Buscar en
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Toda la web
Inicio Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con otros antimicrobianos a...
Información de la revista
Vol. 38. Núm. 1.
Páginas 25-27 (Enero 2020)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
1735
Vol. 38. Núm. 1.
Páginas 25-27 (Enero 2020)
Original breve
DOI: 10.1016/j.eimc.2019.03.007
Acceso a texto completo
Actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con otros antimicrobianos activos frente a Staphylococcus spp
In vitro activity of ceftaroline in combination with other antimicrobials active against Staphylococcus spp
Visitas
...
Yolanda Gil Romeroa,
Autor para correspondencia
yolandagil2001@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, José-Luis Gómez-Garcésb
a Servicio de Microbiología, Hospital Universitario de Móstoles, Móstoles, Madrid, España
b Instituto de Investigación Biomédica, Hospital Universitario de Móstoles, Móstoles, Madrid, España
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (2)
Tabla 1. Rangos de CMI y CMI50 (mg/l) de ceftarolina, daptomicina, vancomicina y linezolid en 70 aislamientos clínicamente significativos de Staphylococcus spp
Tabla 2. Efectos sinérgicos, aditivos e indiferentes en las asociaciones de ceftarolina para 70 cepas clínicamente significativas de Staphylococcus spp
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

Evaluamos la actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con daptomicina, linezolid y vancomicina frente a aislados de Staphylococcus aureus (S. aureus) y Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) resistentes a meticilina.

Material y métodos

Se analizaron 70 cepas de estafilococos (31 S. aureus y 39 SCN) utilizando el método de CMI:CMI ratio con Etest y cálculo de los índices de concentración inhibitoria fraccionaria.

Resultados

La combinación de ceftarolina con daptomicina resultó aditiva (53,2%) y sinérgica (6,6%) frente a S. aureus sensibles a meticilina y aditiva (81,2%) frente a S. aureus resistentes a meticilina (SARM). También resultó aditiva frente al 33% de SCN sensibles a linezolid y no hubo sinergia frente a SCN resistentes a linezolid. Ceftarolina con vancomicina mostró sinergia (87%) y ceftarolina con linezolid adición (37%) frente a SAMR.

Conclusiones

Las combinaciones de ceftarolina con daptomicina, vancomicina o linezolid presentan efectos aditivos o sinérgicos frente a Staphylococcus resistentes a meticilina.

Palabras clave:
Ceftarolina
Sinergias
Estafilococos
Abstract
Introduction

We evaluated the in vitro activity of the combination of ceftaroline with daptomycin, linezolid and vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus (CNS).

Material and methods

We analysed 70 staphylococcal strains (31 S. aureus and 39 CNS) with the Etest using the MIC:MIC ratio method and calculation of fractional inhibitory concentration indexes.

Results

The combination of ceftaroline with daptomycin showed an additive effect (53.2%) and synergy (6.6%) against methicillin-susceptible S. aureus, and an additive effect (81.2%) against methicillin-resistant S. aureus (MRSA). This combination also showed an additive effect against 33% of linezolid-susceptible CNS and was not synergistic against linezolid-resistant CNS. The combination of ceftaroline with vancomycin was synergistic (87%) and ceftaroline with linezolid was additive (37%) against MRSA.

Conclusions

The combinations of ceftaroline with daptomycin, vancomycin or linezolid showed additive and/or synergistic effects against methicillin-resistant Staphylococcus.

Keywords:
Ceftaroline
Synergies
Staphylococci
Texto completo
Introducción

Ceftarolina es una cefalosporina que presenta un amplio espectro de actividad que incluye a bacterias gramnegativas y grampositivas. Para estas últimas, ceftarolina se caracteriza por su afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina, como la PBP2a de Staphylococcusaureus (S. aureus) resistentes a meticilina (SARM) y otras PBP presentes en otros grampositivos, como las PBP2x, PBP2A y PBP3 de Streptococcus pneumoniae1.

En muchos casos, las combinaciones de antimicrobianos pueden aumentar el espectro y la eficacia de la terapia, así como disminuir las posibilidades de seleccionar microorganismos resistentes2.

El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad in vitro de la combinación de ceftarolina con daptomicina, linezolid y vancomicina frente a aislados clínicos de S. aureus, y de diferentes especies de Staphylococcus coagulasa negativa (SCN), utilizando el Etest por el método de CMI:CMI ratio y su valoración mediante la determinación de los índices de concentración inhibitoria fraccionaria (ICF)3.

Material y métodos

Se analizaron de forma retrospectiva 70 cepas de estafilococos que incluían 31 cepas de S. aureus, 16 SARM y 15 S. aureus sensibles a meticilina (SASM), y 39 cepas de SCN resistentes a la meticilina y sensibles (SCNLS) o resistentes a linezolid, de las cuales 25 correspondían a Staphylococcus epidermidis y las restantes 14 a otras especies de SCN. Las cepas estaban conservadas a –700C y se subcultivaron en Columbia agar sangre de carnero (bioMerieux, Marcy-l’Étoile, France) e incubaron durante 24 h a 37 °C. Los aislados fueron identificados de nuevo mediante espectrometría de masas (MALDI-TOF, Vitek MS, bioMerieux, Marcy-l’Étoile, France).

La determinación de la CMI de ceftarolina, daptomicina, linezolid y vancomicina, solos y en combinación se realizó mediante el método de gradiente de difusión, Etest (bioMerieux, France). Las cepas se clasificaron como sensibles o resistentes siguiendo criterios de interpretación del European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). La evaluación de los efectos de las diferentes combinaciones de los antimicrobianos analizados (sinergia, adición, indiferencia, antagonismo) se realizó utilizando el Etest por el método de CMI:CMI ratio y se calcularon los ICF3. Para ello, se colocó una tira de ceftarolina en una placa de agar Mueller-Hinton previamente inoculada con una suspensión del 0,5 McFarland de cada microorganismo. Tras una hora de incubación a temperatura ambiente se retiró la tira y se colocó la tira del segundo antimicrobiano sobre la huella del primero, haciendo coincidir los valores de CMI del primer antimicrobiano con los valores de CMI del segundo, e incubando posteriormente durante 24 h a 37 °C. Para evaluar el efecto de las combinaciones, se calculó el ICF, midiendo los valores de CMI de cada antibiótico por separado (CMIA y CMIB) y combinados (CMIAB), de acuerdo con la fórmula ICF=(CMIAB / CMIA)+(CMIAB / CMIB). Las combinaciones se interpretaron como sinérgicas (ICF ≤ 0,5), aditivas (ICF>0,5 a ≤1), indiferentes (ICF> 1 a ≤ 4) o antagónicas (ICF> 4)3.

Resultados

Los valores de CMI50 y los rangos de CMI (mg/l) de ceftarolina, daptomicina, vancomicina y linezolid frente a los diferentes microorganismos se indican en la tabla 1.

Tabla 1.

Rangos de CMI y CMI50 (mg/l) de ceftarolina, daptomicina, vancomicina y linezolid en 70 aislamientos clínicamente significativos de Staphylococcus spp

  CeftarolinaDaptomicinaVancomicinaLinezolid
  Intervalo  CMI50  Intervalo  CMI50  Intervalo  CMI50  Intervalo  CMI50 
SAMS (n = 15)  0,125-0,38  0,25  0,19-0,75  0,38  0,75-1,5  0,5-0,75  0,75 
SARM (n = 16)  0,5-2  0,12- 0,75  0,19  1-2  1,5  0,5-2  0,75 
SCNLS (n = 21)  0,016-1,5  0,19  0,125-1  0,38  0,75-2  1,5  0,125-0,75  0,38 
SCNLR (n = 18)  0,25-1  0,38  0,19-0,5  0,25  0,75-2  ≥ 256  ≥ 256 

SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; SCNLR: Staphylococcus coagulasa negativa resistente a linezolid; SCNLS: Staphylococcus coagulasa negativa sensible a linezolid.

En la tabla 2 se reflejan los valores obtenidos con las combinaciones empleadas de ceftarolina junto con un segundo antimicrobiano para las cepas de S. aureus y SCN. La combinación de ceftarolina con daptomicina presentó efectos aditivos en el 53,2% y sinérgicos en 6,6% de los SASM. En el caso de las cepas de SARM, no se observaron efectos sinérgicos pero el 81,2% presentó efectos aditivos. En ningún caso hubo efecto antagónico con la combinación.

Tabla 2.

Efectos sinérgicos, aditivos e indiferentes en las asociaciones de ceftarolina para 70 cepas clínicamente significativas de Staphylococcus spp

ICF
  ICF ≤ 0,5 (sinérgico)  ICF > 0,5 a ≤ 1 (aditivo)  ICF > 1 a ≤ 4 (indiferente)  ICF > 4 (antagónico) 
SAMS (n = 15)
DPT + CFT  1 (6,6%)  8 (53,2)  6 (40%) 
LNZ + CFT  1 (6,6%)  5 (33,3%)  9 (60,0%) 
VAN + CFT  1 (6,6%)  7 (46,6%)  7 (46,6%) 
SARM (n = 16)
DPT + CFT  13 (81,2%)  3 (18,8%) 
LNZ + CFT  6 (37,5%)  10 (62,5%) 
VAN + CFT  1 (6,2%)  13 (81,2%)  2 (12,5%) 
SCNLS (n = 21)
DPT + CFT  2 (9,5%)  7 ((33,3%)  12 (57,1%) 
LNZ + CFT  5 (23,8%)  16 (76,9%) 
VAN + CFT  1 (4,7%)  10 (52,6%)  10 (52,6%) 
SCNLR (n = 18)
DPT + CFT  12 (66,6%)  6 (33,3%) 
LNZ + CFT  4a (22,2%)  14 (77,7%) 
VAN + CFT  12 (66,6%)  6 (33,3%) 

CFT: ceftarolina; DPT: daptomicina; ICF: índices de concentración inhibitoria fraccionaria; LZD: linezolid; SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; SASM: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; SCNLR: Staphylococcus coagulasa negativa resistente a linezolid; SCNLS: Staphylococcus coagulasa negativa sensible a linezolid; VAN: vancomicina.

a

Cuatro cepas de Staphylococcus hominis.

Discusión

La experiencia clínica publicada hasta la fecha sugiere que las combinaciones de ceftarolina con otros antiestafilocócicos como linezolid, vancomicina o daptomicina ofrecen las ventajas en cuanto a la reducción de la duración de la bacteriemia2, así como para reducir la velocidad de aparición de resistencias4.

Además, se ha observado que la actividad del betalactámico, y especialmente la de la ceftarolina, aumenta por el efecto seesaw (balancín) según disminuye la sensibilidad a los glucopéptidos y lipopéptidos5. En nuestro estudio, la combinación de ceftarolina con daptomicina proporcionó efectos aditivos o sinérgicos para S. aureus similares a los previamente publicados en la literatura6, excepto en el caso de SARM, donde no observamos efectos sinérgicos entre daptomicina con ceftarolina en ningún caso.

Las combinaciones de ceftarolina con vancomicina y de ceftarolina con linezolid fueron sinérgicas o aditivas en el 87 y el 37%, respectivamente, frente a las cepas de SAMR, por lo que esta última parece ser la asociación menos eficaz, tanto frente a SAMR como frente a SAMS (tabla 2).

Entre las cepas de SCNLS la combinación de ceftarolina con daptomicina fue sinérgica frente a 2 cepas y se observó un efecto aditivo solamente frente al 33% de las cepas, inferior a la respuesta obtenida frente a S. aureus y de forma similar a las respuestas obtenidas con las combinaciones de la cefalosporina con vancomicina o linezolid.

De los resultados anteriores se puede deducir que la combinación de ceftarolina con daptomicina no resulta sinérgica en la mayor parte de los casos. Sin embargo, los fenómenos aditivos sí presentan un aspecto más valorable. Las limitaciones del estudio incluyen la utilización de un número limitado de cepas, por lo que los resultados descritos necesitarían una confirmación con series que incluyeran un número más elevado de microorganismos. Además, los métodos empleados para la valoración de sinergia no están estandarizados, por lo que el valor de estas pruebas en el entorno clínico podría ser controvertido.

En resumen, la asociación de ceftarolina con daptomicina, vancomicina y linezolid ofrece ventajas por la existencia de efectos aditivos o sinérgicos y su utilización in vivo podría evitar la emergencia de cepas resistentes. En nuestro estudio, la asociación menos eficaz resultó ser la de ceftarolina con linezolid. Ninguna de las asociaciones fue antagónica en ningún caso. Entre las cepas de SAMR se observaron efectos aditivos con mayor frecuencia que entre las de SASM. En cuanto a los SCN, en general, los fenómenos de adición fueron menos frecuentes que en el caso de S. aureus.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
J.P. Horcajada, R. Canton.
Ceftarolina, un nuevo antimicrobiano de amplio espectro en la era de las multirresistencias.
Enferm Infecc Microbiol Clin, 32 (2014), pp. 1-7
[2]
A. Dhand, G. Sakoulas.
Daptomycin in combination with other antibiotics for the treatment of complicated methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Clin Ther, 36 (2014), pp. 1303-1316
[3]
G.A. Pankey, D. Ashcraft, A. Dornelles.
Compararison of 3 E-test methods and time-kill assay for determination of antimicrobial synergy carbapenemase-producing Klebsiella species.
Diagnostic Microbiol Infect Dis, 77 (2013), pp. 220-226
[4]
A. Berti, J. Wergin, G. Girdaukas, S.J. Hetzel, G. Sakoulas, W.E. Rose, et al.
Altering the proclivity towards daptomycin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus using combination with other antibiotics.
Antimicrob Agents Chemother., 56 (2012), pp. 5046-5053
[5]
K.E. Barber, C.E. Ireland, N. Bukavyn, M.J. Rybak.
Observation of “seesaw effect” with vancomycin, teicoplanin, daptomycin and ceftaroline in 150 unique MRSA Strains.
Infect Dis Ther., 3 (2014), pp. 35-43
[6]
A.B. Garcia, F.J. Candel, L. Lopez, F. Chiarella, J.M. Viñuela.
In vitro ceftaroline combinations against meticillin-resistant Staphylococcus aureus.
J Med Microbiol, 65 (2016), pp. 1119-1122
Copyright © 2019. Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.