El inicio de un tratamiento inmunosupresor o biológico en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal puede ver modificada la historia natural de su enfermedad; por el contrario, la eficacia no es universal y se pueden acarrear efectos adversos graves.
Se trata de encontrar factores capaces de predecir la respuesta a las diferentes opciones terapéuticas con el fin de poder elegir con mejor criterio la alternativa terapéutica más adecuada a cada paciente. Esto cobraría más importancia aún si el clínico pudiera modificar alguno de estos marcadores de evolución para tener así la posibilidad de cambiar la evolución de la enfermedad del paciente.
Se han estudiado marcadores epidemiológicos, biológicos, clínicos, endoscópicos, radiológicos, genéticos e incluso proteómicos, además de otros relativos a la propia enfermedad o al tratamiento en cuestión. La utilidad real de cada uno de ellos y la evidencia que los sostiene se discuten brevemente en este trabajo.
Immunosuppressive or biological treatment in patients with inflammatory bowel disease can modify the natural history of their disease, although these treatments are not universally effective and can have severe adverse effects. Attempts have been made to identify predictive factors of response to the various therapeutic options in order to aid the choice of the most appropriate therapeutic alternative in each patient. The possibility of modifying any one of these predictive factors would be of great interest since it would provide the opportunity to alter the course of the disease. Epidemiological, biological, clinical, endoscopic, radiological, genetic and even proteomic markers have been studied, in addition to others related to the disease itself or to specific treatments. The present article briefly discusses the real use of each of these markers and the evidence supporting their utility.
A pesar de los constantes adelantos en el conocimiento más íntimo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y del incremento continuo de su arsenal terapéutico, el abordaje del paciente con enfermedad de Crohn (EC) o colitis ulcerosa (CU) está todavía lleno de interrogantes.
Clásicamente, el abordaje terapéutico de los casos más complejos ha venido incluyendo fármacos inmunosupresores, fundamentalmente tiopurínicos, como la azatioprina (AZA), y más recientemente, además, los llamados tratamientos biológicos, anticuerpos dirigidos específicamente contra lo que se consideran sustancias que ejercen una acción pivotal en la génesis del proceso inflamatorio en la EII; concretamente, en el momento actual disponemos de 2 anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral (TNF) α: uno quimérico y murino (el infiximab [IFX]) y otro humano (el adalimumab [ADA]).
El inicio de cualquiera de estos tratamientos supone un hito en la vida del paciente, que si bien puede ver alterada para mejor la historia natural de su enfermedad, debe conocer que la eficacia está lejos de ser universal y ninguno está exento de efectos adversos o complicaciones graves.
Por este motivo, se han realizado innumerables esfuerzos por encontrar factores capaces de predecir la respuesta, marcadores de la evolución que cada uno de estos pacientes puede esperar bajo cualquiera de estos tratamientos con el ánimo de poder llevar a cabo una mejor selección de los pacientes susceptibles de tratarse de esta manera.
En este trabajo se revisarán brevemente las diferentes herramientas de las que disponemos en la práctica clínica, su utilidad real y la evidencia que las sostiene. Cabe destacar que, si bien buena parte de ellas vienen dadas por el paciente o su situación, algunas de ellas sí son susceptibles de modificarse debido a la acción del clínico, y pueden lograr así modificar la evolución de la enfermedad en estos pacientes.
Factores epidemiológicosTabaquismoEl tabaquismo, tanto el activo como el pasivo, se ha identificado clásicamente como un marcador de mal pronóstico para la EC en general, y está asociado a un mayor número de brotes, de hospitalizaciones, a más probabilidad de precisar tratamientos de segunda línea y a una peor evolución de la enfermedad perianal1–3. Además, ha sido el único factor epidemiológico identificado como predisponente para la recurrencia posquirúrgica4.
Sin embargo, su efecto deletéreo sobre los beneficios que podrían ejercer los tratamientos biológicos en la EII no está claro. Así, existen varios trabajos que demuestran una correlación negativa entre el tabaquismo y la respuesta al IFX5,6, si bien no está confirmada por otras experiencias7–10. Por otra parte, los estudios más amplios sobre la utilidad del ADA en la EC no identifican el tabaquismo como factor capaz de predecir una mala respuesta a este tratamiento11–13. Así pues, y aunque es bien conocido el efecto negativo del tabaquismo sobre la EC, el hecho de que un paciente sea fumador no debería influir sobre la decisión de comenzar tratamiento con biológicos, a tenor de la evidencia disponible en el momento actual14. No obstante, en ningún caso se ha de menospreciar el efecto que la abstención tabáquica puede desempeñar en un paciente con EC, cualquiera que sea su situación.
EdadLa relación entre la edad y la respuesta a los diferentes tratamientos todavía suscita controversia. Si bien existe alguna experiencia que indica una asociación negativa entre la edad y la respuesta al IFX15–17, existen otras muchas que no apoyan esta cuestión, fundamentalmente en lo referente a la EC5–7,10,18.
Con respecto a la CU, la única revisión sistemática disponible encuentra efectivamente diferencias estadísticamente significativas, aunque contradictorias, que indican una mayor eficacia del IFX en CU en pacientes en edad pediátrica19. Es necesario tener en cuenta que, además de que es difícil encontrar una justificación para una presunta diferencia en la eficacia entre niños y adultos, no existe ningún trabajo diseñado con este fin y son escasos los estudios que incluyen ambos tipos de población, por lo que no se debe conceder demasiado peso a este tipo de conclusiones.
Otro factor por tener en cuenta, íntimamente unido al anterior, es el tiempo de evolución de la enfermedad. Si bien parece lógico que la carga de enfermedad esté ligada a la duración de ésta, su papel en la predicción de la respuesta a tratamientos inmunosupresores o biológicos es controvertido10,19,20. Se ha sugerido que una de las razones por las que el estudio que evaluó la eficacia del IFX a largo plazo en la edad pediátrica21 arrojó mejores resultados que los llevados a cabo en adultos22 era la diferencia en el tiempo de evolución de la enfermedad (1,6 años de media en los niños frente a 7 años de media en los adultos). De hecho, dentro de la población pediátrica se ha podido identificar esta variable como marcador pronóstico23. Además, estudios realizados con otros tratamientos biológicos, como el ADA24 o el certolizumab25, han encontrado una mayor tasa de respuesta en aquellos pacientes con una evolución más corta de su enfermedad.
Factores asociados a la enfermedadExtensión de la enfermedadSe ha indicado en repetidas ocasiones que la extensión de la enfermedad, ya sea CU o EC, influiría en la respuesta al tratamiento. Así, se ha observado una mejor respuesta al IFX en pacientes con afectación colónica exclusiva15 y peor en el caso de afectación ileal18; sin embargo, otros estudios no han confirmado esto hallazgos6,10.
Por otra parte, a pesar de que se ha identificado una mayor extensión de la CU como un marcador negativo de la evolución de estos pacientes en tratamiento con IFX20, esto no se ha visto corroborado por estudios más amplios19.
Tipo de enfermedad: enfermedad fistulizanteSe ha apuntado que la afectación fistulosa es un marcador de mejor evolución frente a aquellos con afectación luminal7,9, mejor aún si el tratamiento médico de la enfermedad fistulizante se combina con un procedimiento quirúrgico26. No obstante, es cierto que este grupo de pacientes parece tener más posibilidades de recidiva tras la suspensión del tratamiento27. Por otra parte, la presencia de fístulas menos habituales o más complejas, como por ejemplo las rectovaginales, no debería suponer una peor respuesta a los tratamientos biológicos28.
A la hora de intentar predecir la respuesta de este tipo de pacientes al IFX, se ha identificado la presencia de proctitis activa como un marcador de mal pronóstico29.
Naturaleza de la enfermedad: indicación del tratamiento biológicoSe ha indicado que los pacientes con una enfermedad corticorrefractaria podrían tener mejor respuesta al IFX que aquellos que acceden a este tratamiento por un problema de dependencia a corticoides. Esto se comprobó en varios estudios llevados a cabo en pacientes con CU, fundamentalmente el estudio multicéntrico y controlado ACT 130–32, si bien una revisión sistemática posterior, que incluye casi un millar de pacientes, no apoya esta conclusión19.
Factores asociados al tratamientoPosología del tratamientoA pesar de que la dosis adecuada de AZA sigue siendo un punto controvertido, existe evidencia científica suficiente para considerar la dosis de 2,5mg/kg como aquella con más probabilidades de proporcionar un efecto beneficioso, traducido en respuesta clínica, a tenor de los resultados de un metaanálisis reciente33.
Con respecto a los tratamientos biológicos anti-TNF, también parece claro que respetar la pauta de inducción recomendada (0, 2.a y 6.a semana para el IFX; 160–80mg para el ADA) y su posterior tratamiento de mantenimiento supone una mayor probabilidad de alcanzar el éxito terapéutico8,10,22,34–36.
En relación con la dosis, no parece que el hecho de doblar la dosis de IFX aumente las posibilidades de lograr la respuesta, habida cuenta de los resultados de estudios aleatorizados y controlados que evalúan ambas dosis en distintos grupos, tanto en pacientes con EC como con CU, por lo que la dosis recomendada es, en principio, la de 5mg/kg en la inducción y el mantenimiento19,34.
Finalmente, cabe destacar que si bien existen numerosos trabajos que acreditan la utilidad del ADA en pacientes que perdieron la respuesta o se hicieron intolerantes al IFX, parece que la eficacia del ADA en estos pacientes es menor que si nunca hubieran recibido IFX37.
Tiopuril-metil transferasa y metabolitos de la azatioprinaAproximadamente uno de cada 3 pacientes tratados con inmunosupresores tiopurínicos es resistente o intolerante a ellos33. El conocimiento disponible acerca del metabolismo de las tiopurinas permite establecer, desde el punto de vista teórico, una relación entre los niveles de una de las 3 enzimas que compiten en este proceso, la tiopuril-metil transferasa (TPMT) y la cantidad de metabolitos activos de la AZA (6-tioguanina [6TGN]), de tal forma que a menor cantidad de TPMT, mayor cantidad de 6TGN y al revés38. Dado que conocemos que los 6TGN son los causantes tanto de la eficacia como de la mielotoxicidad de las tiopurinas, se ha intentado establecer un rango de eficacia y seguridad tanto de la TPMT como de estos metabolitos activos.
Dos metaanálisis demuestran que las probabilidades de alcanzar la respuesta terapéutica con la AZA son mayores cuanto mayores sean los niveles séricos de la 6TGN, y llegan incluso a establecer un rango para la eficacia que estaría entre 230 y 260pmol/108 RBC. Sin embargo, este dato está lejos de ser útil desde el punto de vista de la práctica clínica, ya que la sensibilidad y la especificidad que estos puntos de corte aportan a la hora de discriminar pacientes respondedores de aquellos no respondedores son escasas39,40. Por otra parte, los valores de la actividad de la TPMT que se han propuesto como rangos de eficacia son muchos y muy diferentes entre sí, por lo que es difícil extraer una conclusión fiable41–45. Una de las razones por las que no está claramente establecida la utilidad de ninguno de estos parámetros es que se trata de estudios pequeños, retrospectivos o transversales en la mayoría de los casos. Más aún, un estudio reciente, prospectivo, multicéntrico y español diseñado a tal fin no consigue demostrar que la determinación sistemática de la TPMT o de los metabolitos activos de la AZA sean útiles para predecir u optimizar la respuesta a las tiopurinas46.
Inmunogenicidad del tratamiento biológico y tratamiento inmunosupresor concomitanteNo está claro si el tratamiento inmunosupresor concomitante es un factor predictor de respuesta al tratamiento biológico; de hecho, pocos aspectos del tratamiento anti-TNF son tan controvertidos. Sobre la base de la premisa de que el tratamiento inmunosupresor reduciría la inmunogenicidad del tratamiento biológico y con ello aumentaría su eficacia se ha venido recomendando este tratamiento combinado47.
De esta forma, existen varias experiencias clínicas reportadas en las que se identifica este punto como un hecho asociado a una mejor respuesta al IFX5,6,10,18,48, si bien esto no se ha corroborado por todos los estudios7,49.
Por otra parte, llama la atención que los grandes estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados, diseñados para evaluar la eficacia del IFX tanto en la EC como en la CU no han encontrado diferencias en la respuesta entre los pacientes que reciben tratamiento combinado con inmunosupresores frente a aquéllos en monoterapia con IFX50. De la misma forma, otros ensayos aleatorizados y controlados de similares características a los anteriores, llevados a cabo con ADA11–13 o incluso con otros tratamientos biológicos51,52, llegaron a conclusiones similares a este respecto. Es necesario tener en cuenta que ninguno de estos trabajos se diseñó para este fin, por lo que es probable que las poblaciones de pacientes incluidos con enfermedad activa e inmunosupresores no sea del todo comparable a la de pacientes incluidos con enfermedad activa pero sin ellos. No obstante, y a pesar de que el mayor período de seguimiento es de un año, es cierto que su gran tamaño, la estabilidad del tratamiento inmunosupresor en cualquiera de los ensayos y la aleatorización realizada en todos ellos permiten dar cierto peso a estos hallazgos. En esta línea, y a la luz de la experiencia desarrollada en Reumatología, un estudio aleatorizado y controlado se diseñó para evaluar si el tratamiento combinado con metotrexate era superior a la monoterapia con IFX, sin llegar a encontrar diferencias significativas53.
Recientemente, se llevó a cabo un ensayo clínico con el fin de valorar la repercusión de suspender el tratamiento inmunosupresor en pacientes que se encontraban en remisión tras 6 meses de tratamiento combinado con IFX. En este estudio no se observó que aquellos pacientes que continuaron bajo tratamiento combinado tuvieran menor pérdida de respuesta o mayor tasa de curación mucosa que aquellos que siguieron con monoterapia, al cabo de un seguimiento de 2 años, lo que está en sintonía con lo anterior. Sin embargo, en este último grupo de pacientes sí se observó la presencia de niveles significativamente superiores de proteína C reactiva (PCR) y menores concentraciones séricas de IFX54. Habida cuenta de que ambos factores se han identificado en otros estudios como marcadores de mal pronóstico55–57, los autores del trabajo son cautos a la hora de recomendar la supresión generalizada del tratamiento inmunosupresor.
Así pues, y en relación con lo anterior, existen varios trabajos que demuestran que el tratamiento combinado disminuye la inmunogenicidad del IFX, permite una mayor concentración de IFX en el suero de los pacientes y disminuye de manera efectiva la tasa de anticuerpos frente a IFX; todo ello se ha relacionado con una mayor tasa de respuesta al IFX y una menor tasa de reacciones infusionales56–60. A su vez, la presencia de reacciones infusionales se ha relacionado con una mayor pérdida de respuesta al IFX61. En este sentido es destacable que existen datos muy similares correspondientes al ADA, y se ha relacionado también la pérdida de respuesta con los niveles séricos de ADA62, por lo que es fácil suponer que ambos biológicos tengan un comportamiento muy similar a este respecto.
Finalmente y en otro reciente ensayo clínico, multicéntrico, internacional y controlado, pacientes que nunca habían recibido inmunosupresores ni biológicos se aleatorizaron para recibir AZA y placebo, IFX y placebo o tratamiento combinado con AZA e IFX. Los resultados a los 6 meses y al año demuestran mejores tasas de remisión clínica y curación mucosa en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento combinado63. No hay que olvidar que este trabajo, específicamente diseñado para ponderar la necesidad de combinar biológicos con tiopurinas, se desarrolla en un escenario clínico concreto, ya que enrola pacientes naive y su seguimiento se limita, de momento, al año, por lo que sus resultados no tienen por qué ser del todo contrarios a lo anteriormente expuesto.
A la luz de todo lo descrito, cabe suponer que el efecto beneficioso del tratamiento combinado no sea constante durante la evolución del paciente; así, una experiencia retrospectiva recientemente reportada sobre 123 pacientes seguidos más de 5 años describe cómo el efecto protector del inmunosupresor podría quedar diluido a partir del segundo año64.
Así pues y en conclusión, el tratamiento inmunosupresor concomitante parece ejercer algún tipo de efecto beneficioso sobre el tratamiento biológico en monoterapia y ser, por tanto, un marcador de buena evolución, si bien la magnitud de este beneficio, especialmente a largo plazo, está por elucidarse.
Marcadores biológicosEl papel de los marcadores biológicos en la EII es un tema controvertido, si bien parece claro que tienen una utilidad real a la hora de diagnosticar, evaluar, realizar un seguimiento o establecer un pronóstico acerca de la EII55,65. De hecho, se ha llegado a indicar que las concentraciones séricas de alguno de ellos podrían ser útiles para estimar con cierta fiabilidad la probabilidad de responder a los tratamientos biológicos66.
Proteína C reactivaLos niveles de PCR no están influidos por el empleo de ningún fármaco, sino que las modificaciones en susniveles séricos guardan estrecha relación con las variaciones en la inflamación del proceso patológico subyacente, porlo que a su vez supone un buen marcador de la respuesta a los diferentes tratamientos administrados55.
De este modo, se ha descrito que una PCR superior a 45mg/l es capaz de predecir la necesidad de colectomía en el seno de un brote grave de CU, ya sea en tratamiento con esteroides intravenosos o ciclosporina67,68.
Por otra parte, se ha comprobado que una PCR elevada (>5mg/l) se asocia a una mayor respuesta a cualquiera de los tratamientos biológicos en pacientes con EC11,12,52,69–71, si bien es cierto que una proporción no desdeñable de pacientes con PCR normal también responde al tratamiento69,72. En cualquier caso, el punto de corte de la PCR que permitiría distinguir aquellos pacientes con más posibilidades de responder a uno de estos tratamientos biológicos no está del todo establecido, y puede oscilar entre 5 y 10mg/l69,71.
Marcadores fecalesTanto la calprotectina como la lactoferrina fecal se elevan específicamente en el seno de la enfermedad intestinal al ser la expresión en las heces de la migración de los neutrófilos a la mucosa intestinal. Ambas son muy estables en las heces y se determinan por procedimientos sencillos y baratos (ELISA), aunque tienen la desventaja de que los niveles de calprotectina en heces se podrían elevar tras la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la bomba de protones; por su parte, la experiencia con la lactoferrina es mucho menor. En ambos casos se considera que son marcadores fiables de lesiones mucosas, por lo que su monitorización podría sustituir a la revisión endoscópica55,65,73,74.
En este sentido, se ha indicado que la normalización de valores de calprotectina o lactoferrina fecales sería un indicador fiable de que se ha logrado la curación endoscópica75–77. Habida cuenta de que se considera que los pacientes que no llegan a alcanzar este objetivo terapéutico tienen más posibilidades de presentar una recidiva clínica78, estos marcadores fecales podrían desempeñar un papel como marcadores de evolución.
Desde otro punto de vista, una elevación marcada de estos marcadores supondría lesiones más graves y, posiblemente, con peor pronóstico. Un reciente estudio, amplio pero retrospectivo, describe diferentes rangos de calprotectina al ingreso de pacientes con un brote grave de CU asociados a la resistencia a los esteroides, al IFX o incluso a la colectomía79; aunque los resultados de este trabajo no son especialmente llamativos, ya que las áreas bajo las curvas ROC son bajas y los valores predictivos, tanto positivo como negativo, también lo son, sí parece una idea interesante sobre la que se han de desarrollar más estudios.
Marcadores inmunológicosLa presencia de diferentes marcadores serológicos se ha asociado a diferentes formas de EII. Dado que estos anticuerpos expresan diferentes mecanismos de inflamación y se asocian a un perfil de citocinas particular, podrían desempeñar un papel como marcadores de evolución80.
Así, se ha comprobado que una combinación de anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos positivos y anti-Sacharomyces cerevisiae negativos se asocia a una mala respuesta a los tratamientos biológicos, tanto en pacientes con EC como con CU16,81.
Recientemente, se han descrito nuevos anticuerpos frente a diferentes antígenos microbianos, otros marcadores serológicos que, probablemente combinados con los anteriores, aumentarán las posibilidades de establecer un diagnóstico y predecir la evolución de los pacientes con EII, aunque su papel real está todavía por aclararse82.
Marcadores clínicosSe han hecho numerosos esfuerzos por identificar variables clínicas, fácil y rápidamente detectables, que fueran capaces de predecir la respuesta a los diferentes tratamientos en la EII.
Esto cobra especial interés en el caso de la CU grave y resistente, en la que la precocidad en la toma de decisiones puede ser vital para el paciente. Así, se han identificado numerosas variables, todas ellas ligadas a una mala situación clínica, capaces de predecir una mala respuesta a la ciclosporina o al IFX: trombocitosis, n.o de deposiciones, fiebre, taquicardia, hipoalbuminemia, etc17,68,83. Es destacable el valor que se le ha concedido al índice de Ho, compuesto casi exclusivamente por variables clínicas (n.o de deposiciones, dilatación colónica e hipoalbuminemia), cuya utilidad en predecir la mala respuesta a la ciclosporina de manera precoz se ha comprobado en una cohorte y se ha validado en otra cohorte de un centro distinto84.
Por el contrario, a pesar de existir numerosas series de pacientes con EC tratados con inmunosupresores o biológicos, no se han descrito variables clínicas capaces de predecir la respuesta.
Marcadores endoscópicosEn la actualidad, los objetivos terapéuticos deberían ir encaminados a la modificación del curso evolutivo de la EII, y buscar la detención de su progresión y, por tanto, de la aparición de las complicaciones, así como la reducción de las intervenciones quirúrgicas, la tasa de hospitalización y el empleo de corticoides. En este sentido, se concede cada vez mayor importancia a los hallazgos endoscópicos como marcadores de evolución de la enfermedad, sobre todo desde que somos capaces de alcanzar la curación endoscópica con algunos de los tratamientos al uso, y podemos relacionarla estrechamente con todo lo anterior. De hecho, la llamada «curación de la mucosa» es ya un objetivo terapéutico indudable no sólo en el seno de ensayos clínicos sino también, y cada vez más, en la práctica clínica diaria.
Curación mucosa en la enfermedad de CrohnEn realidad, la curación de la mucosa ya se había notificado con el uso de los corticoides85,86, de los inmunosupresores87–89 y de los biológicos90, sin haberse comunicado una clara modificación en el curso evolutivo de estas enfermedades.
Sin embargo, varios años después se publicó una reducción de la tasa de hospitalización y de cirugía con el uso de los biológicos22,91, y se indicó, por tanto, un cambio en la historia natural de estos procesos y se lo relacionó con los hallazgos endoscópicos. Además, no sólo parecía que el uso de biológicos modificara el curso evolutivo de estos pacientes, sino que en función de la estrategia elegida del tratamiento con IFX los resultados eran diferentes. Así, en el subestudio endoscópico del ACCENT I, el tratamiento de mantenimiento con IFX cada 8 semanas logró unas tasas de curación mucosa completa superiores a las obtenidas con el tratamiento episódico91.
De hecho, un estudio poblacional prospectivo realizado en la etapa previa al uso de los biológicos, que incluía a 495 pacientes con EC y CU con un seguimiento de 5 años, encontró que la curación de la mucosa tras un año de tratamiento se asociaba a una reducción en la necesidad de cirugía y a una reducción de las complicaciones en ambas, así como a una disminución en la necesidad de los corticoides en la EC92.
Recientemente se ha comunicado el impacto de la curación mucosa en pacientes con EC tratados con IFX a largo plazo78. En este estudio se incluyó a 214 pacientes con EC bajo tratamiento con IFX, de los que se disponía de colonoscopia previa al tratamiento y posterior a la última infusión. Obtuvo una tasa de curación mucosa el 68% de los pacientes respondedores a IFX, con un 45% de curación mucosa completa, es decir, con ausencia de lesiones, un 22% de curación mucosa parcial o mejoría de las lesiones previas y en un 32% ausencia de curación mucosa. Tanto la tasa de curación mucosa, incluida la curación mucosa completa, como la tasa de respuesta clínica fue significativamente superior en el grupo de tratamiento programado cada 8 semanas desde el principio frente al tratamiento episódico.
La curación mucosa se relacionó con el beneficio clínico sostenido a largo plazo y, del mismo modo, la mayoría de los pacientes que alcanzaban el beneficio clínico sostenido tenían curación mucosa. Esto se ha comprobado en otros trabajos que incluyen seguimientos hasta de 4 años93. Por otro lado, se redujo la necesidad de cirugía y de hospitalización de los pacientes que alcanzaron curación mucosa frente a los que no la obtuvieron.
Se podría especular que la ausencia de curación mucosa en pacientes en remisión clínica podría deberse a la existencia de lesiones muy evolucionadas y probablemente irreversibles, mientras que el control de las lesiones en las fases precoces de la enfermedad conduciría a la curación mucosa y podría evitar el desarrollo de lesiones inflamatorias complicadas e irreversibles.
Por otro lado, parece que la aparición de nuevas lesiones en el neoíleon terminal de los pacientes intervenidos, es decir, la recurrencia endoscópica, precede a la recurrencia clínica, de tal modo que los pacientes sin lesiones o con lesiones leves tendrán una tasa de recurrencia clínica inferior al 10% a los 5 años de la cirugía, mientras que la recurrencia endoscópica grave se acompaña de recurrencia clínica en el 90% de los casos94. En este sentido, 2 estudios recientes demuestran que la administración de IFX tras la resección intestinal es segura y efectiva en la prevención de la recurrencia endoscópica e histológica en la EC95,96.
Por tanto, parece que la curación de la mucosa podría evitar el curso evolutivo hacia la inflamación incontrolada con el consiguiente desarrollo de complicaciones, como la aparición de fístulas, estenosis y obstrucción, por lo que sería un marcador de evolución muy fiable. Pero aún quedan muchos interrogantes por responder, como el momento óptimo de comprobación de la curación mucosa y la definición exacta de curación mucosa, es decir, ¿hablamos de la desaparición de todas las lesiones o simplemente la mejoría o la reducción de éstas se considera curación mucosa? Esto nos conduciría a la estandarización de los índices para la certificación de esta curación. Por otro lado, hemos de tener en cuenta que hay una variabilidad interobservador en este campo, por lo que endoscopistas experimentados deberían realizar las exploraciones. Además, se ha de tener en consideración la discrepancia clinicoendoscópica para intentar aclarar el valor real de la curación mucosa y la seguridad de que la determinación de ésta sirva o no para cambiar la actitud terapéutica.
Por otro lado, no está claro que la curación de la mucosa traduzca la totalidad de lo que acontece en la pared intestinal, sobre todo en la EC, por lo que sería interesante valorar si la curación histológica o incluso la normalización de toda la pared intestinal valorada mediante técnicas radiológicas, como la enterorresonancia, podrían ofrecer más datos sobre la evolución de estos pacientes.
Curación mucosa en la colitis ulcerosaEl principal objetivo del tratamiento en la CU ha sido durante muchos años la remisión clínica. Sin embargo, recientemente se está planteando la necesidad de considerar la remisión endoscópica e histológica con el ánimo de lograr la curación mucosa. Uno de los motivos se centra en la relación que parece que existe entre la actividad inflamatoria y el cáncer colorrectal en estos pacientes97–100. Por otro lado, la curación mucosa parece tener un papel importante en determinar la eficacia terapéutica y el pronóstico a largo plazo de los pacientes con CU, esto es, como marcador de la evolución de estos pacientes bajo los distintos tratamientos101.
Así, por ejemplo, se ha comprobado que el tratamiento con aminosalicilatos, en concreto con mesalamina MMX, logra la curación mucosa en un porcentaje significativo de pacientes, que se incrementa al prolongar el tratamiento102,103. Se ha comprobado, además, que los pacientes con bajo tratamiento con aminosalicilatos obtienen respuesta endoscópica además de clínica y presentan una menor tasa de recidiva al año que los que sólo alcanzan la remisión clínica104.
El uso de IFX también se asocia a una mejoría endoscópica. Además, los pacientes con CU en brote moderado-grave con una puntuación 0–1 en el índice endoscópico en la semana 8 tienen menos riesgo de recidiva a los 7 meses que los que presentan índices superiores. Todo ello indica que los pacientes con CU que alcanzan la curación mucosa tienen un menor riesgo de recidiva19,30.
En diferentes estudios se ha comprobado, además, que la curación mucosa se relaciona también con una reducción de la tasa de colectomía92 y que el grado de inflamación histológica predice la tasa de colectomía y la hospitalización en pacientes con CU105.
Finalmente, y aunque en forma de experiencias aisladas, también sabemos que el ADA es capaz de conseguir y mantener la curación mucosa en aquellos pacientes en los que se ha empleado106.
Así, pues, la curación mucosa parece tener un papel importante en la valoración de la eficacia terapéutica y el pronóstico a largo plazo en la CU, y se relaciona con un riesgo bajo de recaída, de desarrollo de cáncer colorrectal, de colectomía y una mejoría en la calidad de vida101, lo que sin duda la convierte en un fiable marcador de buena evolución y, por tanto, en un objetivo terapéutico.
Marcadores radiológicosEl desarrollo de la resonancia magnética nuclear (RMN) ha permitido un estudio más exhaustivo de toda la pared intestinal, y se ha alcanzado la situación en que la entero-RMN se ha convertido probablemente en la técnica radiológica de elección para valorar los tramos del intestino inaccesibles a la endoscopia, e incluso como alternativa a ésta a la hora de diagnosticar o valorar la actividad107–109. Sin embargo, sus bondades como marcador de evolución no se han explorado aún, más allá de lo que como clínicos podemos inferir de lo ya expuesto en relación con la utilidad de la endoscopia.
El papel de la RMN en el diagnóstico y la clasificación de las fístulas en los pacientes con EC perianal es indiscutible. Ha demostrado poseer una elevada precisión diagnóstica (entre el 76 y el 100%) en la clasificación de las fístulas y los abscesos en estos pacientes110–112, y la concordancia con los hallazgos quirúrgicos es cercana al 90%113,114. De hecho, su realización previa a la exploración anal bajo anestesia condiciona un cambio en el abordaje quirúrgico en el 10–15% de los casos114. Este hecho permite evitar la formación de abscesos perianales en los pacientes tratados con anti-TNF-α115,116. En los últimos tiempos, la combinación de esta técnica con la ultrasonografía endoanal ha mejorado aún más los resultados y la fiabilidad del estudio117,118.
No obstante, y a pesar de que existen escasos datos al respecto, la RMN no parece ser útil en la predicción de respuesta al tratamiento con anti-TNF-α29. Sí podría tener utilidad en la valoración de la respuesta al tratamiento de inducción y mantenimiento110,119, puesto que se ha observado una mejoría de los parámetros radiológicos que traducen actividad inflamatoria en aquellos pacientes que mantienen la respuesta clínica al tratamiento110.
En definitiva, no existe evidencia de que la RMN constituya por el momento un marcador de evolución fiable, ni siquiera para la enfermedad perianal. Tal vez sería necesaria la realización de estudios que valoren si la suspensión del tratamiento biológico en aquellos pacientes con respuesta completa mantenida podría basarse en los cambios radiológicos observados en la RMN. En este sentido y sin embargo, resulta alentador un estudio que, aunque pequeño y retrospectivo, apunta la posibilidad de que la ultrasonografía endoanal sí sea capaz de identificar un subgrupo de pacientes con mejor evolución, y que tal vez podrían incluso suspender el tratamiento biológico120.
Marcadores genéticosLa investigación sobre el impacto que en la evolución de la enfermedad o en la respuesta a los tratamientos farmacológicos pueden tener los diferentes polimorfismos de los distintos genes que se reconocen implicados en el proceso etiopatogénico de la EII no solo es exhaustiva, sino que además crece de forma exponencial en todo el mundo. Sin embargo, todavía está lejos el momento en el que podamos trasladar estos avances a la práctica clínica.
Uno de los grupos de genes más estudiados en relación con la resistencia a los diferentes tratamientos farmacológicos es el denominado multidrug resistance; concretamente, se han relacionado diferentes polimorfismos del multidrug resistance 1 con la resistencia a la AZA121 o a la ciclosporina122.
En relación con los tratamientos biológicos, se han investigado polimorfismos de los diferentes genes conocidos que se hallan implicados en cada uno de los frentes en los que el IFX ejerce su acción.
Así, otro grupo ampliamente estudiado en este sentido es el de las mutaciones del gen NOD2/CARD15, en el cromosoma 16, primer gen identificado de susceptibilidad a la EC. Dado que este gen desempeña un papel en la activación del NF-κβ y su consiguiente producción de citocinas, incluido el TNF-α, se hipotetizó que las mutaciones de este gen podrían resultar en una respuesta distinta al IFX; sin embargo, este extremo no se ha llegado a demostrar123,124.
Diferentes polimorfismos en los genes que codifican para el propio TNF-α o su receptor también se han estudiado, sin encontrar asociaciones significativas125,126. Sin embargo, estudios más recientes sí han encontrado diferencias en la respuesta de los pacientes con EC al estudiar diferentes polimorfismos en diferentes superfamilias de los receptores del TNF-α, al menos en la población japonesa127.
Resultados más alentadores se han obtenido al estudiar los diferentes genes que desempeñan un papel en la apoptosis celular, ya que es conocido que éste es uno de los mecanismos por los que el IFX es eficaz; así, genotipos concretos del Fas-ligando y de la caspasa parecen tener mejores tasas de respuesta al IFX128. Más recientemente, se ha propuesto un modelo presuntamente capaz de predecir la respuesta a IFX en pacientes con EC basado en la detección de diferentes mutaciones de genes apoptóticos y la presencia o no de algunas variables clínicas; aunque atractivo, esta proposición del «índice apoptótico farmacogenético» debe corroborarse en más estudios129.
Por otra parte, los genes implicados en la lisis celular mediada por el complemento, en la que además interviene el IFX, también se han estudiado con resultados interesantes; así, de entre los diferentes genotipos de los genes que codifican para el receptor de la fracción Fc de la inmunoglobulinas, localizado en la membrana celular de los macrófagos o las células NK, parece que es el VV el que se asocia claramente a una mayor tasa de respuesta al IFX en pacientes con EC130,131.
Además, se ha investigado si los polimorfismos de los genes que se han implicado en la génesis de ATI podrían tener un valor en la predicción de la aparición de estos ATI y, por consiguiente, ser capaces de predecir la respuesta a largo plazo; sin embargo, no se ha conseguido asociar ninguno de estos polimorfismos a la inducción o no de estos anticuerpos132.
Finalmente, las líneas de investigación más novedosas han llevado a la evaluación de la expresión de determinados genes en la mucosa colónica, y se ha identificado un panel de genes cuya expresión o no en la mucosa podría estar ligada a la resistencia de la CU al IFX133.
Marcadores proteómicosUn nuevo campo se ha abierto recientemente en la búsqueda de marcadores de evolución de la EII tratada con biológicos al comenzar a darle valor a los biomarcadores proteómicos. Así, se ha publicado recientemente el primer estudio piloto proteómico en 20 pacientes con EC tratados con IFX, en el que parece que el metabolismo plaquetario, a través del factor de agregación plaquetario 4, desempeñaría un papel decisivo en la respuesta al tratamiento con IFX134. Aunque es preciso disponer de más estudios que exploren más a fondo este campo, resultados tan llamativos en estudios pioneros no dejan de ser prometedores.
ConclusionesEs difícil hacer una adecuada evaluación de la información que se puede extraer de la literatura médica acerca de los marcadores de la evolución de estos pacientes con EII que precisan tratamiento inmunosupresor o biológico: los estudios disponibles son heterogéneos entre sí y casi ninguno está diseñado para evaluar la utilidad de uno u otro marcador.
De hecho, son muchos los campos que se han explorado en la búsqueda de marcadores de evolución para estos pacientes y, sin embargo, son pocas las herramientas de las que realmente disponemos en la práctica clínica real, pocas las que se avalan por una experiencia suficientemente importante como para ser realmente fiables y nos ayuden a seleccionar más adecuadamente los pacientes que se beneficiarán de unos u otros tratamientos.
Con los datos que podemos manejar en el momento actual, es probable que la combinación de marcadores genéticos, serológicos, clínicos y endoscópicos nos ayuden a identificar subgrupos de pacientes con un posible curso evolutivo desfavorable de una manera precoz, es decir, antes del desarrollo de lesiones y complicaciones irreversibles. Ello nos permitirá la opción terapéutica de instaurar un tratamiento biológico precoz que pudiese frenar o controlar la respuesta inflamatoria y, por tanto, modificar en lo posible el curso evolutivo natural de la enfermedad. Por otra parte, existen muchas líneas de investigación que no tardarán en arrojar más luz sobre esta área, lo que nos permitirá decidir con más criterio la mejor opción terapéutica para un paciente concreto.
En definitiva, los marcadores biológicos, inmunológicos o clínicos han demostrado una fiabilidad suficiente como para emplearse habitualmente, si bien no están exentos de serias limitaciones. Las pruebas de imagen, desde la endoscopia hasta las últimas técnicas radiológicas, suponen una, cada vez más, ayuda inestimable que tendremos que aprender a administrar de forma racional. El futuro, sin duda, nos pondrá en una realidad clínica en la que los condicionantes genéticos de cada individuo nos guiarán por los algoritmos de toma de decisiones. Pero, lo que con seguridad supone un apasionante reto para el gastroenterólogo de hoy es identificar y ahondar en el conocimiento de aquellas variables sobre las que se puede intervenir: el inicio precoz de los tratamientos, la adecuada dosis o posología, el uso o no de tratamientos combinados, el tabaquismo, etc., en definitiva, un mejor uso de los recursos terapéuticos a nuestro alcance que nos permita proporcionar el mejor tratamiento al mayor número posible de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
