El cáncer de origen desconocido (COD), también denominado cáncer de primario desconocido (cancer unknown primary), y más recientemente cáncer de primario oculto (occult primary cancer), es una categoría clínica que agrupa a aquellos cánceres metastásicos cuyo origen primario no puede ser identificado a pesar de realizar una evaluación diagnóstica exhaustiva. Este diagnóstico es uno de los mayores desafíos en la oncología moderna, dado que las metástasis que se identifican en el paciente pueden tener múltiples orígenes posibles, pero sin una localización primaria específica que las vincule a un órgano o tipo de tumor conocido.

El diagnóstico de COD se realiza cuando, después de una serie de pruebas diagnósticas estándar que incluyen historia clínica, exploración física, pruebas de imagen, análisis de sangre y biopsia, no se consigue identificar el tumor primario. Aunque este grupo de pacientes es relativamente pequeño, alrededor del 2 al 5% de todos los diagnósticos, lo que más llama la atención es tanto su rareza como su complejidad clínica1–5.

El COD representa entre el 2 y el 5% del total de los diagnósticos de cáncer en el mundo. En España, la prevalencia ronda el 3% de los casos oncológicos, lo cual posiciona a esta enfermedad como un importante desafío debido a la complejidad que implica diagnosticar una neoplasia en ausencia de una localización primaria identificable2–7.

Estudios recientes han revelado que su incidencia ha mostrado una ligera tendencia a la disminución en países con sistemas de salud avanzados. Este descenso ha sido posible gracias a la mejora en las tecnologías de diagnóstico, como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM), la positron emission tomography (PET, «tomografía por emisión de positrones») y, más recientemente, la next generation sequencing (NGS, «secuenciación de nueva generación»), que han permitido identificar más tumores primarios, que antes se habrían clasificado como de origen desconocido6,7.

Para comprender el desarrollo del COD, se han propuesto diversos modelos biológicos que buscan explicar su origen y progresión8:

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  Modelo de progresión paralela: este enfoque plantea que el tumor primario crece y se disemina de forma temprana, antes de ser clínicamente detectable en su lugar de origen, generando metástasis que ya están presentes en el momento del diagnóstico.

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  Modelo de enfermedad metastásica primaria desconocida: este modelo plantea que el tumor primario nunca ha existido, posiblemente porque las metástasis se originan directamente a partir de células madre pluripotenciales y su transformación cancerígena.

Desde una perspectiva molecular, los COD comparten con frecuencia alteraciones genéticas como la angiogénesis persistente, la resistencia a la apoptosis y las disrupciones en las vías de señalización celular o de la transición epitelio-mesénquima8. Estos factores podrían explicar también que los COD tengan un peor pronóstico y una historia natural impredecible, incluso aunque se lograra encontrar el tumor primario.

Asimismo, se estima que entre el 30 y el 40% de los pacientes con COD presentan mutaciones genéticas que pueden ser tratadas mediante terapias dirigidas, destacando la relevancia de la biología molecular tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de esta enfermedad9–13.

Algunos cuadros clínicos asociados al COD han demostrado responder bien a tratamientos que siguen pautas específicas para tumores conocidos:

El tratamiento del COD está evolucionando rápidamente hacia un enfoque más personalizado y basado en las características moleculares del tumor. Sin embargo, la combinación de tratamientos empíricos tradicionales sigue siendo la estrategia clave para abordar esta compleja enfermedad4,8,22.

La incorporación de la medicina personalizada en el tratamiento del COD permite a los oncólogos diseñar terapias específicas que aprovechan las características genéticas únicas de cada tumor, mejorando la precisión y eficacia del enfoque terapéutico.

El desarrollo de terapias dirigidas ha marcado un cambio sustancial en el tratamiento del COD. La capacidad de identificar alteraciones genéticas específicas mediante tecnologías moleculares permite diseñar tratamientos claramente más precisos. Este enfoque ha mostrado mejoras en la supervivencia, especialmente en pacientes que presentan mutaciones tratables, como los reordenamientos en NTRK o tumores con alta carga mutacional30–34 (tabla 3).

Los inhibidores del dominio tirosina cinasa de TRK, que impiden su autofosforilación y la activación de las vías de señalización intracitoplasmática, como entrectinib y larotrectinib, representan avances destacados en terapias dirigidas. Estos reordenamientos o fusiones genéticas, presentes en una gran variedad de tumores, pueden detectarse mediante técnicas como la NGS. Los estudios clínicos han demostrado que estos inhibidores ofrecen altas tasas de respuesta y mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión, siendo bien tolerados por los pacientes35–37.

Las mutaciones en genes de reparación del ADN, como BRCA1 y BRCA2, también son objetivos efectivos para terapias dirigidas. Los inhibidores de PARP, utilizados en estos casos, interfieren en la reparación del ADN de las células tumorales, conduciendo a su destrucción. Estos tratamientos pueden combinarse con inmunoterapia o QT para potenciar su efectividad.

Por último, la inmunoterapia ha emergido como una opción prometedora para ciertos subgrupos de pacientes con COD, especialmente aquellos con alta carga mutacional o inestabilidad de microsatélites. El pembrolizumab o el atezolizumab, inhibidores de PD-1 y PD-L1, respectivamente, han demostrado ser eficaces en estos casos, mostrando una mayor tasa de respuesta y una mejora significativa en la supervivencia en comparación con los tratamientos convencionales. Ensayos clínicos han confirmado su eficacia independientemente de su origen primario, lo que subraya la importancia de realizar análisis moleculares exhaustivos9,38.

Estas formas de tratamiento están redefiniendo el abordaje del COD. El futuro del tratamiento del COD apunta hacia terapias combinadas, que integran terapias dirigidas con tratamientos convencionales como la QT o la radioterapia. Este enfoque multifacético busca incrementar la eficacia terapéutica al atacar el tumor desde diferentes ángulos, reduciendo la posibilidad de resistencia al tratamiento y mejorando los resultados para los pacientes.

Los ensayos clínicos están evaluando combinaciones de tratamientos para el COD, con resultados prometedores. Por ejemplo, la integración de inhibidores de NTRK con inmunoterapia o QT ha mostrado potencial para mejorar la supervivencia libre de progresión en estudios iniciales. Un estudio destacado, el ensayo CUPISCO, con más de 600 pacientes incluidos, demostró que los pacientes que recibieron tratamientos guiados por perfiles moleculares, incluidas terapias dirigidas, tuvieron mejores resultados en comparación con aquellos tratados únicamente con QT empírica. Estos hallazgos subrayan la importancia de seguir desarrollando y evaluando enfoques personalizados9.

La investigación en COD está progresando rápidamente, con nuevas terapias en desarrollo. Estas incluyen vacunas contra el cáncer y moduladores de la respuesta inmune, que podrían transformar el panorama terapéutico en los próximos años. El futuro también contempla terapias más personalizadas basadas en la genética y el perfil inmunológico del tumor. Estos enfoques buscan maximizar la eficacia y reducir los efectos secundarios mediante tratamientos diseñados específicamente para las características únicas de cada tumor.

En casos de COD donde las metástasis son limitadas o presentan lesiones solitarias, los tratamientos localizados, como la cirugía y la radioterapia, pueden ser opciones válidas. Aunque estas estrategias son menos comunes debido a la naturaleza diseminada del COD, pueden ofrecer beneficios significativos en pacientes seleccionados3,4.

En casos de COD donde las metástasis son limitadas o presentan lesiones solitarias, los tratamientos localizados, como la cirugía y la radioterapia, pueden ser opciones válidas. Aunque estas estrategias son menos comunes debido a la naturaleza diseminada del COD, pueden ofrecer beneficios significativos en pacientes seleccionados3,4.

La cirugía puede ser una opción efectiva cuando las metástasis son localizadas y accesibles. El éxito quirúrgico es mayor cuando se trata de lesiones únicas u oligometastásicas. Sin embargo, debido a la naturaleza frecuentemente avanzada y diseminada de la enfermedad, la cirugía no es aplicable en la mayoría de los casos.

La radioterapia, por su parte, tiene un rol importante en el tratamiento de metástasis localizadas o solitarias, como las que afectan al cerebro, los huesos o los pulmones. En particular, la radioterapia estereotáctica permite administrar dosis altas de radiación de manera precisa, minimizando el daño a los tejidos circundantes.

Además de su uso curativo, la radioterapia puede mejorar la calidad de vida al aliviar síntomas como el dolor óseo o las obstrucciones en órganos afectados.

El manejo del COD requiere evaluación constante mediante pruebas de imagen como la TC, la RM y la PET-TC, junto con marcadores tumorales. La variabilidad en la respuesta obliga a ajustar estrategias terapéuticas de manera continua, optimizando el tratamiento según la evolución del paciente.

El diagnóstico de COD impacta profundamente la calidad de vida del paciente debido a su pronóstico incierto y la carga de los tratamientos. La inespecificidad del COD exige un enfoque terapéutico amplio, que conlleva efectos secundarios y desafíos emocionales y físicos.

El COD presenta síntomas diversos según las metástasis presentes. El dolor, especialmente en huesos, pulmones o abdomen, es debilitante y requiere manejo con analgésicos, incluidos opioides. La disnea, frecuente en metástasis pulmonares, agrava el malestar y demanda soporte de oxígeno y tratamientos para reducir la inflamación. La fatiga crónica y la pérdida de peso, exacerbadas por la QT y la progresión de la enfermedad, afectan la funcionalidad del paciente, haciendo esencial un soporte nutricional adecuado.

El cuidado paliativo es clave para aliviar síntomas físicos y emocionales, enfocándose en mejorar la calidad de vida. Un equipo multidisciplinar es crucial para el manejo integral del paciente.

El COD suele ser agresivo y de mal pronóstico, lo que genera una rápida progresión de la enfermedad y una carga emocional significativa. El soporte psicológico ayuda al paciente y a su familia a afrontar el estrés, la ansiedad, la depresión y el insomnio. La detección precoz de problemas emocionales y la intervención psicooncológica son esenciales para mejorar la adaptación39.

El papel de la familia es fundamental en el tratamiento de síntomas y el apoyo emocional. Estudios como el de Ishida et al.40 evidencian que el bienestar del paciente está estrechamente relacionado con el estado emocional de sus familiares, mostrando una mayor depresión en los cuidadores cuando la calidad de vida del paciente es peor. Es vital cuidar la salud mental de los cuidadores para evitar el desgaste emocional.

Las redes sociales y grupos de apoyo proporcionan un espacio para compartir experiencias, reduciendo la carga emocional del paciente y su entorno. Estos recursos fortalecen el bienestar psicológico, promoviendo estrategias de afrontamiento adaptativas y una mejor calidad de vida para todos los involucrados.

La enfermería de práctica avanzada especializada en oncología tiene un rol clave en la atención de pacientes con COD40.

El cuidado de los pacientes diagnosticados con COD requiere una anamnesis detallada para identificar, por un lado, problemas de salud, y por otro, los deseos y preferencias del paciente en cada etapa del proceso de la enfermedad para poder establecer planes de cuidados dinámicos y personalizados.

Estos pacientes, generalmente frágiles y con múltiples síntomas, se enfrentan a un largo proceso diagnóstico y presentan una mayor incertidumbre sobre su enfermedad41. Además, el impacto emocional causado por pertenecer a un grupo de pacientes diagnosticados de un tipo de cáncer de baja incidencia es mayor, dado que el grado de desconocimiento e incomprensión de la enfermedad aumenta las tasas de ansiedad, el estrés psicológico y los sentimientos de aislamiento y soledad42,43.

Este impacto no ocurre sólo en la esfera emocional, sino que afecta a todas las dimensiones que vive el paciente y la familia: nivel económico, social, psicológica y física. Por ello, tras el diagnóstico, estos pacientes y sus familias presentan unas necesidades y unos cuidados específicos y el papel de la enfermera de práctica avanzada especializada en cáncer es crucial para asegurar la continuidad asistencial gestionando de forma individualizada los casos, coordinando pruebas, visitas y tratamientos, pero también elaborando planes de cuidados individualizados con una mirada holística, que vayan dirigidos a fomentar la autonomía del paciente y en los que se dé especial relevancia a las necesidades educativas y el apoyo psicosocial tanto al paciente como a la familia.

Dada la incorporación de los tratamientos personalizados, es fundamental que los profesionales de enfermería reciban formación específica y participen en la discusión de los casos, la toma de decisiones y los proyectos de investigación tanto multidisciplinarios como de su propia competencia, para mejorar la atención y calidad de vida de estos pacientes.