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Inicio Gastroenterología y Hepatología Papel de la ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica B
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Vol. 23. Núm. 4.
Páginas 165-169 (Abril 2000)
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Papel de la ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica B
Role of ribavirin in the treatment of chronic hepatitis B
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E. Galban Garcíaa, H. Vega Sáncheza, B. Gra Oramasa, A. Rodríguez Péreza, MA. Doval Hernándeza, D. Haedo Castroa, F. Roloa, I. Lorenzo Morejóna, V. Ramos Sáncheza
a Instituto de Gastroenterolog??a de Cuba. La Habana. Cuba.
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Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad de un régimen de 1.200 mg/día de ribavirina durante 6 meses en el tratamiento de la hepatitis crónica B.

Material y métodos: Se realizó estudio abierto que incluyó a 25 pacientes con hepatitis crónica tipo B que previamente habían recibido placebo (primera etapa), como parte de un estudio aleatorizado, doble ciego y que continuaron positivos para HBeAg y ADN del VHB. Recibieron en una segunda etapa ribavirina oral a la dosis de 1.200 mg/día durante 24 semanas y los resultados de la primera etapa se compararon con los de la segunda. Todos los pacientes tenían diagnóstico histológico reciente, eran anti-VHC y anti-VIH negativos. Se les realizó evaluación clínica y de laboratorio en ambas etapas a las semanas 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40 y 48, que incluían biometría hemática, pruebas de función hepática, marcadores serológicos del VHB, y ADN del VHB al momento de negativizar el HBeAg. Se realizó biopsia hepática al inicio de la primera etapa, a los 6 meses y al finalizar la segunda etapa.

Resultados: La evolución de los valores promedio de la ALT mostró una franca tendencia descendente y al final del estudio se obtuvo un 50% de disminución; mientras que durante la primera etapa la tendencia de estos valores se mantuvo con cifras similares a la basal (rango, 32,3-45,5 UI). En la segunda etapa la seroconversión del HBeAg fue del 56,0% (p = 0,00001) y la negativización del ADN del VHB del 36%. El porcentaje de casos que mejoraron el índice de Knodell fue del 86,7% en la segunda etapa frente al 13,3% durante la primera (p = 0,00001).

El medicamento fue bien tolerado y sólo se encontraron como reacciones secundarias de importancia la reducción de hemoglobina mayor a un 10% del valor basal en el 84%; acidez gástrica en el 40% y fatiga en el 32% de los casos.

Conclusiones: La terapia con ribavirina a la dosis de 1.200 mg/día durante 24 semanas fue bien tolerada y demostró eficacia en la mejoría de los valores de ALT séricos, seroconversión del HBeAg, negativización de ADN del VHB y reducción de la necrosis e inflamación hepática. Con esta investigación reafirmamos lo expresado en otros estudios acerca de que la ribavirina puede considerarse como una opción terapéutica para la hepatitis crónica por VHB.

Aim: To evaluate the safety and efficacy of 1,200 mg/day of ribavirin for 6 months in the treatment of chronic hepatitis B.

Materials and methods: An open study was carried out with 25 patients with chronic hepatitis B who had previously received placebo (first phase) as part of a randomized, double blind study and who remained HBeAg and HBV DNA positive. In the second phase they received oral ribavirin (1,200 mg/day) for 24 weeks and the results of the first phase were compared with those of the second. All the patients had a recent histological diagnosis and were anti-HCV and anti-HIV negative. In both phases clinical and laboratory evaluations were carried out at weeks, 0, 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 and 48 which included blood tests, liver function tests and serological markers of HBV, and HBV DNA when HBeAg became negative. Liver biopsy was performed at the beginning of the first phase, 6 months later and at the end of the second phase.

Results: Mean values of alanine aminotransferase (ALT) showed a clear downward trend and were reduced by 50% at the end of the study while during the first phase these values were similar to basal values (range 32.3-45.5 IU). In the second phase, seroconversion of HBeAg was 56.0% (p = 0.00001) and HBV DNA was negative in 36%. The number of patients who showed improvement in Knodell's index was 86.7% in the second phase vs. 13.3% in the first phase (p = 0.00001). The drug was well tolerated and the only significant adverse reactions were a reduction in hemoglobin levels greater than 10% of the basal value in 84% of the patients, gastric acidity in 40% and fatigue in 32%.

Conclusions: Ribavirin therapy at a dose of 1,200 mg/day for 24 weeks was well tolerated and efficacious in returning serum ALT levels to normal, in the seroconversion of HBeAg and negativization of HBV DNA as well as in reducing liver necrosis and inflamation. This study confirms that ribavirin may be considered a therapeutic option in the treatment of chronic hepatitis B.

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Hasta la fecha el interferón alfa es la única alternativa de tratamiento disponible aprobada internacionalmente contra la hepatitis crónica tipo B, siendo también conocido que su empleo resulta beneficioso en alrededor de un 33-40% de los casos en el que es utilizado en dosis y plazos adecuados, medido fundamentalmente en términos de normalización de las enzimas hepáticas y cese de la replicación viral (seroconversión del HBeAg o desaparición de la ADN polimerasa)1-6. Por desgracia, estos efectos, en muchas ocasiones son transitorios y los pacientes que hacen recidivas no siempre vuelven a responder con nuevos ciclos de tratamiento. Por otra parte, un número no despreciable de personas tratadas con interferón experimentan reacciones adversas a las dosis terapéuticas, que los obligan a suspender el tratamiento, no existiendo otras alternativas terapéuticas aprobadas para el tratamiento de este padecimiento7.

En la actualidad, se estima que existen en el mundo más de 350 millones de personas con infección crónica por el VHB que están en riesgo de evolucionar a formas más graves y que lamentablemente no se podrán beneficiar de los beneficios de la vacunación8.

Algunos análogos de nucleósidos están siendo estudiados como posibles agentes terapéuticos para la hepatitis crónica B, entre ellos destacan la ribavirina, lamivudina (3TC) y famciclovir entre otros9,10. La ribavirina (1-beta-D-ribofuranosi1-1,2,4-triazol-3-carboxamida), un nucleósido análogo de la guanosina que posee un amplio espectro de actividad contra diferentes virus, actúa inhibiendo la guanilación y la ADN y ARN polimerasa, bloqueando de esta manera la replicación de virus ARN y ADN11,12 y ha demostrado capacidad para reducir los valores de actividad de transferasas, fundamentalmente en pacientes con hepatitis crónica por virus C13-15 y, aunque no está bien estudiado, se ha comprobado esta acción en pacientes con hepatitis crónica B en algunos estudios limitados16. Por otra parte, la sencilla forma de administración por vía oral y la ausencia de reacciones colaterales importantes, lo hacen un buen candidato para su utilización en este tipo de pacientes.

Finalmente, se ha demostrado también, en casos de hepatitis viral crónica tipo C, un efecto sinérgico de la ribavirina con el interferón, tanto utilizadas al unísono como secuencialmente.

Por estas cualidades, nuestro grupo de trabajo se ha propuesto un conjunto de investigaciones que nos permitan evaluar la eficacia y la tolerancia de la ribavirina en diferentes grupos de pacientes con hepatitis crónica tipos B y C, de las cuales la primera en la que evaluamos la eficacia y tolerancia de la ribavirina en pacientes con hepatitis crónica B fue concluida, obteniéndose como hallazgos más relevantes la seroconversión del HBeAg en un 50% del grupo ribavirina frente a un 6,6% en el grupo placebo (p = 0,00019) y la mejoría del índice necroinflamatorio que alcanzó 53,3% en el grupo ribavirina frente a un 23,3% en el placebo (p = 0,03). Además, un 73% de pacientes del grupo ribavirina con mejoría en los valores de ALT a la semana 48 con relación al nivel basal, frente a un 70% en el grupo placebo (p > 0,05). El medicamento tuvo una buena aceptación y tolerancia, siendo el efecto secundario más importante la reducción de los valores basales de hemoglobina en el 90%, la cual es reversible en la totalidad de los casos una vez terminado el tratamiento.

Los resultados que presentamos a continuación se refieren al segundo de estos trabajos, en el cual comparamos el uso individual de la ribavirina a la dosis de 1.200 mg diarios durante 24 semanas en 25 de los pacientes que recibieron placebo en el estudio anterior.

MATERIAL Y MÉTODOS

Entre octubre de 1995 y febrero de 1997, 25 pacientes procedentes de la consulta externa del Instituto de Gastroenterología, y que habían recibido placebo (primera etapa) en un estudio clínico controlado para evaluar la eficacia y seguridad de la ribavirina en el tratamiento de la hepatitis crónica B, fueron invitados a recibir el tratamiento con ribavirina en forma abierta. Los criterios de inclusión fueron: haber participado en el estudio anterior, continuar con una hepatitis B crónica demostrada por biopsia hepática y continuar positivos a los marcadores del VHB, HBsAg, HBeAg, IgM anti-core VHB (Organon Teknika) y ADN del VHB mediante amplificación por PCR utilizando dos juegos de oligonucleótidos cebadores correspondientes a las regiones que codifican para los genes Pre-S y X a una concentración de 100 pM/ µ l y 2,5 unidades de la enzima taq polimerasa de Boehringer Manheim, con un programa que incluyó 35 ciclos de 1 min para desnaturalización a 94 °C, 1 min de hibridación a 55 °C y 1 min de polimerización a 72 °C, con un paso final de hibridación con una sonda marcada radiactivamente. Los pacientes que cumplieron los criterios mencionados y que firmaron la carta de aceptación y consentimiento fueron incluidos en el estudio.

Se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: embarazo o mujeres con potencial de quedar embarazadas, otra enfermedad sistémica significativa, evidencias de otras formas de enfermedad hepática añadida a la hepatitis B (alcohólica, hemocromatosis, Wilson, cirrosis hepática), ingesta de alcohol > 3 cervezas, > 450 ml de vino o > 120 ml de bebidas destiladas por día e impedimento médico, social o psicológico para cumplir con el protocolo.

Todos los pacientes recibieron en esta segunda etapa ribavirina en forma de cápsulas de 400 mg cada 8 h (1.200 mg/día). Este estudio fue diseñado de tal manera que los pacientes fueran sus propios controles en dos fases diferentes en tiempo.

Los pacientes fueron observados en las dos etapas a intervalos regulares a las semanas 0, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 durante el tratamiento, y a las semanas 32, 40 y 48 posteriores al tratamiento. En cada una de las 10 visitas programadas fueron evaluados clínicamente por un médico especialista, llenaron un cuestionario de síntomas y se les tomaron muestras de sangre para los estudios de laboratorio que incluían biometría hemática, pruebas de función hepática y serología de los marcadores de VHB; se congelaron 3 ml de suero de cada toma a ­70 °C para realizar el ADN del VHB.

Se realizó control de la toma del medicamento por conteo sistemático de las cápsulas sobrantes en cada evaluación mensual prevista.

A la semana 48 se realizó biopsia hepática percutánea, ésta y la previa al tratamiento fueron evaluadas y clasificadas de acuerdo con el índice de Knodell, por un patólogo.

Se consideraron como criterios de eficacia terapéutica los siguientes: a) normalización o mejoría significativa y sostenida de los valores de ALT (citólisis hepática); b) seroconversión del HBeAg y/o negativización del ADN del VHB, y c) mejoría de la inflamación y necrosis hepática.

Se utilizaron las pruebas t de Student, * 2, prueba exacta de Fisher, análisis de variancia, prueba de Kruskal Wallis y * 2 por diferencia de proporciones. Para el análisis de la evolución de la ALT sólo se tomaron los 18 pacientes que presentaban valores superiores a 1,5 veces el valor normal en el momento de iniciar el tratamiento con ribavirina.

RESULTADOS

La característica particular de este estudio es que los 25 pacientes fueron sus propios controles, característica que permite controlar los sesgos que se presentan en los estudios no pareados, siendo la única diferencia que los pacientes tenían un año más de evolución. Las variables sociodemográficas y epidemiológicas son iguales dado que se trata de la misma población, y las de laboratorio que pudieran influir en los resultados postratamiento se muestran en la tabla I. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en ninguna de ellas, por lo que consideramos que eran comparables y por lo cual no fue necesario hacer una postestratificación.

Evolución de las aminotransferasas (citólisis hepática)

Los valores promedio basales de ALT fueron de 40,7 frente a 41,6 UI para la etapa 2 (activo) y 1 (placebo), respectivamente (p = 0,29); durante la segunda etapa, la evolución de los valores promedio de la ALT en las nueve evaluaciones subsecuentes mostraron una franca tendencia descendente hasta la semana 24, con un ligero incremento en la semana 32, y un nuevo descanso a la semana 48 siendo su valor de 20,9 UI (50% de disminución); mientras que durante la primera etapa, la tendencia de estos valores se mantuvo estable, con cifras similares a la basal (rango 32,3-45,5 UI). Encontramos diferencias estadísticamente significativas en la segunda etapa en las semanas 12, 16, 20, 24 y 48 (p < 0,05) como se observa en la figura 1.

Al evaluar la mejoría de los valores absolutos de ALT en cada paciente, la encontramos en un 88,9 frente a un 55,5% para las etapas segunda y primera, respectivamente a la semana 24 (p = 0,02); al final del seguimiento (semana 48), los porcentajes de mejoría fueron del 72,2 frente al 55,5% para las etapas segunda y primera, respectivamente (p = 0,2). Más de la mitad de los pacientes durante la segunda etapa alcanzaron valores normales de ALT a la semana 24 (55,5 frente al 22,2% en la primera etapa [p = 0,04]) y a las 48 (55,5% en la segunda etapa frente al 11,1% en la primera etapa [p = 0,004]).

Serología y virología

HBeAg. Al evaluar la seroconversión del HBeAg observamos un efecto importante en la segunda etapa al observarse la desaparición del HBeAg en 14/25 (56%) pacientes (p = 0,00001) (tabla II). Uno de los casos negativizó el HBsAg al finalizar el período de observación a la semana 48 en la segunda etapa.

ADN del VHB. Nueve de los 25 pacientes negativizaron el ADN del VHB (36%) p = 0,006, en 2 pacientes más se detectó el ADN del VHB como débil positivo. Se observó una negativización total del ADN del VHB en el 64,3% de los pacientes que negativizaron el HBeAg (9/14), lo cual se comprobó mediante amplificación por PCR utilizando dos juegos de oligonucleótidos cebadores correspondientes a la región Pre-S y la región X del genoma viral.

Evolución histológica

En la segunda etapa, el índice de Knodell total promedio basal fue de 8,53 frente a 6,36 en la primera, en la última biopsia de la segunda etapa y la primera etapa los valores promedio fueron de 5,20 y 8,32, respectivamente, hay que mencionar que en la fase de ribavirina se han realizado 15 biopsias. Al evaluar el número de casos en los que ha mejorado el índice de Knodell encontramos 13/15 (86,7%) en la segunda etapa frente a 6/25 (24%) durante la primera etapa para esos mismos pacientes (p = 0,00012). En el 86,7% (13/15) de los pacientes se mejoró la actividad necroinflamatoria (lobulillar y del espacio porta) en la segunda etapa, frente a un 16% (4/25) que habían mejorado durante la primera etapa (p = 0,00001) (tabla II). De acuerdo al tipo de lesión histológica específica, 13/15 (86,7%) mejoraron la actividad necroinflamatoria del espacio porta; 9/15 (60%) en la necrosis lobulillar; 7/15 (46,7%) a expensas del infiltrado inflamatorio del espacio porta y 7/15 (46,7%) en la necrosis periportal, un caso evolucionó a la cirrosis (diagnóstico laparoscópico) y se decidió no hacer la biopsia. Tomando en cuenta solamente los 15 casos a los que se les han realizado las tres biopsias, hay que destacar que 11 de ellos, que habían mostrado un empeoramiento en la última biopsia de la primera etapa, mostraron una mejoría en su histología después de recibir el tratamiento, ocho de ellos aún con los valores de la biopsia basal al inicio de la primera etapa.

Reacciones secundarias

El medicamento fue bien tolerado y sólo en un paciente fue necesario ajustar la dosis a su peso corporal (800 mg/día).

Sólo se encontraron tres reacciones secundarias con una frecuencia superior al 10%: la reducción de hemoglobina en un 10% o más del valor basal en el 84% de los casos; acidez gástrica en un 40% y fatiga en un 32%. Al comparar la reducción de los valores de hemoglobina durante la primera y segunda etapa se encontró una reducción en los valores en 21/25 (84%) frente a 5/25 (20%) (p = 0,000006), respectivamente. Encontramos diferencias estadísticamente significativas (p < 0,01) en las observaciones correspondientes a las semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24 (período de tratamiento), recuperándose los valores a partir de la semana 32, en las que son similares a los basales. En promedio, los valores de hemoglobina se redujeron 2 g/dl, siendo esta reducción más marcada entre el primero y segundo mes de tratamiento (fig. 2).

La acidez gástrica le siguió en frecuencia pero no hubo diferencia con relación a los observados durante la primera etapa ( p > 0,05). La caída del cabello y la anorexia estuvieron presentes en menos del 10% de los casos, y no fueron reportados por ninguno de los pacientes en la primera etapa (p > 0,05).

No hubo variación en los valores de plaquetas y leucocitos totales o su diferencial ( p > 0,05). De igual manera, no observamos diferencias importantes en las concentraciones séricas de proteínas totales y sus fracciones albúmina y globulinas ni tampoco en la fosfatasa alcalina. Aunque los valores de bilirrubina total se incrementaron durante el período de tratamiento a expensas de la bilirrubina indirecta, las diferencias no fueron estadísticamente significativas con respecto a los observados en la primera etapa en ninguna de las observaciones puntuales, ocurriendo algo similar con los reticulocitos.

DISCUSION

Hasta la fecha, no se ha descrito ningún otro estudio de un diseño igual. Una revisión de la bibliografía médica sólo nos ha permitido identificar dos investigaciones publicadas con el uso de ribavirina en hepatitis B crónica16,17 y otros dos aún no publicados, uno realizado por nuestro grupo y presentado en el XXIII Congreso panamericano de Enfermedades Digestivas, Santo Domingo, en noviembre de 1997, y el otro realizado en México por el Dr. Zavala y presentado en el Congreso de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, San Francisco, en septiembre de 1997.

Los resultados de nuestro estudio demuestran que la ribavirina posee un efecto terapéutico importante sobre la evolución a corto y medio plazo de la hepatitis crónica tipo B, demostrado por la mejoría y normalización de los valores séricos de ALT, la interrupción de la replicación viral (negativización del HBeAg y ADN del VHB) y una notable mejoría de la histología hepática.

A diferencia del resto de los estudios anteriormente referidos, encontramos un significativo efecto sobre la evolución de la ALT sérica, no reportado con anterioridad, y que probablemente esté relacionado con el propio diseño de la investigación. El hecho de que nuestros pacientes fueran sus propios controles permite controlar las variaciones interpacientes observadas en los diseños clásicos de casos y controles paralelos y a nuestro juicio los resultados tienen una significación clínica más importante. (fig. 2 y tabla II).

En nuestro estudio, el porcentaje de seroconversión de HBeAg (56%) fue superior cuando lo comparamos frente a los reportados en varios de los más importantes estudios en que se utilizó el interferón. Por ejemplo, Wong et al1 encontraron en su metaanálisis, que recoge datos de un importante grupo de pacientes, que el 33% negativizan el HBeAg por un 12% de negativización espontánea. En el estudio multicéntrico realizado por Thomas et al5 se encontró un 38,3% de negativización de este marcador con una dosis de 5 millones de interferón y el 33,3% con 2,5 millones frente un 15% de espontáneos y ligeramente superior a los observados por Zavala et al (50%) y nuestro grupo en el estudio paralelo (50%). Otros antivirales como la lamivudina han demostrado una reducción del HBeAg en un 39%18,19.

El ADN del VHB se negativizó en el 36% de los pacientes (el 64,3% de los que tenían HBeAg negativo). Hay que señalar que 2 pacientes tuvieron el ADN del VHB débil positivo.

La mejoría histológica observada fue muy marcada al lograrse un 82,3% en la segunda etapa frente a un 24% durante la primera etapa (p = 0,0002), valores mucho más elevados que los reportados con anterioridad en otras investigaciones con ribavirina y otros antivirales. Le damos gran valor al hecho de que un número importante de pacientes (8/11) lograran revertir el empeoramiento histológico que alcanzaron durante la primera etapa y aun mejorar sus índices de Knodell individuales al momento de ingresar a la primera etapa, resultado de gran valor objetivo si comparamos nuestros resultados con lo encontrado por otros autores utilizando interferón; se podrá apreciar que son superiores20,21.

Finalmente, un análisis de conjunto de los cuatro indicadores de respuesta a la terapéutica: bioquímica, serología, replicación viral e histología, muestra una buena efectividad del medicamento en ensayo.

Con relación a los efectos secundarios, reafirmamos los hallazgos de la disminución de los valores de hemoglobina y hematócrito, reversibles en la totalidad de los casos al discontinuar el tratamiento, así como con menor importancia la acidez gástrica (40%) y la fatiga (32%) seguramente asociada a la anemia relativa que sufren estos pacientes13,17,22,23 (tabla III).

En conclusión, la terapia con ribavirina a la dosis de 1.200 mg/día durante 24 semanas ha sido bien tolerada y ha demostrado eficacia en la mejoría de los valores de ALT séricos, seroconversión del HBeAg, negativización del ADN del VHB y reducción de la necrosis e inflamación hepática. La tasa de eficacia encontrada es superior a la reportada en estudios anteriores. Con esta investigación reafirmamos lo expresado en otros estudios acerca de que la ribavirina puede considerarse como una opción terapéutica para la hepatitis crónica por VHB.

Es necesario continuar estudiando si períodos más prolongados de tratamiento entre 9 meses y un año o más, o bien su asociación con interferón u otros antivirales pudieran incrementar la tasa de pacientes respondedores.

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