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Vol. 44. Núm. 5.
Páginas 355-365 (Mayo 2021)
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Vol. 44. Núm. 5.
Páginas 355-365 (Mayo 2021)
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Silencing HIF-1α aggravates non-alcoholic fatty liver disease in vitro through inhibiting PPAR-α/ANGPTL4 singling pathway
El silenciamiento de HIF-1α agrava la esteatohepatitis no alcohólica in vitro a través de la inhibición de la vía de señalización PPAR-α/ANGPTL4
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Yan He1, Wenhui Yang1, Lulu Gan, Shijie Liu, Qing Ni, Yunxia Bi, Tun Han, Qian Liu, Hongyan Chen, Yang Hu, Yun Long, Li Yang
Autor para correspondencia
yl13908864176@163.com

Corresponding author.
Yan’an Hospital Affiliated to Kunming Medical University, Yunnan Cardiovascular Hospital, Key Laboratory of Cardiovascular Disease of Yunnan Province, Heart Disease Clinical Medical Center of Yunnan Province, Elderly Cardiovascular Disease Technology Innovation Team of Kunming, Key Laboratory of Cancer immunodeficiency of Yunnan Province, Kunming, Yunnan, PR. China
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Objective

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an aberrant lipid metabolism disease. Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1α) is a transcription factor which plays an important part in adapting lower oxygen condition. Here, we aimed to clarify the relationship between HIF-1α and NAFLD.

Methods

HepG2 cells was stimulated by oleic acid (OA) and palmitic acid (PA) to establish in vitro model of NAFLD. The expression of lipid metabolism-related genes, the binding of PPARα to HIF-1α promoter, the lipid deposition, and oxidative stress were detected by qRT-PCR, western blot, Chip assay, Oil Red O staining and ELISA assays, respectively.

Results

HIF-1α silence promoted lipid accumulation in NAFLD cells, accompanying by the significantly increased contents of TG (triglyceride) and ApoB (apolipoprotein B). In HepG2 cells treated with OA/PA, the expression of lipid metabolism-related genes and proteins, including APOE, A2m, TNFRSF11B, LDLr, and SREBP2, and the intracellular lipid deposition were up-regulated and further aggravated after silencing HIF-1α. In addition, the loss of HIF-1α could remarkably elevate MDA contents while inhibit the activities of beneficial antioxidant enzymes SOD and GSH-Px to activate oxidative stress, and promote the secretion of pro-inflammatory IL-6 and TNF-α to aggravate inflammation in NDFLD cells. PPARα positively bound to HIF-1α promoter. The silence of PPARα aggravated lipid deposition under normal or hypoxic environment in NAFLD cells. In addition, PPAR-α silence could decrease the expression of HIF-1α and ANGPTL4 in NAFLD cell model; moreover, the expression of APOE, A2m and TNFRSF11B and the production of TG and MDA were increased by PPAR-α suppression.

Conclusion

HIF-1α plays a crucial role in the regulation of lipid metabolism through activating PPAR-α/ANGPTL4 signaling pathway in NAFLD.

Keywords:
Non-alcoholic fatty liver disease
HIF-1α
Lipid deposition
PPAR-α
Lipid metabolismrelated genes
Resumen
Objetivo

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad del metabolismo aberrante de los lípidos. El factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1α) es un factor de transcripción que desempeña una función importante en la adaptación de la afección de nivel de oxígeno bajo. En el presente documento, intentamos aclarar la relación entre HIF-1α y la EHNA.

Métodos

Las células HepG2 se estimularon con ácido oleico (OA) y ácido palmítico (PA) para establecer un modelo in vitro de la EHNA. La expresión de los genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, la unión de PPARα al promotor HIF-1α, el depósito de lípidos y el estrés oxidativo se detectaron mediante ensayos de qRT-PCR, inmunoelectrotransferencia, ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP), ensayos de tinción de rojo aceite O y ELISA, respectivamente.

Resultados

El silencio de HIF-1α promovió la acumulación de lípidos en las células de la EHNA, acompañada de un aumento significativo del contenido de triglicéridos (TG) y apolipoproteína B (ApoB). En las células HepG2 tratadas con OA/PA, la expresión de genes y proteínas relacionados con el metabolismo lipídico, incluidos APOE, A2m, TNFRSF11B, LDLr y SREBP2, y el depósito de lípidos intracelular se regularon al alza y se agravaron aún más después de silenciar HIF-1α. Además, la pérdida de HIF-1α podría elevar notablemente el contenido de MDA e inhibir las actividades de las enzimas antioxidantes beneficiosas SOD y GSH-Px para activar el estrés oxidativo, y promover la secreción de IL-6 pro-inflamatoria y TNF-α para agravar la inflamación en las células de la EHNA. PPARα se unió positivamente al promotor HIF-1α. El silencio de PPARα agravó el depósito de lípidos en un ambiente normal o hipóxico en las células de la EHNA. Además, el silencio de PPAR-α pudo disminuir la expresión de HIF-1α y ANGPTL4 en el modelo de células de la EHNA; por otra parte, la expresión de APOE, A2m y TNFRSF11B, y la producción de TG y MDA aumentaron por la supresión de PPAR-α.

Conclusión

HIF-1α desempeña una función crucial en la regulación del metabolismo de los lípidos a través de la activación de la vía de señalización PPAR-α/ANGPTL4 en la EHNA.

Palabras clave:
Esteatohepatitis no alcohólica
HIF-1α
Depósito de lípidos
PPAR-α
Genes relacionados con el metabolismo de los lípidos

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