente se han estudiado de forma cada vez más rigurosa los daños oxidativos que pueden sufrir muchas proteínas cutáneas. No sólo por un posible descontrol de las moléculas ROS que se generan en las cadenas respiratorias sino también por la formación de procesos oxidativos causados por la radiación ultravioleta.
Se considera actualmente que el grado de fotoenvejecimiento y de elastosis solar que sufre la piel humana es directamente proporcional a la acumulación de proteínas oxidadas.
Pero sorprende que este daño sea mucho más intenso en la dermis superficial (papilar y subpapilar) que en la epidermis viable1, a pesar de que las células epidérmicas reciben más fotones UVA y UVB que la dermis.
Por este motivo se admite que los estratos epidérmicos (al margen del estrato córneo) poseen una trama antioxidante más eficaz que la que actúa en la dermis, e incluso se puede considerar que su actividad no se limita a interrumpir los procesos oxidativos de las proteínas sino que puede desencadenar vías metabólicas que actúan como «reparadores» de los daños que han sufrido algunas proteínas.
Este criterio coincide con el que se desarrolla en el ADN2, ya que son los propios fotones que dañan las hebras los que activan directa o indirectamente los conocidos procesos enzimáticos reparadores.
Se ha demostrado que el agua oxigenada es responsable de la oxidación de los aminoácidos que contienen azufre (en especial, metionina y cisteína), así como de los puentes disulfuro, que también están presentes en algunas proteínas y péptidos cutáneos.
Debido a ello se forman sulfóxidos que provocan daños químicos e incluso roturas de las proteínas afectadas, lo que altera en algunos casos su papel estructural y en muchos otros su funcionalidad metabólica.
Dado que los daños teóricamente deberían ser más intensos en las células epidérmicas, sin duda más agredidas por la radiación UV, lo que incluso podría comprometer la viabilidad de estas células, es comprensible que en este nivel los mecanismos antioxidantes y reparadores sean más eficaces.
Este planteamiento no se contradice con el hecho de que las proteínas de las células muertas del estrato córneo sufran con mayor intensidad la agresión oxidativa, ya que en ellas escasean los antioxidantes, pero todas ellas están destinadas a ser eliminadas mediante la normal descamación imperceptible que permite la renovación celular epidérmica.
Protección y reparación de los sulfóxidos proteicos
En un reciente estudio, publicado por Ogawa et al3 se describe el descubrimiento, en la epidermis humana, de una reductasa que elimina el grupo sulfóxido formado en la metionina durante su proceso oxidativo. Sus autores demuestran que es el agua oxigenada la responsable del proceso oxidativo que afecta tanto a la metionina como a la cisteina. Y sostienen que la «metionina-S-sulfóxido reductasa A» (MsrA) no sólo intercepta este proceso oxidativo sino que consigue su eficaz reparación.
Otros autores, como Vougier et al4 han identificado a esta enzima en el citoplasma de las células y también en la matriz de las mitocondrias5.
Una breve revisión realizada por Schallreuter6 confirma estas aseveraciones y afirma que hay en la epidermis humana dos diastereómeros del sulfóxido de metionina (conocidos como R y S), que se hallan respectivamente bajo el control de dos diferentes metionina-sulfóxido reductasas, denominadas A y B.
Parece evidente que los dos aminoácido citados, la metionina y la cisteina, son muy sensibles a la agresión oxidativa del agua oxigenada. Y se confirma que estos sulfóxidos provocan la formación de puentes disulfuro, tanto intracelular como intercelularmente.
Supervivencia celular
Hace más de 10 años que Shigenaga et al7 demostraron que la edad producia en las células cutáneas una disminución de la estabilidad de sus mitocondrias, causada sobre todo por la peroxidación lipídica de las membranas de las propias mitocondrias.
Este daños causado por las moléculas ROS provoca la liberación de moléculas de citocromo c desde las cadenas respiratorias que transportan los electrones, con lo que se produce una señal que fuerza la apoptosis de las células a través de la actividad caspasa.
Pero recientemente, Schriner et al8 han comprobado que una sobreexpresión de catalasa en las mitocondrias prolonga la vida media de las células... y de los ratones sometidos al estudio.
Dado que la catalasa anula el riesgo oxidativo de las proteínas por parte del agua oxigenada, es comprensible que esta protección antioxidante impida no sólo la peroxidación lipídica, sino también la oxidación de las proteínas. Por esto se ha estudiado y demostrado que una reducida expresión de MsrA en las células puede reducir en un 40% la vida media de los ratones sometidos a este estudio. También parece comprensible que cuando se sobreexpresa esta sulfóxido reductasa, la vida media de Drosophila melanogaster pueda prolongarse una 70%.
La actividad de las metionina-sulfóxido reductasas (tanto MsrA como MsrB) depende directamente de la función dadora de electrones que ejerce el equilibrio generado entre la tiorredoxin reductasa (Tr) y la tiorredoxina (T). Según Mitsui et al9, una sobre expresión de este sistema de reductasas puede incrementar la vida media de los ratones en un 70%.
Reductasas con actividad antienvejecimiento
Merece destacarse el estudio realizado por Nordberg et al10, ya que demuestra que la MsrA muestra un claro incremento de su transcripción, y también de su actividad celular, a consecuencia de la radiación UVA, y también como respuesta de un nivel elevado de agua oxigenada.
Por tanto, la agresión oxidativa del agua oxigenada, no sólo daña las proteínas al provocar la formación de sulfóxido de metionina, sino que también incrementa transcripcionalmente los niveles de la reductasa (MsrA) que puede reparar los daños sufridos por los aminoácidos azufrados en las proteínas cutáneas afectadas.
Tanto Nordberg10 como Hansel5 recuerdan que esta cascada de actividades enzimáticas protectoras es posible porque tanto la tiorredoxín reductasa (enzima ligada al selenio) como la MsrA y MsrB están presentes en el citoplasma celular y en las membranas mitocondriales, lo que permite un óptimo control del equilibrio redox.
Cualquier fallo de este equilibrio, normalmente muy bien regulado en las células epidérmicas nucleadas, se debe atribuir sobre todo a la agresión solar excesiva, y sin duda alterará la homeostasis epidérmica y la función barrera del estrato córneo.
La escasa presencia de sulfóxido reductasas en el estrato córneo descamante, formado por células muertas, es un mal menor. Pero su déficit en las células dérmicas favorece una oxidación de las proteínas que juega un importante papel en el envejecimiento cutáneo y en la elastosis solar que sufre la dermis.
Podemos suponer que en un futuro dispondremos de moléculas capaces de potenciar, por vía tópica, estas reductasas que son poco activas en la dermis, lo que permitiría prevenir, por lo menos en parte, el envejecimiento actínico prematuro.