La diabetes tipo 2 (DM2) es una de las enfermedades con mayor morbimortalidad de causa cardiovascular y renal. Contribuye a este respecto de forma muy significativa el hecho de que la hipertensión arterial (HTA) esencial la acompaña de forma harto frecuente, y hay que recordar aquí que la HTA es la primera causa de mortalidad global1. A ello se unen el daño debido al trastorno metabólico característico de la DM2 y la frecuencia en las alteraciones del perfil lipídico, que contribuyen de manera importante al daño cardiorrenal. En las últimas décadas hemos comprobado la excelencia que supone el uso de las estatinas para mejorar el pronóstico cardiovascular en los pacientes diabéticos2. Hoy en día está totalmente aceptado que el tratamiento con una estatina es mandatorio en la población portadora de DM2. Más recientemente, también hemos sido testigos de la salida al mercado farmacológico de diversas clases de nuevos antidiabéticos orales (ADO) entre las que destacan los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (i-DPP4), los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (a-GLP-1) y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (i-SGLT2). Todos ellos se desarrollaron con la necesidad de demostrar que no aumentaban el riesgo cardiovascular, tras el «salto mortal sin red» que supuso el posicionamiento de autores como Nissen y Wolski, atribuyendo a la rosiglitazona efectos deletéreos cardiovasculares3. Este hecho inicialmente provocó un intenso revuelo para que, finalmente, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos confirmara la inexactitud de aquel supuesto, aunque el fármaco había «muerto» ya mucho antes4. Es interesante en este sentido citar la posibilidad de que pioglitazona mejore la prevención cardiovascular en pacientes pre-diabéticos5,6.
Sin embargo, y como consecuencia directa, estamos asistiendo a la realización de una plétora de estudios de riesgo cardiovascular con todos los nuevos fármacos antidiabéticos, tanto orales como inyectables, que inicialmente solo pretendían demostrar la ausencia de efectos secundarios cardiovasculares con su uso en pacientes diabéticos. Su diseño trataba de evidenciar la ausencia de diferencias en el número de eventos cardiovasculares entre el fármaco nuevo y el placebo, ambos añadidos sobre la medicación de base del paciente. Por último, el tratamiento de la HTA en el paciente diabético ha continuado siendo objeto de debate. De una parte el «fracaso» del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)7 para demostrar que un control estricto de la presión arterial sistólica, con valores promedio por debajo de 120mmHg, fuera positivo y, de otra, la constatación de que el control de la HTA en los diabéticos resulta particularmente complicado en la práctica clínica, aconsejaron subir los objetivos de control de presión arterial desde los valores de 130/80mmHg previos a los de 140/85-90mmHg actuales en la mayor parte de las guías de tratamiento de la HTA.
Con estos antecedentes el futuro en los pacientes diabéticos parece ahora más prometedor, por la serie de circunstancias que pasamos a enumerar a continuación. En primer lugar, la excelencia de las estatinas en la prevención cardiovascular del paciente diabético podría verse aumentada con la reciente aparición de una nueva clase de fármacos, los inhibidores de la Proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9), consistentes en anticuerpos monoclonales que se unen a la PCSK9 extracelular, interfiriendo así en la degradación del receptor-LDL del hepatocito. Estos nuevos fármacos, añadidos a las estatinas, han demostrado su capacidad para bajar el colesterol-LDL del 55 al 75%, en aquellos pacientes que no alcanzan el objetivo adecuado con las estatinas de mayor potencia a administradas a la dosis máxima tolerada8,9. En un futuro cercano tendremos los resultados de los estudios de morbimortalidad con estos fármacos, si bien se conoce ya su capacidad para disminuir la ateroesclerosis coronaria10.
Con respecto a los estudios con los nuevos ADO, después de que saxagliptina11, alogliptina12 y sitagliptina13 demostrasen su no inferioridad comparados con placebo, llegó el sorprendente resultado del estudio Empaglifozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG)14 en el que un i-SGLT2, la empagliflozina, comparada con placebo, mostraba unos resultados espectaculares. En este estudio se objetivó una disminución muy significativa de mortalidad total y cardiovascular, particularmente de insuficiencia cardiaca, que hizo que la suma de eventos del objetivo primario habitual fuese claramente significativa, a pesar de que el infarto de miocardio y el accidente vascular cerebral no mortales no alcanzaran diferencias. Además, este fármaco glucurético demostró una excelente capacidad de protección renal15, así como de mejoría en la masa ventricular izquierda y en la función diastólica en individuos diabéticos16. Esperamos con impaciencia los resultados de los estudios que serán presentados en un futuro cercano utilizando otros 2 fármacos de esta clase, canagliflozina (en 2017) y dapagliflozina (en 2019). Entre tanto se están desarrollando otros estudios que investigan el potencial papel protector de los i-SGLT2 en insuficiencia cardiaca y en la enfermedad renal crónica, tanto diabética como no diabética.
En este año se han publicado 2 estudios con fármacos de la misma clase, liraglutide y semaglutide17,18, que muestran también la existencia de efectos cardiovasculares favorables, con mejoría de la mortalidad cardiovascular y renal en el primero, y de los eventos cardiacos y cerebrales no mortales en el segundo. Necesitamos conocer mejor los mecanismos que están detrás de estos efectos positivos, que en el caso de los i-SGLT2 parecen depender en gran medida de su efecto natriurético19, aunque también comienzan a describirse otros efectos potenciales ligados a su efecto beneficioso cardiaco, posiblemente dependientes del aumento en la producción de cuerpos cetónicos como el ß-hidroxi-butirato que en pequeña escala acompaña al uso de estos fármacos i-SGLT220. También estos 2 grupos farmacológicos (a-GLP1 e i-SGLT2) ejercen un efecto favorecedor en el control de la presión arterial, más intenso en los i-SGLT220 y de disminución del peso corporal, más acusado con los a-GLP117,18. De hecho, liraglutide dispone ya de la indicación de fármaco anti-obesidad, si bien requiere dosis que doblan las usadas en DM221.
Respecto al control de la presión arterial, en una revisión muy reciente22 contrastando los resultados del estudio ACCORD7, Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)23 y EMPA-REG14, concluimos que volver al antiguo objetivo de control de presión arterial sistólica de 130mmHg parece tener sentido, lo que también coincide con el metaanálisis más reciente, publicado hace tan solo unos meses, que incluye los datos del estudio SPRINT24. Aunque no podemos negar el que, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, alcanzar este límite es complicado y tiene el inconveniente añadido de que la presión arterial diastólica descienda por debajo de 60mmHg, con el consabido riesgo de eventos coronarios. En cualquier caso, estos nuevos datos demuestran que el control de la presión arterial a lo largo de las 24h resulta probablemente más difícil que el control de los niveles medidos durante el día en la consulta. En este sentido hemos publicado recientemente25 como la albuminuria en pacientes diabéticos tipo 2, tanto en el rango alto como muy alto, se acompaña de clara HTA nocturna, que puede estar presente aun en presencia de presión arterial bien controlada durante el día. Necesitamos, por tanto, conocer mejor el efecto de los fármacos sobre los niveles de la presión arterial nocturna, y si de un mejor control de esta se derivaría un beneficio en la morbimortalidad cardiovascular.
Por último, 2 estudios de gran relevancia en diabéticos tipo 2, cuyos resultados resultarán probablemente cruciales sean estos positivos o negativos, ya están en ejecución. Estos 2 estudios tratan de demostrar el beneficio potencial de los antagonistas de aldosterona, representados por la finerenona26,27 sobre la nefropatía diabética y sobre el aumento del riesgo cardiovascular que acompaña a la presencia de la DM2.
En resumen, parece ahora más claro que las nuevas guías de tratamiento del paciente diabético pueden empezar a mostrar cambios relevantes en un próximo futuro.