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Vol. 16. Núm. S3.
Páginas 51-58 (Diciembre 2012)
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Vol. 16. Núm. S3.
Páginas 51-58 (Diciembre 2012)
DOI: 10.1016/S0123-9392(12)70027-9
Open Access
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y afecciones fúngicas
Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients infected with human immunodeficiency virus and fungal infections
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Alicia Hidróna,b,c,d,
Autor para correspondencia
ahidron@hptu.org.co

Autor para correspondencia. Comité de Prevención de Infecciones. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B N.° 69-240, Medellín, Colombia. Tel.: (574) 4459000.
, Ángel Gonzáleze
a División de Enfermedades Infecciosas, Escuela de Medicina, Universidad de Emory, Atlanta, Georgia, Estados Unidos
b Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia
c Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia
d Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín, Colombia
e Grupo de Investigación en Microbiología Básica y Aplicada (MICROBA), Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
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Tabla 1. Criterios utilizados para definir un caso de síndrome de reconstitución inmune.
Tabla 2. Factores de riesgo y predictores para el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.
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Resumen

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune describe la inflamación que causa un empeoramiento paradójico de infecciones preexistentes o desenmascara infecciones subclínicas como consecuencia del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana. Este síndrome se asocia con un desequilibrio en la respuesta inmunológica del paciente, que va acompañado de alteraciones en la función y redistribución de las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ ayudadores (Th1, Th2 y Th17) y reguladores, que a su vez producen citocinas con efectos anti y proinflamatorios. Varias de estas citocinas se han utilizado como posibles biomarcadores de esta entidad. Por otro lado, el número disminuido de linfocitos T CD4+, una alta carga viral y el diagnóstico de infecciones fúngicas antes del inicio de la terapia antirretroviral son considerados factores de riesgo para el desarrollo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune en estos pacientes. En este artículo, nos centraremos en hacer una revisión sobre las presentaciones del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune en pacientes con infecciones micóticas, específicamente aquellos infectados con Cryptococcus, Histoplasma y Pneumocystis.

Palabras clave:
Sindrome inflamatorio de reconstitución inmune
VIH
Cryptococcus
Histoplasma
Pneumocystis
Abstract

The immune reconstitution inflammatory syndrome or “IRIS” describes the inflammation that causes paradoxical worsening of pre-existing infections or the unmasking of subclinical infections as a result of the initiation of antiretroviral therapy (ART) in patients infected with HIV. This syndrome is associated with disequilibrium in the immune response of the patient, which is accompanied by alterations of the function and distribution of CD4+ T helper (Th1, Th2 and Th17) and regulatory (Treg) lymphocytes which produce cytokines with anti- and pro-inflammatory effects. Several of these cytokines have been used as possible biomarkers for this entity. On the other hand, low numbers of CD4+ T cells, a high viral load and fungal infections diagnosed prior to starting ART are considered risk factors for the development of IRIS in these patients. In this article we will focus on reviewing IRIS in patients infected with fungal pathogens, specifically with Cryptococcus, Histoplasma and Pneumocystis.

Key words:
Immune reconstitution inflammatory syndrome
HIV
Cryptococcus
Histoplasma Pneumocystis
Texto completo
Introducción

A pesar del éxito de la terapia antirretroviral (ART, en inglés antiretroviral therapy) en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), existe un subgrupo de pacientes que experimentan un deterioro clínico como consecuencia de la rápida restauración de una respuesta inflamatoria inmune específica excesiva y no controlada, una vez iniciado el tratamiento antirretroviral1,2. El deterioro clínico en estos pacientes que se encuentran bajo el ART se ha descrito en relación con la reactivación de infecciones subclínicas preexistentes y a ciertos desordenes inflamatorios o enfermedades autoinmunes2. Este fenómeno inflamatorio se ha descrito como el síndrome de reconstitución inmune (IRIS, en inglés immune reconstitution inflammatory síndrome), o enfermedad de restauración inmune 3,4. Es importante anotar que aunque el IRIS fue descrito inicialmente en pacientes VIH, quienes recibían ART, este fenómeno asociado a la exacerbación de infecciones fúngicas también se ha descrito en individuos con trasplante de órganos sólidos5–7, pacientes neutrópenicos8,9, mujeres en el período posparto5 y en individuos que han recibido inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) como tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias crónicas10. No obstante, muchos aspectos de este síndrome son complejos y no son completamente entendidos. En esta revisión, se describen algunos aspectos clave del desarrollo del IRIS en pacientes VIH coinfectados con hongos de importancia clínica.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: definición, epidemiología y diagnóstico

Al presente, no existe un estándar de oro o biomarcador que permita definir o diagnosticar, de forma precisa, el IRIS en individuos VIH o en otras poblaciones de pacientes. Es importante anotar que el IRIS puede ser desencadenado por una amplia variedad de microorganismos patógenos, entre ellos los hongos, y otros procesos patológicos; esto incluye la reactivación de una infección clínica silente o el empeoramiento de una infección oportunista previamente diagnosticada; adicional a estos procesos, se suma el hecho de excluir un nuevo proceso infeccioso o la posibilidad de que el microorganismo exhiba resistencia a los medicamentos como causa del deterioro observado en los pacientes, lo que dificulta el diagnóstico del IRIS2.

Existen varias corrientes lideradas por grupos de investigación que han propuesto diferentes criterios diagnósticos para definir un caso de IRIS. Generalmente, se acepta que se deben cumplir ciertos criterios mínimos para definir un caso de IRIS; entre estos criterios se encuentran: a) asociación temporal entre el inicio de la ART y el posterior desarrollo de los síntomas (usualmente, dentro de los 3 primeros meses); b) evidencia de una restauración inmune (respuesta virológica e inmune) demostrada por una disminución de la carga viral (> 1 log10 copias/ml) y aumento en el número de linfocitos T (LT) CD4+, y c) presencia de signos y síntomas clínicos consistentes con un proceso inflamatorio2. Es importante anotar que el curso clínico de este síndrome no debe ser consistente con el curso normal de una infección oportunista previamente diagnosticada o un nuevo proceso infeccioso, como tampoco los signos o síntomas observados pueden ser explicados como consecuencia de una toxicidad a los medicamentos utilizados2.

En cuanto a la relación temporal, es importante anotar que el IRIS se presenta usualmente en los primeros 3 meses, luego de iniciar la terapia antirretroviral, pero está descrito desde los 4 hasta los 186 días posterapia11.

Aunque inicialmente estudios retrospectivos reportaban una incidencia cercana al 30%1,12, investigaciones más recientes reportan una incidencia que oscila entre el 7 y el 16%13–16, y una mortalidad del 4,5%14.

En la tabla 1 se describen los criterios generales más comúnmente utilizados, descritos por French et al.17 y Robertson et al.18 para definir un caso de IRIS. Adicionalmente, se describen los criterios que deben ser considerados en pacientes con un diagnóstico previo de infección fúngica invasora5 (tabla 1).

Tabla 1.

Criterios utilizados para definir un caso de síndrome de reconstitución inmune.

Definición de caso propuesto por French et al. 17 
Criterios mayores 
Presentación atípica de una infección oportunista o un tumor en pacientes que responden a la ART con las siguientes manifestaciones: 
Enfermedad localizada 
Reacción inflamatoria exagerada 
Respuesta inflamatoria atípica en el tejido afectado 
Progresión de la disfunción orgánica o aumento de las lesiones preexistentes después de una mejoría clínica con el tratamiento antifúngico específico antes de haber iniciado la ART 
Disminución del número de copias del ARN en plasma (> 1 log10 copias/ml) 
Criterios menores 
Incremento en el número de linfocitos T CD4+ después de la implementación de la ART 
Incremento en la respuesta inmune específica a un hongo de importancia clínica 
Resolución espontánea de la enfermedad con continuación de la ART 
Definición de caso propuesto por Robertson et al. (2006) 
Criterios requeridos 
Empeoramiento de los síntomas inflamatorios 
Relación temporal entre el inicio de la terapia ART y la aparición de los signos/síntomas 
Síntomas no explicados por una nueva infección o enfermedad adquirida o por el curso normal de una enfermedad o infección previamente adquirida 
Disminución del número de copias del RNA en plasma (> 1 log10 copias/ml) 
Definición de caso propuesto por Singh & Perfect (2007) en pacientes con un diagnóstico previo de infección fúngica invasora 
Aparición de novo o empeoramiento de manifestaciones clínicas o radiológicas consistentes con un proceso inflamatorio, tales como: 
Alteraciones radiológicas o imaginológicas (tomografía computarizada, resonancia magnética, etc.) 
Pleocitosis en líquido cefalorraquídeo (> 5 leucocitos/ml) 
Incremento de la presión intracraneal (presión abierta ≥ 200 mmH2O) con o sin hidrocéfalos 
Presencia de lesiones granulomatosas en histopatología 
Hipercalcemia 
Aparición de los síntomas durante el tratamiento con una terapia antifúngica apropiada que no pueden ser explicados por la adquisición de una nueva infección 
Durante el estudio del proceso inflamatorio: resultados negativos de cultivos o disminución de los biomarcadores utilizados para el diagnóstico del patógeno fúngico inicial 

ARN: ácido ribonucleico; ART: terapia antirretroviral.

Adaptado de: 2,5,17,18,27.
Biomarcadores del síndrome de reconstitución inmune

Dado que la patogénesis del IRIS se basa en la sintomato-logía asociada a un incremento exagerado de la respuesta inmune, se han propuesto diferentes citocinas, quimiocinas y marcadores inflamatorios como biomarcadores de esta entidad. Se ha identificado el interferón-gamma (INF-γ), el TNF-a, la proteína C reactiva y citocinas proinflamatorias como las interleucinas (IL)-2, 6 y 7, en el caso del IRIS asociado a tuberculosis o criptococosis19–22. Específicamente para el IRIS asociado a criptococosis, se ha evaluado el papel de estos biomarcadores tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo (LCR). En suero, incluso se creó una fórmula para predecir el riesgo de desarrollar IRIS que permite clasificarlo como alto, medio o bajo, basándose e los niveles de 7 marcadores: IL-4, IL-17, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), CCL2 (MCP-1), TNF-α, y factor de crecimiento endotelial (VEGF). Este patrón consiste en niveles elevados de proteína C reactiva, IL-4 e IL-17 y niveles bajos de TNF-α, G-CSF y VEGF antes del inicio de la ART19. El patrón observado en el LCR en individuos con un cuadro inicial de IRIS, en cambio, ha demostrado niveles elevados de IFN-γ, TNF-α, G-CSF, VEGF, y eotaxina (CCL11)23. Sin embargo, no todos los estudios muestran diferencias entre los marcadores proinflamatorios. El estudio de Bicanic et al., por ejemplo, no demostró diferencias en los niveles de IFN-γ, TNF-αe IL-624.

Alteraciones de la respuesta inmune en el síndrome de reconstitución inmune

En el desarrollo del IRIS parecen intervenir diferentes factores, que incluyen: a) la reconstitución en el número y función de las células de la respuesta inmune; b) la redistribución de los LT; c) un defecto en la función reguladora de estas células; d) cambios en el perfil de los LT ayudadores (Th, en inglés T helper); e) la carga microbiana del agente asociado al desarrollo del síndrome, y f) la susceptibilidad genética del hospedero2.

El IRIS está asociado con una alteración o desequilibrio de la respuesta inmune celular mediada por diferentes subpoblaciones de Linfocitos T en los pacientes que reciben ART; estas subpoblaciones incluyen los LTh tipo 1 (Th1), Th2, Th17 y LT reguladores (Treg)5,21,25,26. Una vez los LT CD4+ vírgenes son activados por antígenos específicos, se diferencian de las diferentes subpoblaciones específicas exhibiendo diversas funciones efectoras. Así, las células Th1 y Th17 se asocian con la producción de citocinas que inducen una respuesta tipo proinflamatoria, mientras que las células Th2 y Treg producen citocinas que tienen un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor5,25,26. En el caso de la inflamación exagerada y no controlada observada en el IRIS, este proceso parece estar mediado por un desequilibrio entre la respuesta inflamatoria y antiinflamatoria, en donde la respuesta antiinflamatoria (mediada por las células Th2 y Treg) es demasiado débil para contrarrestar el efecto ejercido por las células Th1 y Th17. Adicional a este fenómeno, se suma el hecho de que muchos microorganismos, entre ellos ciertos patógenos fúngicos, pueden directa o indirectamente ejercer un efecto inmunomodulador que promueve la respuesta inflamatoria observada27. En un estudio controlado en pacientes que desarrollaron el IRIS después de iniciar la ART, se observó un aumento en la frecuencia de células efectoras CD4+ de memoria (CD45RO+, CD27), que expresaban altos niveles de los marcadores de activación PD-1+, Ki67+, HLA-DR+, LAG-3+, CTLA-4+ e ICOS+; así como también un alta frecuencia de células Treg activadas (CD25+, CD127, FoxP3+, PD-1+, Ki67+) en comparación con los pacientes bajo ART sin IRIS28; adicionalmente, en estos pacientes se observó un aumento en los niveles de IFN-γ e IL-7, sugiriendo entonces, el papel que juegan las células Th1 y Treg en la patogénesis de este síndrome inflamatorio.

En varios estudios, se ha descrito que los pacientes con IRIS exhiben altos niveles de citocinas y quimioquinas, entre ellas, las IL-4, IL-6, IL-7, IL-8 (CCL11), IL-10, IL-17, el IFN-γ, el TNF-α, el G-CSF, y el VEGF19–23,29; lo que sugiere una alta asociación entre la expresión de estas moléculas y el desarrollo del síndrome.

También se ha descrito que los macrófagos y las células asesinas naturales parecen participar en el desarrollo del IRIS30,31. En el caso de IRIS asociado a la infección por el virus del herpes, se ha observado que la actividad de las células asesinas naturales está mediada por la expresión de moléculas de superficie, como los receptores tipo inmunoglobulina, los cuales activan o inhiben su función31; en el caso de los macrófagos, parece que estas células se activan de forma inapropiada, como fuera observado en los pacientes con IRIS asociado a tuberculosis30. De igual manera, los linfocitos B y la respuesta inmune mediada por anticuerpos (respuesta inmune humoral) podría estar participando en el desarrollo de la respuesta observada en los pacientes con IRIS; sin embargo, el papel de estas células en la patogénesis de este síndrome aún no es claro26,32.

Genética del hospedero y su asociación con el desarrollo de síndrome de reconstitución inmune

Varios estudios han sugerido que la genética del hospedero parece jugar un importante papel en el desarrollo del IRIS17,33–35. En un estudio en pacientes que desarrollaron IRIS asociado a citomegalovirus, se observó una alta frecuencia en la presencia de los haplotipos HLA-A2, -B44, y -DR433, mientras que los pacientes con IRIS asociado a infección por micobacterias raramente portaban los haplotipos TNF-a-308*2 e IL-6-174*G34; resultados que sugieren el papel de ciertas citocinas como la IL-12, la IL-6 y el TNF-α en la patogénesis de este síndrome.

Efecto de los antifúngicos en el desarrollo del síndrome de reconstitución inmune

Por otro lado, se ha descrito que los antimicóticos más comúnmente utilizados para tratar las infecciones fúngicas invasoras presentan propiedades inmunomoduladoras, entre ellas las proinflamatorias. Antifúngicos como la anfotericina B, los triazoles (entre ellos, el fluconazol y el voriconazol) y las equinocandinas parecen tener un efecto inmunomodulador, aumentando la actividad de las células fagocíticas (monocitos, macrófagos y neutrófilos), lo que podría a su vez, contribuir de forma indirecta a la respuesta proinflamatoria exagerada observada en ciertos pacientes con IRIS bajo tratamiento antifúngico27,36.

Factores de riesgo y factores predictores asociados al síndrome de reconstitución inmune

Desde el punto de vista clínico sería importante poder identificar a aquellos pacientes que tienen una alta probabilidad de desarrollar un empeoramiento paradójico mediado por una respuesta inflamatoria exagerada, para pensar en medidas preventivas y considerar el tiempo óptimo para el inicio de la ART. En general, los pacientes con un mayor grado de inmunosupresión (un bajo número de células CD4+), y por tanto, un peor control virológico (una alta carga viral), presentan reacciones inflamatorias paradójicas con una incidencia más alta. En la tabla 2 se exponen los factores de riesgo y/o predictores descritos.

Tabla 2.

Factores de riesgo y predictores para el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

1. Grado de inmunosupresión 
Células CD4 + bajas al inicio de la terapia antirretroviral1,11–15 
CD4 < 50 células/ul al inicio de la terapia antirretroviral14,16 
Nadir CD4 < 100 células/mm3,11 
2. Pobre control virológico 
Carga viral alta al inicio de la terapia antirretroviral13,16 
3. Grado de respuesta inmunológica y virológica a la terapia antirretroviral11,13 
4. Diagnóstico previo de infección por hongos (con excepción de Pneumocystis)13 
5. Uso de inhibidores de proteasas11 
Adaptado de: 1, 3, 11–16.
Presentación clínica y epidemiología específica del síndrome de reconstitución inmune de acuerdo con la infección fúngicaCriptococosis

Entre las infecciones asociadas al IRIS en pacientes con VIH, la criptococosis es relativamente frecuente. En pacientes con infección preexistente, la incidencia del IRIS por criptococo varía entre el 8 y el 17%24,37,38, pero puede ser tan alta como el 19,5%14.

El diagnóstico del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune por criptococo presenta un reto importante dado que, clínicamente, las recaídas tienen la misma presentación. Por esa razón, los estudios usan los siguientes criterios: a) el paciente responde inicialmente al tratamiento para meningitis por criptococo; b) después del inicio de la ART, los síntomas originales retornan o presenta síntomas inflamatorios nuevos, y c) los cultivos del LCR son negativos, y/o el antígeno ha disminuido con respecto al previo39, o d) el diagnóstico de criptococosis se hace en un paciente que inicia ART hace menos de 2 meses37.

Los factores de riesgo específicos para el IRS por criptococo incluyen:

  • 1)

    Título alto inicial de antígeno de criptococo19,38,39

  • 2)

    Infección por VIH previa no conocida37

  • 3)

    CD4 < 7 × 10 células/L37

  • 4)

    Fungemia37: (este no fue encontrado como factor de riesgo en el estudio de Sungkanuparph et al. 2009)

  • 5)

    Carga viral más alta39

  • 6)

    No haber recibido tratamiento previo para VIH39

  • 7)

    Inicio temprano (< 4–8 semanas) de ART, luego de hacer el diagnóstico de meningitis por criptococo37,39,40

  • 8)

    Menor inflamación en LCR inicial: leucocitos ≤ 25 células/μL, proteína ≤50mg/dL23

  • 9)

    Niveles altos de IL-4 e IL-17 antes del inicio de la ART

  • 10)

    Niveles bajos de TNF-α, G-CSF, y VEGF antes del inicio de la ART19

Los síntomas se muestran entre los 3 y 330 días, pero el 61% de los pacientes presentan los síntomas en los primeros 30 días39. Un estudio sugiere que la presentación clínica más común es la linfadenitis (56%), seguida por meningitis (40%)41. Otros estudios reportan que el síntoma más frecuente es la cefalea en el 6238 al 100% de los pacientes24,37, y fiebre37; otros síntomas incluyen convulsiones hasta el 40% de los pacientes37, déficit neurológico focal (15%), rigidez de nuca y fotofobia en el 8% de los pacientes38 y linfadenopatías37. La presión de apertura y el porcentaje de neutrófilos en LCR son más altos durante el episodio del IRIS que durante la infección inicial; igualmente, son más frecuentes el papiledema y la alteración de la conciencia38. Estos pacientes tienden a presentar presiones de apertura, leucocitos y glucosa más altas en LCR que los que muestran una recaída39. La mayoría de los pacientes presentan anormalidades imagenelógicas, ya sea en la tomografía compu-tarizada de tórax o en la resonancia magnética cerebral37. La histopatología es compatible con granulomas con o sin necrosis37.

Generalmente, los síntomas no son severos y permiten continuar la ART con monitoreo cercano del paciente. Sin embargo, también pueden presentarse síntomas severos y complicaciones como convulsiones y aumento de la presión intracraneal, entre otros. En estos casos, las guías recomiendan el uso de esteroides (el equivalente a 0,5–1,0mg/kg/día de prednisona o dexametasona) con un desmonte progresivo en el curso de 2–6 semanas42.

La mortalidad atribuible al IRIS por Cryptococccus varía entre el 16 y el 36%14,19,37. Puede ser predecida por bio-marcadores como la IL-17 elevada, el GM-CSF disminuido, y la proteína C reactiva > 32 antes del inicio de la ART19. Varios estudios concuerdan en que la mortalidad es más alta con el inicio temprano de la ART37,40; específicamente, la mortalidad es 3 veces más alta en los pacientes que inician la ART antes de 10 semanas, luego de realizar el diagnóstico40. Un estudio fase IV, que se inició en 2010 diseñado para aclarar si el inicio de la ART de forma temprana (más de 4 semanas después) tenía un impacto positivo en la mortalidad comparado con el inicio tardío, se suspendió recientemente al determinar en un análisis preliminar que los pacientes que iniciaban el tratamiento de forma temprana presentaban mayor mortalidad (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01075152; http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2012/Pages/COAT.aspx); caso contrario a lo que se recomienda en los pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis, en quienes estudios recientes sugieren un impacto positivo en la mortalidad con el inicio temprano de la ART43–45. Por tanto, el inicio de la ART debe hacerse idealmente después de 4 semanas de iniciado el tratamiento para la criptococosis.

Neumocistosis

La presentación de IRIS en pacientes infectados con Pneumocystis jirovecii se ha descrito tanto durante el tratamiento (demostrando la persistencia de este germen en el líquido broncoalveolar)46, como luego de completar el tratamiento convencional en un primer episodio de infección sin encontrar evidencia de este hongo47,48. Este síndrome se manifiesta con grados variables de disnea, tos, fiebre y la presencia de infiltrados pulmonares 5–30 días después de iniciada la terapia antirretroviral. Estos últimos pueden ser mucho más severos que los observados durante la presentación inicial de la infección micótica47,48. El líquido broncoalveolar de estos pacientes se caracteriza por un influjo de linfocitos CD4+ con una relación de células CD4/CD8 que se aproxima a 0,5 en contraste a una relación < 0,1 observada en otros pacientes con VIH y otras infecciones respiratorias. Los marcadores de los linfocitos CD8 en este líquido también son diferentes47. Independientemente de la severidad de la respuesta inflamatoria, la mayoría de los pacientes se recuperan con tratamiento sintomático48, al suspender la ART y/o administrar esteroides46,47. Debido a lo poco que se conoce sobre la incidencia de esta condición, y a que —como se expuso anteriormente— la severidad no es un factor limitante, a la fecha no existen recomendaciones formales acerca de cuándo se debe iniciar la terapia ART una vez diagnosticada la neumocistosis49.

Histoplasmosis

Existe menos información sobre fenómenos de reconstitución inmune en pacientes con histoplasmosis y VIH que para la criptococosis. En un estudio que evaluó los casos de histoplasmosis en una zona no endémica, reportan una prevalencia del 11%50. El IRIS en pacientes con histoplasmosis se manifiesta con síntomas constitucionales en la mayoría de los casos 1–4 meses después del inicio de la ART50,51. En estos pacientes, además de los síntomas focales asociados a la inflamación de lesiones preexistentes, puede haber compromiso de otros órganos diferentes a los del compromiso inicial (como granulomas hepáticos, uveítis, y artritis)52. Específicamente asociado al IRIS por Histoplasma se ha reportado la aparición de adenopatías necróticas, obstrucción intestinal secundaria a colitis granulomatosa, infarto esplénico, síndrome hemofagocítico, lesiones en piel y meningitis aséptica50,51. Histológicamente, las lesiones corresponden a granulomas con células gigantes y necrosis, los cuales clásicamente se observan en pacientes inmunocompetentes y no en inmunocomprometidos. No obstante, la evolución de estos pacientes es favorable a pesar de continuar con la ART. En un reporte de caso de un paciente que debutó con un cuadro de histoplasmosis diseminada y hemofagocitosis 3 semanas después de iniciar la ART con evidencia de respuesta inmunológica y virológica, el desenlace fue favorable con el tratamiento para la histoplasmosis, y el síndrome hemofagocítico mejoró sin necesidad de adicionar esteroides ni suspender la ART53.

Debido a que lo que se conoce sobre el IRIS asociado a histoplasmosis se limita a reportes de casos y series de casos, no se tiene claridad sobre cuándo debe iniciarse la ART una vez realizado el diagnóstico e instaurado el tratamiento para histoplasmosis. Lo que sí se conoce es que los pacientes que reciben ART presentan una respuesta clínica más favorable: Tobón et al. reportaron una respuesta clínica favorable en el 100% de los pacientes que estaban recibiendo ART en contraste con solo un 47% de los pacientes que no habían recibido terapia antirretroviral54. Por otro lado, se especula que la aparición del IRIS asociado a la histoplasmosis en pacientes que se encuentran recibiendo ART es una entidad poco frecuente, y cuando se presenta este síndrome, cursa con manifestaciones leves. Por tanto, las guías de la Sociedad Americana de Infectología sugieren que el tratamiento para el VIH no debe evitarse únicamente con el objetivo de prevenir el desarrollo del IRIS55.

Prevención y tratamiento del síndrome de reconstitución inmune

Un reconocimiento oportuno de los pacientes con alto riesgo de desarrollar esta enfermedad y un adecuado manejo sobre cuándo iniciar la ART en cada caso específico, es quizá la única forma de prevenir el desarrollo del IRIS. Sin embargo, algunos estudios sugieren que el tiempo de la ART no tiene relevancia en el desarrollo de esta entidad13,38. Lo más probable es que el desarrollo de síntomas asociados a la inflamación paradójica no solo dependa del hospedero, sino también del tipo de infección. Por tanto, estudios realizados específicamente en pacientes con criptococosis demuestran que el tiempo de inicio de la ART, luego de instaurado el tratamiento para la criptococosis, está indirectamente relacionado con el desarrollo de síntomas secundarios asociados al síndrome inflamatorio39. Una vez se presenten los síntomas asociados a este síndrome, la severidad dictará la necesidad de tratar de controlar la inflamación con el uso de esteroides o antiinflamatorios no esteroideos; rara vez será necesario suspender la ART42.

Conclusión

El IRIS se refiere a un conjunto de síntomas causados por una respuesta inflamatoria exagerada a una infección preexistente que se presenta en forma aguda, y que se relaciona, temporalmente, con el inicio de la ART. La incidencia de este síndrome, la presentación clínica, la severidad y la necesidad de un tratamiento específico varían no solo de acuerdo con el hospedero, sino con el tipo de infección. En el caso de las micosis, este síndrome se ha descrito asociado a la infección por Cryptococcus, Pneumocystis e Histoplasma, siendo más frecuente en pacientes con criptococosis. Se hace clara la importancia de determinar factores predictores específicos para cada infección, con el propósito de identificar los pacientes en riesgo de desarrollar este síndrome inflamatorio, y así poder prevenir o mimimi-zar los síntomas asociados a la reconstitución inmune.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses de ningún tipo en el trabajo realizado.

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