La hipertensión resistente es una patología relativamente prevalente en atención primaria. Afecta a más del 7% de los pacientes hipertensos atendidos en consultas e implica un elevado riesgo cardiovascular por su alta asociación con episodios cardiovasculares. El estudio PATHWAY-2 ha permitido establecer que la espironolactona es la mejor alternativa posible en cuarta línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes, simplificando de forma significativa para el médico de atención primaria el abordaje de estos pacientes.
Resistant hypertension is a relatively prevalent condition in primary care that exceeds 7% of patients with hypertension assisted in the office and that implies a high cardiovascular risk due to its association with cardiovascular events. The PATHWAY-2 study has allowed to establish that spironolactone is the best possible alternative in the fourth line of treatment for most patients. It significantly simplifies the approach of these patients for primary care physicians.
La hipertensión arterial (HTA) es un problema de primer orden en el mundo y uno de los factores de riesgo cardiovascular más importante tanto por su prevalencia como por sus consecuencias en cuanto a daño de órganos diana y morbimortalidad1.
Actualmente disponemos de evidencias que consideran la HTA responsable de complicaciones cardiovasculares (clínicas y subclínicas)2, y también la mayoría de los pacientes con enfermedad cardiovascular tienen antecedente de HTA3. La asociación en este continuum cardiovascular tiene una relación directa con el grado de control de la HTA4.
El grado de control en nuestro entorno, y en particular en atención primaria, ha sido analizado a través de diferentes estudios y encuestas. Así, si comparamos cronológicamente las diferentes ediciones de los 2 estudios realizados en nuestro país que analizaron este parámetro, desde Controlpres5-8 hasta Prescap9-11 o el más reciente IBERICAN12 (fig. 1), observamos que el grado de control ha mejorado progresivamente13. Como es lógico, este grado de control ha mejorado porque los objetivos terapéuticos se han flexibilizado en los últimos años, pero también el uso creciente de combinaciones fijas de antihipertensivos parece que juega un papel importante (fig. 1).
Existen diversos motivos que explican esta falta de cumplimiento de los objetivos terapéuticos en pacientes hipertensos: desde la adherencia por parte del paciente hasta la inercia por parte de su facultativo son causas importantes de mal control14, pero sin ninguna duda la hipertensión resistente (HTR) tiene un papel cada vez más destacado.
La HTR se define como la presencia de cifras de presión arterial (PA) >140/90mmHg a pesar del tratamiento farmacológico con 3 principios activos, a dosis máximas, siendo uno de ellos un diurético15. Con esta definición, los estudios más recientes realizados en nuestro país indican una prevalencia de HTR entre el 7% en atención primaria16 y el 20% en consultas hospitalarias17.
Desde el punto de vista metodológico, es importante limitar los posibles factores de confusión en la definición de HTR. Por una parte, como se ha comentado anteriormente, la adherencia terapéutica puede ser causa de que un paciente no alcance los objetivos terapéuticos y sea considerado resistente, y esta falta de adherencia terapéutica se ha cuantificado hasta en el 50% de los pacientes con HTR18. Por otro lado, no se debe olvidar que el diagnóstico mediante medición de PA en consulta nos hará clasificar como hipertensos resistentes a pacientes con hipertensión de bata blanca, por lo que se hace muy importante el uso de mediciones de PA fuera de la consulta, preferentemente mediante monitorización ambulatoria de la PA19.
Desde una perspectiva clínica, la HTR se asocia con la presencia de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, ictus, insuficiencia cardíaca, aneurisma de aorta, fibrilación auricular, muerte súbita), lo que implica un mayor riesgo cardiovascular asociado a ella20.
El abordaje de la HTA cuando se requieren 3 fármacos está suficientemente avalada, de tal forma que las guías coinciden en el uso de un fármaco que bloquee el eje renina-angiotensina (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] o antagonistas del receptor de angiotensina [ARA-II]), un antagonista del calcio y un diurético21. Sin embargo, no está claro cuál debe ser el cuarto fármaco, por falta de evidencia clara a favor de ninguna estrategia farmacológica.
Como es lógico, el correcto abordaje farmacológico requiere un adecuado conocimiento del mecanismo fisiopatológico causante de la HTR. Hasta el momento se plantean diferentes teorías, fundamentalmente aumento del tono simpático y exceso de sodio corporal22. El abordaje del tono simpático orientaría hacia el uso de un betabloqueante como terapia farmacológica más conservadora, o la denervación renal como terapia invasiva. Esta última quedó descartada ya que, después de varios estudios con resultados esperanzadores pero metodológicamente poco concluyentes, ha caído progresivamente en desuso tras estudios como el SYMPLICITY-HTN-3, que no pudo demostrar una eficacia a favor de esta técnica23, y metaanálisis posteriores, que confirmaron la inferioridad de esta técnica frente al tratamiento farmacológico conservador24.
Actualmente, el antagonismo de la aldosterona parece el mecanismo que podría aportar mejores resultados en la HTR25, estrategia que aúna 4 mecanismos fisiopatológicos con repercusión en la HTR: diuresis, reducción del tono simpático, modulación del tono vascular y reducción de rigidez de la pared arterial26. La espironolactona ya había demostrado eficacia en HTR27 incluso en pacientes diabéticos28, y también demostró superioridad frente a la denervación renal29, pero no se había comparado frente a las otras alternativas farmacológicas posibles en cuarta línea.
El estudio PATHWAY-2 responde a esta pregunta, al comparar la estrategia con espironolactona 25mg y 50mg, frente a un betabloqueante (bisoprolol 5mg y 10mg) y un alfabloqueante (doxazosina 4 y 8mg)30.
El estudio PATHWAY-2Williams et al. seleccionan una muestra de pacientes hipertensos menores de 80años (se muestrearon 436 pacientes, de los que finalmente se siguieron 314 y completaron todos los ciclos de tratamiento 230 pacientes) que recibían tratamiento con bloqueantes del eje renina-angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina), antagonista del calcio y diurético a dosis máximas y que no alcanzaban los objetivos terapéuticos, confirmado por automedida de la PA (AMPA). Los pacientes fueron asignados a uno de los 4 tratamientos (incluido placebo) de tal forma que cada paciente recibía las 4 estrategias a ensayar pero en diferente orden de administración de cada tratamiento, y este cambio se hacía sin periodo de lavado. Siempre se iniciaba tratamiento con la dosis baja y a las 6 semanas se aumentaba la dosis al doble si los pacientes no alcanzaban el objetivo terapéutico. Los pacientes eran seguidos durante 12 semanas con cada tratamiento (48 semanas en total).
Como objetivos en cuanto a la eficacia fueron analizados el descenso de la PA medido por AMPA y el cumplimiento de objetivos terapéuticos en cada grupo de tratamiento. El grupo de pacientes con espironolactona son los que más redujeron su PA (tabla 1) y los que más alcanzaron los objetivos de PA domiciliaria (fig. 2).
Los resultados del estudio PATHWAY permiten identificar la mejor estrategia farmacológica en cuarta línea para HTR, pero también conocer el mecanismo fisiopatológico de la HTR, partiendo de la hipótesis de que el mecanismo más importante en la HTR es la retención de sodio, lo que justificaría el uso preferente de un diurético. En el estudio registran la concentración de renina plasmática al inicio del mismo, ya que consideran que sus niveles pueden orientar a seleccionar la mejor estrategia en la individualización de la cuarta línea de tratamiento para la HTR.
Williams et al. demuestran, midiendo la PA en domicilio, que la espironolactona es el fármaco más eficaz independientemente de los niveles de renina, excepto en los casos con niveles más elevados de la misma, que corresponde a aproximadamente al 3% de la muestra y que se beneficiaron más del tratamiento con bisoprolol. Del mismo modo, la probabilidad de ser superior y la magnitud de esta superioridad fue varias veces más alta para espironolactona que para los otros fármacos analizados en los pacientes con menor concentración de renina.
Como efectos secundarios asociados a la espironolactona, los autores observaron como más frecuentes el descenso de sodio, elevación de potasio y el descenso leve de la función renal, que atribuyeron fundamentalmente al descenso de perfusión renal secundaria al descenso de la PA. Estos efectos prácticamente no tuvieron impacto clínico, y solamente 6 pacientes presentaron niveles elevados de potasio. Los autores atribuyen esta baja tasa de efectos secundarios a que se emplearon dosis bajas de espironolactona (25-50mg), muy inferiores a las utilizadas en otras situaciones clínicas (200-400mg).
El estudio presenta limitaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de interpretar los resultados obtenidos. Respecto a la muestra analizada, la mayoría de los pacientes eran de raza caucásica, desconocemos las comorbilidades presentes y ninguno de los pacientes tenía función renal inferior a 45ml/min; estas limitaciones pueden comprometer la validez externa del estudio. En cuanto al desarrollo del ensayo clínico, no se realizó período de lavado entre ciclos de tratamiento y solamente se llevó a cabo seguimiento de la PA durante 12 semanas, lo que puede influir en el efecto observado de las moléculas que no sea comparable al que posteriormente obtengamos en la práctica clínica.
A pesar de estas limitaciones, el estudio podríamos decir que está bien diseñado para alcanzar los objetivos que proponen los autores, identifica muy bien a los pacientes con HTR, eliminando los pacientes con HTA de bata blanca, y además estandariza el tratamiento partiendo de una estrategia con IECA o ARA-II+antagonista del calcio+diurético tiazídico.
Interpretación para la práctica clínica en atención primariaTeniendo en cuenta los datos disponibles y que se han comentado, podemos afirmar que en el tratamiento de la HTR se ha pasado por 3 períodos: uno inicial, en el que se había abandonado la posibilidad de un tratamiento farmacológico eficaz, centrándose en terapias invasivas como la denervación renal; un segundo periodo en el que se tienen que abandonar dichas terapias por falta de eficacia, en particular con la publicación del estudio SYMPLICITY-HTN-323, pero sin disponer de una estrategia farmacológica claramente avalada, y un tercer periodo, que se inicia con la publicación del estudio PATHWAY-2, en el que disponemos de una estrategia fisiopatológicamente plausible y avalada por un ensayo clínico que la compara con el resto de alternativas posibles.
Podríamos afirmar que el mecanismo fisiopatológico más importante en la HTR es la retención de sodio, para lo cual sería preciso un segundo diurético, como la espironolactona, cuyo mecanismo de acción (antagonista de aldosterona) permite efectos colaterales que benefician al paciente con HTR y que ya fueron comentados anteriormente (diuresis, reducción del tono simpático, modulación del tono vascular y reducción de rigidez de la pared arterial).
Desde un punto de vista práctico, en atención primaria habitualmente tenemos poco acceso a pruebas complementarias que nos permitan un correcto estudio de la HTA secundaria, por lo que el abordaje de un paciente con HTR se limita a confirmar la adherencia del paciente a las medidas higiénico-dietéticas y al tratamiento farmacológico, realizar medidas domiciliarias de la PA, en el mejor de los casos mediante AMPA, y si se confirma el mal control, añadir un cuarto fármaco o derivarlo a la unidad de hipertensión correspondiente.
Los resultados del estudio PATHWAY-2 avalan el uso de espironolactona con una elevada eficacia y pocos efectos secundarios, lo que además disminuiría la realización de pruebas complementarias y derivaciones a unidades especializadas. Además, el estudio nos ha permitido saber también que la respuesta a los diferentes fármacos ensayados depende de la dosis, por lo que una respuesta parcial a espironolactona a dosis de 25mg diarios permite tener la expectativa de una respuesta mayor a la dosis de 50mg diarios.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.