La administración de tungstato sódico restaura la ovulación y la fertilidad en ratones infértiles IRS2−/−

Resumen

La supresión del gen del sustrato 2 del receptor de insulina (IRS-2) induce una alteración del eje hipotálamo-ovárico como consecuencia de la inducción de resistencia central a leptina. Las hembras IRS-2^−/− se caracterizan por una anovulación persistente, acompañada de la ausencia del ciclo estral, que se traduce en una marcada reducción de la fertilidad (tasa embarazo: 9% IRS-2^−/− frente 100% IRS-2^wt). El tungstato sódico (Na₂WO₄) ha demostrado su capacidad para revertir estados de resistencia a la leptina mediante una inhibición de fosfatasas implicadas en la cascada de señalización de diversas citoquinas. El objetivo del presente trabajo es realizar una aproximación experimental para determinar el potencial interés del Na₂WO₄ en la capacidad reproductiva de ratones hembra anovuladoras IRS-2^−/−.

Material y métodos

Se administró Na₂WO₄ (2 g/l en agua de bebida) a ratones hembra IRS-2^−/−. Se estudió el ciclo estral mediante citologías vaginales y la tasa de embarazo tras el cruce de machos IRS-2^wt.

Resultados

Durante la fase de pretratamiento se confirmó la ausencia de ciclo estral en los ratones IRS-2^−/−. Tras 7 días de tratamiento todos los animales mostraban fases tardías del ciclo (estro y metaestro) en las citologías, indicando una recuperación del ciclo ovulatorio normal. Al final del estudio, tras realizar los cruces con machos IRS-2^wt competentes, un 80% de las hembras tratadas con Na₂WO₄ habían quedado embarazadas. Estos resultados indican una recuperación de la fertilidad, en contraposición a la tasa de embarazo descrita para las hembras IRS-2^−/− sin tratamiento (9%).

Conclusiones

Por primera vez, se describe el efecto directo del Na₂WO₄ en la restauración de la función ovárica y de la fertilidad en ratones hembra IRS-2^−/−.

Abstract

Insulin receptor substrate-2 (IRS-2) gene suppression induces an alteration of hypothalamic-ovarian axis as a result of central leptin resistance induction. IRS-2^−/−females mice are characterised by persistent anovulation, accompanied by the absence of the oestrous cycle, which results in a marked reduction in fertility (pregnancy rate: 9% IRS-2^−/−vs. 100% IRS-2^wt). Sodium tungstate (Na₂WO₄) has demonstrated its ability to reverse the leptin resistance state through an inhibition of phosphatases involved in the signalling pathway of several cytokines. The objective of this work is to present an experimental approach to determine a potential interest towards Na₂WO₄ in the reproductive ability of anovulatory IRS-2^−/− female mice.

Material and methods

Na₂WO₄ was administered in drinking water (2 g/L) to female mice. The oestrous cycle was assessed through vaginal smears, and pregnancy rates were measured after mating with IRS-2^wt males.

Results

Lack of oestrous cycle was confirmed in the mice during the pre-treatment period. After 7 days of treatment all animals showed delayed cycle phases (oestrous and meta-oestrous) in vaginal smears, indicating a recovery of normal ovulatory cycle. At the end of the study, after mating with competent IRS-2^wt male, 80% of females treated with Na₂WO₄ were pregnant. These results show a fertility recovery, as opposed to the pregnancy rate described in untreated IRS-2^−/− (9%).

Conclusions

For the first time, a description is presented of the direct effect of Na₂WO₄ in the restoration of ovarian function and fertility in IRS-2^−/− female mice.