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Vol. 23. Núm. 8.
Páginas 374-378 (Octubre 2000)
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Azatioprina y 5-ASA en la prevención de la recurrencia posquirúrgica de la enfermedad de Crohn
Azathioprine and 5-ASA in the prevention of postoperative recurrence in Crohn's disease
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P. Nosa, J. Hinojosab, V. Aguileraa, JR. Molésb, M. Pastora, J. Poncea, J. Berenguera
a Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe.
b Unidad de Aparato Digestivo. Hospital de Sagunto. Valencia.
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En la enfermedad de Crohn, la recurrencia de las lesiones en la vertiente ileal de la anastomosis tras una resección quirúrgica, aparentemente curativa, es un fenómeno frecuente. No está definido el tratamiento profiláctico más adecuado. En este estudio se evalúa la eficacia de 5-ASA y de azatioprina en la prevención de la recurrencia posquirúrgica y analiza la existencia de variables asociadas con su aparición.

Se incluyeron 39 pacientes con enfermedad de Crohn (media de edad 32,8 años; límites, 18-61) a los que se realizó una resección ileal o ileocecal. Los pacientes recibieron 5-ASA (3 g/día) o azatioprina (50 mg/día) inmediatamente tras la intervención y durante 2 años. Se realizó un seguimiento prospectivo que incluyó revisión clínica (CDAI) y serológica cada 3 meses, y revisión mediante un método de imagen cada seis. Éste fue, preferentemente, la colonoscopia con ileoscopia y, alternativamente, el tránsito intestinal baritado o la ecografía. Los análisis de laboratorio incluyeron: VSG, PCR, recuento de leucocitos y plaquetas, fibrinógeno y albúmina. Se evaluaron la recurrencia clínica (RC), la recurrencia serológica (RS: alteración de al menos tres de los parámetros anteriormente enumerados) y la recurrencia morfológica (RM, recurrencia endoscópica > 1 en el índice de Rutgeerts o evidencia radiológica o ecográfica de recurrencia).

Dieciocho y 21 pacientes recibieron azatioprina y 5-ASA, respectivamente, y 34 fueron evaluables. El porcentaje acumulado de recurrencia fue del 29% (RC), 35% (RS) y 50% (RM), el análisis estadístico no mostró diferencias entre grupos. Veintisiete pacientes completaron los 2 años de estudio (11 con azatioprina y 16 con 5-ASA); las tasas de recurrencia fueron del 37% (RC), 44%(RS) y 69% (RM) en los tratados con 5-ASA, y del 36% (RC), 45% (RS) y 64% (RM) en los tratados con azatioprina, sin diferencias estadísticamente significativas. No se detectaron variables asociadas a la aparición de recurrencia.

En conclusión, la intervención terapéutica no evita una alta tasa de recurrencia posquirúrgica y 5-ASA (3 g/día) y azatioprina (50 mg/día) presentan una eficacia similar en su prevención.

Recurrence of Crohn's disease (CD) lesions in the neo-ileum after apparently curative resection frequently occurs after surgery. The most appropriate prophylactic treatment has not been clearly defined. This study evaluated the efficacy of 5-ASA and azathioprine in decreasing postoperative recurrence and analysed the presence of variables associated with recurrence.

Thirty-nine patients (mean age 32.8 years, range 18-61) with a history of ileal or ileocecal surgical resection were studied. They received 5-ASA (3 mg/day) or azathioprine (50 mg/day) immediately after the operation and for 2 years thereafter. Patients were followed clinically (Crohn's disease activity index) and serologically every 3 months and by imaging methods every 6 months. The latter included colonoscopy with ileoscopy and if not available, small bowel barium or ultrasonographic study. Laboratory tests included ESR, C-reactive protein, white blood cell and platelet count, fibrinogen and albumin. The end-point evaluated included clinical recurrence (CR), serological recurrence (SR: alteration of at least three of the above-mentioned variables) and morphologic recurrence (MR: endoscopic recurrence > 1 according to Rutgeerts score or radiological or ultrasonographic recurrence).

Eighteen patients received azathioprine and 21 received 5-ASA. Thirty-four patients were evaluated. The cumulative proportion of patients with recurrence was 29% (CR), 35% (SR) and 50% (MR). Statistical analysis did not show significant differences between the two groups. Twenty-seven patients completed the 2-year study (11 in the azathioprine group and 16 in the 5-ASA group). Crude relapse rates were 37% (CR), 44% (SR) and 69% (MR) in the 5-ASA group and 36% (CR), 45% (SR) and 64% (MR) in the azathioprine group. No statistically significant differences were observed between groups. No variables associated with recurrence were detected.

In conclusion, treatment does not prevent a high percentage of postsurgical recurrence. 5-ASA (3 g/day) and azathioprine (50 mg/day) showed similar efficacy in the prevention of recurrence.

Texto completo

La recurrencia en la enfermedad de Crohn supone la reaparición de lesiones propias de la enfermedad tras practicar tratamiento quirúrgico considerado curativo, es decir, con márgenes de resección macroscópicamente libres de enfermedad1. A su vez, el término puede concretarse para expresar la aparición de cambios morfológicos macroscópicos (recurrencia morfológica) o de síntomas atribuibles a ellos (recurrencia clínica).

Desde los estudios de Rutgeerts et al2, se conoce mejor la historia natural de la recurrencia tras una anastomosis íleocólica. La reaparición de lesiones detectables por endoscopia en la vertiente ileal de la anastomosis se da en aproximadamente el 80% de los pacientes al año de la intervención, y la gravedad de las nuevas lesiones mucosas se correlaciona con la aparición de síntomas y complicaciones3-5.

Para la prevención de la recurrencia se han utilizado varios de los fármacos que se indican para inducir y mantener la remisión de la enfermedad6-12, pero no existen evidencias formales ni tampoco acuerdo sobre cuál es el fármaco de elección. A su vez, existe controversia en cuanto a los factores que se relacionan con la aparición de la recurrencia.

Nos planteamos un estudio piloto con el objetivo de evaluar de manera prospectiva la efectividad del tratamiento con azatioprina y con 5-ASA en la prevención de la recurrencia de la enfermedad de Crohn y para indagar factores predictivos de respuesta que pudieran servir para definir subgrupos de pacientes en los que fuera más eficaz uno u otro de estos dos fármacos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Iniciaron el estudio 39 pacientes consecutivos a quienes se indicó tratamiento preventivo tras la resección. Se hizo un seguimiento estandarizado para investigar la recurrencia. La media de edad fue de 32,8 años (límites, 18-61); 22 eran varones y 19 presentaban una localización ileal de la enfermedad. En 21 el patrón evolutivo fue fibrostenosante, en 14 fistulizante y en cuatro inflamatorio. Ninguno presentaba enfermedad perianal activa, lesiones en otra localización distinta de la resecada ni se habían realizado resecciones previas. En 20 pacientes el motivo de la resección fue la presencia de estenosis establecida, con crisis suboclusivas y en 11 la indicación quirúrgica fue por enfermedad activa refractaria a tratamiento médico. Los ocho restantes presentaban otros motivos que indicaron la resección (tres con estenosis y actividad, tres por abscesos y dos por fístulas cutáneas).

A todos los pacientes se les realizó una resección del tramo afectado con márgenes macroscópicamente libres de enfermedad. La pieza quirúrgica se remitió para estudio histopatológico que confirmó el diagnóstico.

Los pacientes recibieron azatioprina (50 mg/día) o 5-ASA (3 g/día), según estuvieran adscritos a una de dos consultas idénticas. El tratamiento fue instaurado en todos los casos entre la segunda y tercera semanas tras la resección.

Antes de iniciar el tratamiento, se revisó la historia clínica y se interrogó a los pacientes para conocer los siguientes datos relacionados con la enfermedad: edad en el momento del diagnóstico, duración de la enfermedad, patrón clínico (localización), patrón evolutivo (obstructivo, fistulizante o inflamatorio), extensión de la lesión actual e indicación de la cirugía.

Tras la instauración del tratamiento, se realizó un control clínico y analítico a las 2 semanas y al mes, para detectar la presencia de efectos adversos y descartar toxicidad farmacológica. Posteriormente se realizaron controles clínicos, con el cálculo del índice de actividad para la enfermedad de Crohn (CDAI)13, y analíticos, con realización de hemograma, VSG, bioquímica con perfil hepático, ionograma, proteína C reactiva y fibrinógeno cada 3 meses y control endoscópico, con cuantificación del índice de Rutgeerts5 (tabla I) cada 6 meses. Los pacientes fueron seguidos hasta un máximo de 2 años. No se asoció otra medicación con eficacia probable o probada en la enfermedad durante todo el seguimiento (metronidazol, corticoides, otros inmunosupresores, anti-TNF o nutrición enteral).

Se definieron los siguientes conceptos: recurrencia clínica: CDAI superior a 200, necesidad de instauración de tratamiento con corticoides o complicación que precisara cirugía; recurencia serológica: alteración de al menos tres de los siguientes parámetros analíticos: VSG y PCR (*2 valores normales), fibrinógeno, leucocitos y plaquetas (*1,5 valores normales) y albúmina (< 3 mg/dl); recurrencia anatómica: índice de Rutgeerts > 1 en la ileoscopia. En el caso de no poder acceder al neo íleon, se consideró como tal la presencia de un grosor de la pared intestinal mayor de 6 mm en la ecografía o alteraciones específicas (ulceraciones, nódulos o estenosis) en el tránsito intestinal baritado.

Se consideró fracaso del tratamiento la presentación de recurrencia clínica. Ante la aparición de recurrencia serológica o endoscópica, no se modificaron el tratamiento ni el seguimiento.

Análisis estadístico

La incidencia acumulada global de recurrencia clínica, serológica y anatómica se valoró mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se analizaron mediante el test de log-rank. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Para determinar la existencia de variables relacionadas con la aparición de recurrencia se realizó un análisis de regresión de Cox. El tipo de tratamiento preventivo (azatioprina o 5-ASA) se consideró una variable más del análisis.

RESULTADOS

De los 39 pacientes que iniciaron el tratamiento preventivo, cinco no fueron evaluables por no llegar al primer control clínico (3 meses tras la instauración del tratamiento); dos de ellos por efectos secundarios con azatioprina (uno por intolerancia y otro por leucopenia) y tres por abandono (dos tratados con 5-ASA y uno con azatioprina).

Los 34 pacientes evaluables (19 con 5-ASA y 15 con azatioprina) habían completado el primer año de seguimiento; 31 durante 18 meses, y 27 durante 2 años. La media de edad fue de 33,7 años (intervalo de confianza [IC] del 95%: 29,78; límites, 18-61). Diecisiete presentaron localización ileal de la enfermedad, y 21, patrón evolutivo fibrostenosante. En la tabla II se exponen las características de los pacientes, diferenciados por el tratamiento preventivo al que quedaron adscritos y que se incluyeron en el análisis de regresión.

La incidencia acumulada global de recurrencia morfológica, biológica y clínica, con independencia del tratamiento instaurado y del tiempo de seguimiento, fue, respectivamente, del 29, del 35 y del 50%. Diferenciando los dos grupos de tratamiento, los valores para los pacientes que recibieron 5-ASA fueron del 32, del 37 y del 58%, respectivamente, y para los que se trataron con azatioprina del 27, del 33 y del 40%, respectivamente, sin diferencias significativas entre ellos. No se detectaron variables asociadas a la presencia de recurrencia.

A los 6 meses, sólo 3 pacientes de los 34, todos ellos tratados con 5-ASA, presentaban recurrencia morfológica. A los 12 meses, el número se elevó a 7 pacientes (uno con azatioprina y seis con 5-ASA). De los 27 pacientes que habían llegado a los 2 años de seguimiento, 16 tomaban 5-ASA, y 11, azatioprina, y la recurrencia morfológica se evidenció en 11 y 7, respectivamente. El número y porcentaje de pacientes en cada grupo que presentaron recurrencia a los 12, 18 y 24 meses se exponen en la tabla III.

Las curvas de supervivencia de la recurrencia clínica, serológica y morfológica se presentan en las figuras 1-3, respectivamente. En el grupo tratado con azatioprina, la recurrencia morfológica fue inferior (fig. 1), aunque sin diferencias significativas. Tampoco se detectaron diferencias en cuanto a la recurrencia serológica (fig. 2) o clínica (fig. 3).

DISCUSIÓN

La reaparición de lesiones, tras la resección del tramo gastrointestinal afectado y la restauración de su contigüidad, es un fenómeno muy frecuente en la enfermedad de Crohn. En nuestra serie, pese a la intervención terapéutica, este fenómeno ocurre en más del 60% de los pacientes a los 2 años de la intervención, cifras que son similares y, en algunos casos, inferiores a las referidas por otros autores6,7,9-11. Afortunadamente, no todos los pacientes presentan síntomas; así, en nuestra serie casi la mitad estaban asintomáticos, puesto que de los 18 pacientes que presentaban recurrencia morfológica a los 2 años, sólo 10 estaban sintomáticos. La frecuencia de recurrencia clínica en nuestra serie es también similar a la referida previamente4-8,10.

Existe una gran controversia sobre qué factores influyen en la aparición de recurrencia. Es muy infrecuente tras la realización de una ileostomía, lo que hace sospechar que esté desencadenada o favorecida por la presencia de un factor endoluminal, posiblemente microbiano14. Parece establecido que es también menor en los pacientes con afectación exclusivamente colónica y mayor en las formas ileales e ileocólicas15. Los pacientes de nuestro estudio pertenecen a este último subgrupo. No hay certidumbre sobre otros factores que podrían influir en la aparición de la recurrencia16. Se ha apuntado que los pacientes con una duración prolongada de la enfermedad previa a la resección17 y los afectados de un patrón fistulizante16-18 podrían presentar con mayor frecuencia recurrencia clínica. En nuestro estudio, ni la duración de la enfermedad ni el patrón evolutivo fueron factores predictivos de recurrencia. En esto último coincidimos con los datos publicados recientemente por Yamamoto et al19, aunque el tamaño de nuestra serie hace arriesgado extraer conclusiones definitivas.

Las pruebas de laboratorio que se utilizan para evaluar la actividad inflamatoria de la enfermedad (VSG, proteína C reactiva y fibrinógeno) no parecen demasiado útiles para detectar la aparición de recurrencia sintomática; tampoco en nuestros pacientes existen diferencias llamativas entre la tasa de recurrencia serológica y clínica, lo que indica que la alteración de los parámetros analíticos habitualmente coincide con la presencia de síntomas. A los 12 meses, coinciden el número de pacientes con recurrencia clínica y serológica, y a los 18 y 24 meses solamente en 2 pacientes existe anticipación analítica de la recurrencia morfológica.

No está definido qué fármacos deben utilizarse para prevenir la recurrencia, ni si existen subgrupos de pacientes que puedan beneficiarse de un tratamiento profiláctico. Parece establecido que el tratamiento debe instaurarse de forma temprana, como hicimos en nuestros pacientes. Cuatro ensayos clínicos controlados, publicados hasta la fecha, han confirmado que la administración de 5-ASA, inmediatamente después de la cirugía, reduce tanto la recurrencia anatómica, como la sintomática6-9. Caprilli et al6 encuentran que 2,4 g/día de 5-ASA previenen la recurrencia endoscópica y sintomática sobre el íleon neoterminal en un período de seguimiento de 2 años. En el grupo tratado con 5-ASA, la recurrencia endoscópica y sintomática (52 y 17%, respectivamente) fue significativamen te menor que la observada en el grupo no tratado (85 y 41%, respectivamente). Brignola et al7 comparan 5-ASA (3 g/día) con placebo en pacientes con enfermedad ileal o ileocecal, iniciando el tratamiento antes de haber pasado un mes de la resección y valorando la gravedad de la recurrencia endoscópica a los 12 meses. El 5-ASA demuestra eficacia para disminuir el grado de gravedad de la recurrencia (el 14 frente al 50%). Parecidos resultados encuentran McLeod et al8 en pacientes intervenidos sin evidencia de enfermedad residual. La tasa de recurrencia (sintomática más endoscópica o radiológica) en los pacientes tratados con 5-ASA (3 g/día) fue del 31 frente al 41% en el grupo placebo. Los resultados de estos estudios son similares a los nuestros. Por último, Florent et al15, que iniciaron el tratamiento con 5-ASA (3 g/día) a los 15 días de la intervención, observaron que la recurrencia endoscópica a las 12 semanas fue del 50 frente al 63% en el grupo placebo.

Otros fármacos evaluados para la prevención de la re currencia han sido el metronidazol10 y la budesonida11,12. El primero, administrado durante 3 meses tras la intervención, parece disminuir la gravedad de la recurrencia endoscópica temprana y podría disminuir la aparición de recurrencia sintomática. La budesonida a dosis de 611 y 9 mg/día12 no ha ofrecido beneficio significativo frente a placebo excepto, quizás, en el subgrupo de pacientes que son intervenidos en situación de enfermedad activa11.

Es ya ampliamente conocida la eficacia de los inmunosupresores, especialmente de la azatioprina y la 6-mercaptopurina, en el tratamiento de la enfermedad activa dependiente o refractaria a prednisona, así como en el mantenimiento de la remisión20-23. Recientemente, se ha comunicado que la azatioprina es eficaz en la curación de las lesiones mucosas en la recurrencia ileal de la enfermedad de Crohn, por lo que puede ser el tratamiento de elección para esta indicación24. Faltan estudios comparativos frente a placebo y 5-ASA en los que se valore su eficacia en la prevención de la recurrencia. Únicamente un estudio realizado en niños (cinco recibieron azatioprina) ha mencionado su utilidad25. Recientemente, se han comunicado los resultados de un estudio, coetáneo al nuestro, con 131 pacientes que se aleatorizaron para recibir placebo, 50 mg/día de 6-mercaptopurina o 3 g/día de 5-ASA26. En los 56 pacientes que habían completado los 2 años de seguimiento, el porcentaje de recurrencia clínica fue significativamente menor en el grupo tratado con 6-mercaptopurina en comparación con placebo. Cabe destacar que la recurrencia en este estudio fue mayor que la observada por nosotros; a los 2 años, el grupo tratado con 6-mercaptopurina presentó recurrencia clínica y endoscópica del 53 y el 83%, respectivamente (36 y 64% en nuestra serie) y el grupo tratado con 5-ASA del 61 y el 86% (37 y 79% en nuestra serie).

Es razonable sospechar que la dosis de los fármacos puede ser de capital importancia en los resultados. En ausencia de información previa, nosotros decidimos administrar 50 mg/día de azatioprina bajo la hipótesis de que una dosis menor a la utilizada para inducir la remisión podría ser suficiente para prevenir la recurrencia, dadas las condiciones de haber resecado el segmento intestinal afectado y no dejar enfermedad macroscópica residual (bordes de resección sanos y ausencia de lesiones en otros tramos del tubo digestivo). Ciertamente los pacientes de nuestra serie tratados con azatioprina se mantuvieron más tiempo sin lesiones, si bien los valores tendieron a igualarse con el paso del tiempo. En cualquier caso, a los 6, 12 y 18 meses los porcentajes de recurrencia fueron inferiores, aunque no se alcanzaron diferencias significativas, probablemente por el pequeño tamaño de la muestra.

Puesto que se conoce que, en la enfermedad activa y en el mantenimiento de la remisión, la dosis acumulativa es un factor que predice la respuesta23, probablemente sea interesante evaluar dosis más altas de azatioprina para mejorar los resultados. Es obvio que se requieren más estudios para determinar el agente farmacológico óptimo, la dosis a la que debe utilizarse y el coste-beneficio de un tratamiento profiláctico a largo plazo.

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