Evaluation of the adequacy of the antimicrobial therapy of invasive Haemophilus influenzae infections: A pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective

Abstract

Introduction

In Europe, non-typeable H. influenzae (NTHi) is the leading cause of invasive H. influenzae disease in adults and is associated with high mortality. The goal of this study was to determine whether current antimicrobial treatments for H. influenzae infection in Spain are suitable based on their probability of achieving pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) targets.

Methods

Pharmacokinetic parameters for the antibiotics studied (amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin, cefotaxime, ceftriaxone, imipenem and ciprofloxacin) and susceptibility data for H. influenzae were obtained from literature. A Monte Carlo simulation was used to estimate the probability of target attainment (PTA), defined as the probability that at least a specific value of a PK/PD index is achieved at a certain MIC, and the cumulative fraction of response (CFR), defined as the expected population PTA for a specific drug dose and a specific microorganism population.

Results

Regardless of dosing regimen, all antibiotics yielded CFR values of 100% or nearly 100% for all strains, including BL+, BL− and BLNAR, except amoxicillin and ampicillin for BL+. Thus, if an infection is caused by BL+ strains, treatment with amoxicillin and ampicillin has a high probability of failure (CFR ≤ 8%). For standard doses of amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid and imipenem, PK/PD breakpoints were consistent with EUCAST clinical breakpoints. For the other antimicrobials, PK/PD breakpoints were higher than EUCAST clinical breakpoints.

Conclusions

Our study confirms by PK/PD analysis that, with the antimicrobials used as empirical treatment of invasive H. influenzae disease, a high probability of therapeutic success can be expected.

Resumen

Introducción

H. influenzae no tipable (NTHi) es la principal causa de enfermedad invasiva por H. influenzae en adultos en Europa, y frecuentemente está asociada a una alta mortalidad. El principal objetivo de nuestro estudio fue determinar si el tratamiento antibiótico actual es adecuado para tratar infecciones invasivas por H. influenzae en España, teniendo en cuenta la probabilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD).

Métodos

Los parámetros farmacocinéticos de los antibióticos (ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, ceftriaxona, cefotaxima, imipenem y ciprofloxacino) y los datos de sensibilidad de H. influenzae se obtuvieron de la literatura. Mediante simulación de Montecarlo, se estimó la probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico (PTA) y la fracción de respuesta acumulada (CFR), ambas indicativas de la probabilidad de éxito del tratamiento.

Resultados

Independientemente del régimen de dosificación, todos los antibióticos proporcionaron valores de CFR del 100% o cerca del 100% para todas las cepas, incluidas BL+, BL− y BLNAR, excepto amoxicilina y ampicilina para BL+. Si la infección se debe a cepas BL+, el tratamiento con amoxicilina y ampicilina tiene una baja probabilidad de éxito (CFR ≤ 8%). Los puntos de corte PK/PD de la dosis estándar de amoxicilina, amoxicilina/clavulanato e imipenem concuerdan con los puntos de corte clínicos de EUCAST. Para el resto, los puntos de corte PK/PD son más altos que los puntos de corte EUCAST.

Conclusiones

Nuestro estudio ha demostrado, mediante análisis PK/PD, que los antibióticos utilizados para el tratamiento de la enfermedad invasiva de H. influenzae proporcionan una probabilidad de éxito elevada.