Cuando decimos, sobre la base de datos bioquímicos, que la función suprarrenal es suficiente, debemos poder afirmar que el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHA) es capaz de responder adecuadamente tanto a los requerimientos cotidianos como a las situaciones extraordinarias de estrés. En los últimos años se han introducido en este campo nuevas opciones de exploración funcional que han sido objeto de intensa polémica, reflejada en una copiosa bibliografía. Al analizar la evaluación funcional del eje HHA, hay varias premisas que deben quedar establecidas, para enmarcar claramente la discusión.
Existen por lo menos cuatro situaciones funcionales que deben ser valoradas de manera diferente: la insuficiencia suprarrenal primaria, la insuficiencia suprarrenal secundaria completa y de larga evolución, la insuficiencia suprarrenal secundaria parcial y/o reciente y la insuficiencia suprarrenal tras interrupción de corticoterapia prolongada. Por otro lado, se debe saber qué se solicita del laboratorio, para seleccionar la metodología más adecuada y valorar correctamente el significado de los resultados analíticos.
PARAMETROS HORMONALES EN LA EVALUACION DE LA INSUFICIENCIA HHA
La exploración bioquímica hormonal se sustenta en la valoración del cortisol y la corticotropina (ACTH) plasmáticos, ya sea en condiciones basales o mediante pruebas funcionales.
Determinaciones basales
La cortisolemia se realiza tras ayuno nocturno, y la extracción de sangre debe hacerse entre las 08.00 y 09.00 h. Teniendo en cuenta que en la determinación de cortisol sérico se valora el "cortisol total", es decir, la fracción libre más la unida a la transcortina, para su correcta interpretación deberán tenerse en cuenta aquellos factores que influyen sobre la concentración de las proteínas enlazantes del cortisol (fundamentalmente los estrógenos: gestación, anovulatorios, tratamiento hormonal sustitutivo). El amplio margen de la normalidad del cortisol hace que sólo valores claramente por debajo o en el límite superior de la misma sean útiles para suponer una enfermedad o para descartarla1.
La valoración de ACTH plasmática, medida hoy día por métodos inmunométricos, es de gran fiabilidad. Hay que señalar que para conseguir esta fiabilidad, la extracción y conservación de la muestra se debe realizar correctamente. Se considera la determinación de ACTH como el parámetro más sensible en el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria2.
Tests funcionales
Como se expone más adelante, son numerosas las situaciones en las que las determinaciones basales no permiten descartar una insuficiencia del eje HHA, que podría ponerse de manifiesto en situaciones de estrés con el consiguiente riesgo para el paciente. En estos casos se pretende explorar el eje de manera que una buena respuesta del mismo equivalga a una correcta capacidad de respuesta al estrés.
Esta respuesta es compleja, ya que intervienen de forma coordinada mecanismos centrales y periféricos. El eje HHA y el sistema simpático-adrenomedular son los elementos básicos de esta respuesta, con estrecha interrelación entre ambos, tanto en la producción de corticoliberina (CRH y vasopresina), como en su capacidad de estimular la secreción de ACTH, y en la de ésta sobre el cortisol. Por ello, la significación funcional de las dos pruebas de estimulación suprarenal más empleadas la hipoglucemia insulínica y la estimulación con ACTH resultan radicalmente diferentes.
Test de hipoglucemia insulínica (HI)
Valora la respuesta del eje al estrés de forma directa y global, siendo necesaria la normosecreción de CRH y ACTH para que la respuesta de cortisol que obtenemos sea normal.
En la estandarización de esta prueba, llevada a cabo por Plumpton y Besser en 19693, se validó su valor predictivo de respuesta al estrés quirúrgico. Erturk et al4 valoran la respuesta de ACTH en esta prueba y observan que los pacientes con respuestas de cortisol por encima de 18 µ g/dl presentaron una respuesta máxima de ACTH de 134 pg/ml de valor medio, algo por encima aunque próxima a los valores de 75-100 pg/ml que Oelkers5 considera como suficientes, en relación con la curva de dosis/respuesta, para conseguir una máxima respuesta de la suprarrenal. Por todo lo expuesto, el test de hipoglucemia insulínica tiene probada garantía de exactitud exploratoria.
El test de estimulación con ACTH
Valora únicamente la capacidad de respuesta de la suprarenal a ACTH exógena. En la insuficiencia suprarrenal primaria, los resultados indican directamente la respuesta cortical a ACTH exógena y reflejan la reserva funcional. En cambio, su aplicación en la insuficiencia suprarrenal secundaria se sustenta sobre la base de que una insuficiente producción de ACTH de forma crónica causa una atrofia suprarenal más o menos marcada (según la intensidad y duración del déficit) que, ante el estímulo con ACTH exógena, se pondrá de manifiesto con una respuesta de cortisol disminuida.
Oelkers, en su revisión de 19965, discute de forma exhaustiva los aspectos dosis/respuesta de la estimulación del cortisol por ACTH. En un sujeto normal, la respuesta máxima de cortisol a ACTH se alcanza con la administración de 10 µ g de ACTH, y las dosis más elevadas sólo producen mínimas variaciones en la respuesta. Con 10 µ g de ACTH exógena se alcanzan concentraciones plasmáticas de ACTH en el rango alto de la normalidad. Ya con 20 o 30 µ g de ACTH, las concentraciones plasmáticas alcanzadas son claramente suprafisiológicas (150-300 pg/ml), y con la dosis estándar de 250 µ g se alcanzan concentraciones plasmáticas superiores a 20.000 pg/ml. En esta estimulación, no fisio lógica sino farmacológica, radica la explicación de las respuestas positivas de cortisol que se obtienen en la insuficiencia suprarrenal secundaria (ISS) parcial, y que discrepan de la respuesta insuficiente a la HI. Se han ido postulando estimulaciones con dosis cada vez más bajas de ACTH, hasta 1 µ g, con el fin de incrementar la sensibilidad de la prueba. Aun así, en el supuesto de un déficit de ACTH de instauración muy reciente es posible que la respuesta sea normal y la identificación segura de estos casos requiere la estimulación hipofisaria mediante CRF o HI. Dickstein6, uno de los autores que propugnan el empleo de dosis bajas de ACTH (1 µ g), comenta que las dos precauciones que hay que tener al valorar los resultados de esta prueba son asegurarse de haber inyectado la dosis (!) y no aplicar el test a sujetos con ISS reciente. Se ha observado, en ocasiones7, la discordancia inversa entre respuesta a HI y a ACTH a dosis muy bajas: buena respuesta a la primera, falta de respuesta a la segunda. La única explicación razonable para este hecho es un problema en la dilución y fraccionamiento de ACTH (que se presenta en ampollas de 250 µ g), o bien la fugacidad de la estimulación, que puede conducir a que ésta no coincida con los tiempos de determinación de cortisol.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
La insuficiencia suprarrenal primaria (ISP)
Excepto en situaciones muy iniciales o incipientes, suele quedar definida por concentraciones de cortisol bajas o normales, asociadas a una concentración de ACTH supranormal. Únicamente cuando el cortisol plasmático es normal y la ACTH sólo está ligeramente elevada, o bien cuando no disponemos de determinaciones fiables de ACTH, está indicado valorar la capacidad de secreción de la corteza suprarenal tras la administración de ACTH sintético. En el trabajo de Oelkers et al2, tanto la determinación basal de ACTH como el índice ACTH/cortisol estaban elevados en el 100% de las ISP y permitían diferenciarlos claramente de los controles. Lo mismo sucedía con la actividad renina plasmática (ARP) y el cociente ARP/aldosterona. En este trabajo se estudian enfermedades de Addison manifiestas y se concluye que en este contexto las determinaciones basales son suficientemente discriminativas. En la ISP las pruebas de estimulación estarían indicadas en situaciones preclínicas: pacientes con metástasis suprarrenales, sida, presencia de anticuerpos antiadrenales, etc.
La insuficiencia suprarrenal secundaria (ISS) completa y de larga evolución
Suele ser fácil de definir, ya que a menudo aparece dentro del contexto de un panhipopituitarismo, como un paso más en una larga historia de una enfermedad hipofisaria que progresivamente va deteriorando la secreción de diversas hormonas. Si en este marco las determinaciones basales ponen de manifiesto unas concentraciones de cortisol y ACTH extremadamente bajas, con ARP y cociente ARP/aldosterona normales, no se suelen plantear dudas. Además, en estos casos, la estimulación convencional con ACTH (250 µ g) proporciona respuestas insuficientes, claramente diferentes de las obtenidas en controles y con buena correlación con las pruebas de estimulación hipofisaria (CRH e HI)8,9. Por tanto, en estos pacientes, estas últimas pruebas (de mayor coste y, en el caso de la HI, con contraindicaciones específicas y un requerimiento de supervisión médica) pueden obviarse en general. De todos modos, debe recordarse que en adultos la HI es el estímulo de GH más universalmente aceptado y si en un paciente interesa valorar función somatotropa, en general se puede valorar simultáneamente la reserva HHA.
Situaciones parciales o recientes de insuficiencia suprarrenal secundaria
Constituyen el campo auténtico de dilema y clásicamente se definen por la respuesta insuficiente a HI. Esta prueba de estimulación es el "patrón oro" no sólo en la valoración del eje HHA, sino también de la función somatotropa. Y además está validada, como ya comentamos, como predictiva de la respuesta al estrés quirúrgico3, en un clásico trabajo que comprueba la correlación entre respuesta adrenocortical a la hipoglucemia y a la cirugía mayor en un grupo de personas normales, y en pacientes bajo corticoterapia crónica. Una vez más, las características especiales de coste y dificultad de la HI han llevado a intentar sustituirla por la estimulación con ACTH. En este contexto, y con el fin de incrementar la sensibilidad de la prueba, se ha planteado la utilidad más clara de la estimulación con dosis bajas de ACTH (1-5 µ g)6,7 ya que, al tratarse de dosis que determinan concentraciones plasmáticas de ACTH bastante similares a las fisiológicas, tienen menos riesgo de enmascarar un déficit parcial o reciente de estimulación hipofisaria10.
Función suprarrenal tras la interrupción de una corticoterapia prolongada
Esta situación, mucho más frecuente que cualquiera de los procesos endógenos suprarrenales, en general no es evaluada analíticamente. Sólo si un paciente que recientemente ha interrumpido un tratamiento esteroide crónico debe ser sometido a una intervención quirúrgica o si en ese contexto presenta un cuadro que sugiera un hipocorticismo (hipotensión, hiponatremia, etc.) se plantea su estudio funcional. A veces puede plantearse también en el curso de un tratamiento con glucocorticoides de síntesis. En esa situación, hay que recordar que la mayoría de los inmunoensayos utilizados en la valoración del cortisol presentan reacción cruzada próxima al 50% con la prednisolona (principal metabolito de la prednisona). Teniendo en cuenta que durante los tratamientos con este grupo de esteroides las concentraciones plasmáticas de prednisolona suelen ser de 20-50 µ g/dl, podrían ser valoradas erróneamente como concentraciones plasmáticas normales de cortisol11. En las demás circunstancias, con tratamientos recientes pero ya interrumpidos, las variables que hay que considerar son muchas: tiempo de tratamiento, tipo y dosis de glucocorticoide, pauta decreciente que se ha seguido, tiempo desde la interrupción del tratamiento y variabilidad individual de la supresibilidad del eje HHS, en la que participan factores genéticos, algunos de ellos ya definidos en la actualidad12. Para estos pacientes son válidas las pautas establecidas en la ISS. Unas concentraciones matinales de cortisol claramente bajas (p. ej., < 5 µ g/dl), acompañadas de ACTH baja, indican una función insuficiente que requiere cobertura, sobre todo en situaciones de estrés. Unas concentraciones basales de cortisol > 15 µ g/dl predicen una buena respuesta a la estimulación farmacológica y también al estrés. El problema se plantea, una vez más, en las situaciones intermedias, con el añadido de que se intenta evaluar una situación muy dinámica y cambiante en función de que el paciente tenga o no que volver a tomar corticoides, y que cuanto más tiempo pase desde la interrupción más recuperado estará. Quizás una guía de actuación sencilla y pragmática sea, en los casos de cortisol basal intermedio que deban ser sometidos a estrés quirúrgico, tratarlos como insuficientes suprarrenales si la cirugía debe ser inmediata, o bien practicar una estimulación similar a la de las ISS parciales, con HI, CRF, o con ACTH a dosis bajas si se comprueba su validez.
DEFINICION DE LA NORMALIDAD DE RESPUESTA FUNCIONAL: UNA CUESTION EN DISCUSION Y DEBATE
Cuál es la normalidad de respuesta de los tests de exploración funcional y cuál es la cifra de cortisol mínima que garantice la normofunción del eje frente a una situación de estrés es en la actualidad serio motivo de discusión por los diferentes autores que aparecen en la bibliografía. Las causas de esta controversia parecen ser varias:
1. La pretensión de homologar de forma automática la respuesta del test de ACTH al de la hipoglucemia insulínica. Esto no es posible, pues la amplitud en la exploración del eje es diferente y la intensidad del estímulo sobre la suprarrenal también.
2. La falta de homogeneidad en la realización del test de ACTH. En el test clásico de ACTH (250 µ g) varía la vía de administración (intravenosa o intramuscular) y los tiempos de respuesta (30, 60 y 90 min) según los autores. Lo mis mo sucede en la realización del test con dosis más bajas (0,5-1 µ g/m2 de superficie corporal y tiempos de respuesta entre 20 y 45 min). En un reciente trabajo, Mayenknecht et al14 ilustran claramente cómo el tiempo de máxima respuesta, así como el valor de cortisol que se alcanza en población control, difiere según la dosis de ACTH administrada. En la estimulación con 250 µ g el límite inferior de la normalidad de respuesta del cortisol a los 30 min es de 22,5 µ g/dl, pasando a 26,3 µ g/dl a los 60 min. Cuando el estímulo es con 1 µ g/m2 de superficie corporal el tiempo de máxima respuesta tiene lugar a los 20 min, con un valor de límite inferior de 20,6 µ g/dl.
3. La escasa población control. Son pocas las referencias con población control amplia en número suficiente y valorando la posible influencia de edad y sexo. Esta dificultad es mucho más marcada para el test de hipoglucemia insulínica, de forma que se siguen manejando los valores del trabajo de Plumton y Besser de 19693, en los que la población control presenta la garantía de que se contrastó su respuesta al estrés quirúrgico. El valor mínimo de respuesta de cortisol fue establecido en 21 µ g/dl (580 nmol/l). Posteriormente, diversos autores han utilizado cifras de cortisol inferiores alegando que en el trabajo de Plumton la cortisolemia se había valorado por un método fluorimétrico hoy en desuso y que la metodología actual es más específica. En el trabajo realizado por Hurel et al8 se exponen los valores de cortisol tras HI obtenidos utilizando métodos de inmunoensayo en una población control (n = 27 ) y se establece un valor mínimo de respuesta para el cortisol de 19 µ g/dl (520 nmol /l).
4. La necesidad de valorar la sensibilidad diagnóstica del test de ACTH en pacientes con enfermedad hipofisaria, comparándola con una respuesta correcta o no a la hipoglucemia insulínica, que sigue siendo la prueba de referencia. Hurel et al8, al valorar el test de ACTH en una población control, hallan una respuesta de cortisol en el límite inferior del 95% de confianza de 14,2 µ g/dl (392 nmol/l); al comparar los valores del test de ACTH con los de la hipoglucemia insulínica en una población con enfermedad hipofisaria, este criterio de normalidad no es aplicable, pues supone que más del 60% de pacientes con respuesta patológica a la hipoglucemia insulínica presentan test de ACTH normal. En cambio, si se eleva el límite inferior de normalidad de respuesta del cortisol en el test de ACTH a 21,7 µ g/dl (600 nmol/l) la discordancia se reduce al 10%. A una conclusión similar llegan Bangar et al13. En esta misma línea Mayenknecht et al14, al evaluar en pacientes con enfermedad hipofisaria la efectividad diagnóstica del test clásico de ACTH (valorando el cortisol a los 30 o 60 min) y del test de ACTH de bajas dosis (0,5 mg/m2 de superficie corporal) en comparación con la respuesta a la hipoglucemia insulínica, concluyen que la efectividad es la misma cuando para cada dosis y tiempo se aplica el límite inferior de normalidad correspondiente, que será diferente, como ya hemos comentado, en cada caso.
5. La diferente metodología utilizada en la valoración del cortisol plasmático. Clark et al15, al comparar la respuesta del cortisol al test de 250 µ g de ACTH mediante cuatro métodos de inmunoensayo distintos, encuentran diferencias claramente significativas. Según este trabajo, la normalidad de respuesta del cortisol al test, definida como superior al quinto percentil, oscila entre 18,5 y 22,7 µ g/dl según el método utilizado. En general, hay que ser cautelosos a la hora de comparar resultados de hormonas proteicas obtenidos con distinta metodología, pero para los esteroides y sobre todo para el cortisol se dan por supuestas una homogeneidad y exactitud metodológica que no existe. Si bien todos estamos convencidos de la necesidad de que cada laboratorio tenga sus propios valores de referencia con la metodología que esté usando, también sabemos la dificultad de su realización, en especial cuando estos valores de referencia se deben extender a los tests de exploración funcional. Las estrategias con que habitualmente nos enfrentamos con este espinoso tema son: a) si tenemos valores de referencia propios nos aferramos a ellos, adecuándolos al cambiar de metodología, aun sabiendo que esta adecuación a veces es fácil y racional, pero otras resulta forzada e inexacta, y b) cuando no tenemos valores de referencia propios en número suficiente, cosa bastante habitual en los test funcionales, se recurre a la bibliografía en curso, a valores consensuados y a la intuitiva aplicación de la experiencia a la hora de "redondear" los límites de dichos valores. En opinión de Clark15, uno de los principales riesgos de utilizar valores de referencia ajenos es que se hayan obtenido con un método diferente al propio y que no sean homologables.
Por último, a modo de resumen o recomendación pragmática en un tema tan debatido últimamente, podemos decir que la evaluación funcional suprarrenal y, sobre todo, la predicción de una respuesta suficiente al estrés a menudo quedan bien definidas por las concentraciones basales de ACTH y cortisol si la determinación de ACTH tiene las debidas garantías de calidad o bien por la respuesta de cortisol al estímulo con ACTH exógena. Sin embargo, cuando existe la sospecha de una insuficiencia suprarrenal secundaria con cortisol basal no concluyente, hay que tener en cuenta que el test de ACTH aun a dosis bajas que incrementan su sensibilidad puede proporcionar un resultado falsamente normal. El diagnóstico funcional preciso de estos pocos casos necesita indispensablemente de una prueba de estimulación hipotálamo-hipofisaria, a ser posible, una hipoglucemia insulínica. Como dice Oelkers16, la insuficiencia suprarrenal es una alteración potencialmente mortal que debe ser confirmada o excluida mediante las pruebas adecuadas que, a veces (muy pocas, por fortuna), no son ni las más sencillas ni las de menor coste.