INTRODUCCIÓN
La acromegalia está causada por tumores secretores de hormona del crecimiento (GH) localizados habitualmente en la hipófisis. Los pacientes acromegálicos presentan una morbilidad y una mortalidad claramente superiores a las de la población general, especialmente por enfermedad cardiovascular1,2.
A pesar de los tratamientos disponibles en la actualidad (cirugía transesfenoidal, radioterapia, agonistas dopaminérgicos y análogos de somatostatina), un porcentaje importante de pacientes con acromegalia (entre un 30 y un 35%) no alcanza un buen control de su enfermedad3. Pegvisomant es el primero de un nuevo grupo de fármacos para el tratamiento de la acromegalia, los antagonistas del receptor de GH, que no actúan directamente sobre el adenoma hipofisario, sino que bloquean la acción de la GH en los tejidos periféricos.
DESCRIPCIÓN DE LA MOLÉCULA Y MECANISMO DE ACCIÓN
La GH es una hormona peptídica compuesta por 191 aminoácidos y ejerce su acción mediante la unión a un receptor de superficie (GHR) que pertenece a la superfamilia de receptores de citocinas de clase I. Dicha unión desencadena la transducción de señales intracelulares, entre las que se encuentran implicadas las vías JAK2, STAT, MAP y PI3. Estudios publicados a principios de los años noventa demostraron que, para la transducción inicial de la señal es necesaria la unión de la molécula de GH a 2 monómeros del receptor de GH, a través de 2 sitios diferentes de unión (sitios 1 y 2). En un intento de conseguir un análogo de GH con muy alta actividad biológica se realizaron diversos ensayos sustituyendo ciertos aminoácidos por otros, en el sitio de unión 2, con el resultado inesperado de una nueva molécula que antagonizaba los efectos de la GH. Posteriores estudios han demostrado que la sustitución de glicina (Gly) por cualquier otro aminoácido distinto de alanina (Ala) en la posición 120 de la tercera hélice alfa de la molécula de GH es la que determina dicho antagonismo4.
Las moléculas de GH así modificadas presentaban una vida media muy corta, similar a la GH nativa, y un potencial inmunogénico importante. Para evitar este fenómeno y permitir su utilidad clínica se recurrió a la adición de polietilenglicol a una molécula de GH con una mutación de Gly por lisina (Lys) en la posición 120, proceso conocido como pegilación. De este modo se logra aumentar la masa molecular y retrasar su eliminación renal, por lo que se prolonga la vida media del análogo de GH, al tiempo que se disminuye su inmunogenicidad4. Para aumentar la afinidad de la molécula de GH por el sitio de unión 1 al GHR se sustituyeron otros 8 aminoácidos, lo que permitió conseguir una molécula que fuera un antagonista más potente. Pegvisomant es una molécula muy selectiva; no presenta reactividad cruzada con otros receptores de la superfamilia de receptores de citocinas de clase I, incluido el de prolactina (PRL)5.
EFICACIA. ESTUDIOS PUBLICADOS Y RESULTADOS
Hay 2 estudios publicados que evalúan la eficacia del tratamiento con pegvisomant en pacientes acromegálicos. Un primer estudio de 12 semanas de duración se realizó para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del antagonista de GH en pacientes acromegálicos; se asignó a 112 pacientes a pegvisomant subcutáneo diario en dosis de 10, 15, 20 mg o placebo6. Las concentraciones plasmáticas del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) a las 12 semanas disminuyeron hasta valores normales para sexo y edad en los 3 grupos de tratamiento: el 38% con 10 mg/día, el 75% con 15 mg/día y el 82% con 20 mg/día. También se observó una reducción, dependiente de la dosis, de las concentraciones plasmáticas de IGF-I libre, IGFBP-3 y de la subunidad ácidolabil de IGFBP-3. En los pacientes tratados con pegvisomant, la concentración de GH aumentó al inicio (segunda-tercera semanas) del tratamiento y posteriormente se estabilizó. Este aumento fue dependiente de la dosis y se correlacionaba con la magnitud de la reducción de los valores de IGF-I. En los 3 grupos se observó una mejoría de los signos y síntomas de acromegalia a las 12 semanas, con una reducción significativa del grosor del pliegue cutáneo, la sudación, la astenia y la valoración global. A mayor dosis hubo una mayor reducción del tamaño del anillo. Para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con pegvisomant a largo plazo se prolongó el estudio anterior; fueron incluidos 152 pacientes y seguidos hasta 18 meses7. Se administró pegvisomant subcutáneo diario y fue ajustado hasta que los valores de IGF-I estuvieron dentro de los límites normales para la edad y el sexo, con una dosis máxima de 40 mg/día. En el 97% de los pacientes (87 de 90) tratados durante 12 o más meses se consiguió normalizar las cifras de IGF-I. No se evidenció ninguna relación significativa entre los valores basales de GH e IGF-I y el grado de control posterior. Los valores de GH aumentaron de forma inversamente proporcional a la reducción de IGF-I, pero a partir del sexto mes de tratamiento las concentraciones se estabilizaron. Asimismo, el tratamiento fue efectivo en pacientes resistentes a tratamiento con análogos de somatostatina y/o agonistas dopaminérgicos, puesto que su efecto es independiente del grado de expresión de los receptores funcionales de la somatostatina o dopaminérgicos. Apoyando esta afirmación, hay 3 trabajos que publican los resultados obtenidos con el tratamiento con pegvisomant en series de pacientes no controlados o resistentes a análogos de la somatostatina en dosis máximas en monoterapia o asociados con agonistas dopaminérgicos. En 26 de 29 pacientes se consiguieron normalizar los valores de IGF-I8-10. La dosis necesaria de pegvisomant para alcanzar el control bioquímico de la enfermedad parece correlacionarse únicamente con el peso y con los valores basales de GH e IGF-I, sin que se haya encontrado relación con otros parámetros clínicos ni analíticos11. En los pacientes tratados se observa un descenso plasmático de los valores de IGF-I que va acompañado de una elevación de los de GH; la secreción de GH puede ser estimulada, por una acción directa del fármaco sobre el adenoma hipofisario o en la eminencia media, o más probablemente, por una acción indirecta al descender los valores circulantes de IGF-I y desaparecer el feedback fisiológico12. La elevación progresiva de los valores de GH podría superar el bloqueo del receptor realizado por la molécula de pegvisomant y, por tanto, disminuir su eficacia. En los estudios realizados hasta el momento se ha observado que los valores de GH ascienden inicialmente y que se estabilizan con posterioridad, sin que se altere la eficacia del tratamiento.
Tratamiento combinado
Actualmente no está aceptado el tratamiento combinado, y en la mayoría de los estudios realizados hasta el momento, el pegvisomant se ha utilizado en monoterapia. El tratamiento combinado con análogos de somatostatina y/o agonistas dopaminérgicos podría tener interés para obtener un control bioquímico próximo al 100% en todos los casos, reducción de las concentraciones de GH y estabilización del tamaño tumoral, disminuir las necesidades de pegvisomant o añadir un beneficio adicional, como la disminución de las cefaleas al añadir análogos de somatostatina. El primer caso descrito de tratamiento combinado: se trata de un varón tratado con pegvisomant en monoterapia en dosis de 40 mg/día en el que no se conseguía normalizar los valores plasmáticos de IGF-I. Durante el seguimiento aumentó el tamaño tumoral, con la consiguiente afección campimétrica, y se decidió añadir al tratamiento octreótida-LAR; de este modo se consiguió un adecuado control bioquímico, así como una mejoría de los defectos campimétricos13. Diecinueve pacientes acromegálicos no controlados con dosis máximas de análogos de somatostatina fueron incluidos en un ensayo clínico en el que se asociaba una dosis única semanal de pegvisomant; a las 42 semanas de seguimiento los valores de IGF1 se normalizaron en 18 de ellos (95%). La dosis media semanal de pegvisomant empleada fue de 60 mg (rango 40-80 mg)14. En un estudio multicéntrico se ha evidenciado un aumento de los niveles plasmáticos de pegvisomant al asociar análogos de somatostatina, el mecanismo de esta interacción aún no ha sido aclarado15.
CAMBIOS EN EL VOLUMEN TUMORAL
La elevación de los valores plasmáticos de GH por un aumento de su secreción (al no haber el feedback negativo realizado por los elevados valores de IGF-I), podría conllevar un posible crecimiento tumoral (síndrome Nelson-like). En los estudios de seguimiento a largo plazo (media de 11,5 meses) no se han observado cambios significativos en el volumen tumoral. Sólo en 2 pacientes se observó crecimiento del adenoma; no se correlacionó con la duración del tratamiento. Como características comunes, los pacientes eran jóvenes, tenían un gran tumor residual post-cirugía y no habían recibido tratamiento previo con radioterapia7. Datos no publicados de 313 pacientes incluidos en diversos ensayos clínicos de tratamiento con pegvisomant, muestran otros 7 casos en los que se evidenció aumento del volumen tumoral durante el mismo. La probabilidad de progresión tumoral durante el tratamiento con pegvisomant a medio plazo es aproximadamente del 2-3%. El crecimiento probablemente tenga más relación con la historia natural del tumor que con el tratamiento. La radioterapia parece disminuir el potencial de crecimiento tumoral durante el tratamiento. Es recomendable tener una prueba de imagen reciente antes de iniciar el tratamiento con pegvisomant y controlar el posible crecimiento tumoral con resonancias magnéticas periódicas.
MODO DE USO Y DOSIFICACION
Pegvisomant se comercializa con el nombre farmacológico de Somavert® (Pegvisomant for injection), en viales de 10, 15 y 20 mg para su administración vía subcutánea. Está disponible como polvo liofilizado que debe ser reconstituido con un diluyente (agua esterilizada) antes de su administración. El vial con la solución de pegvisomant debe ser levemente movido, sin agitar, ya que desnaturalizaría el fármaco. La dosis debe administrarse antes de las 6 h después de haberse reconstituido. El fármaco tiene que conservarse refrigerado a 2-8 ºC y no puede congelarse.
Dosis de carga
No hay estudios publicados en los que se evalúe la necesidad de administrar una dosis de carga. En el primer estudio realizado se administró a los pacientes que iban a iniciar tratamiento con pegvisomant una dosis de carga de 80 mg6. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de una dosis de carga de 40 mg sobre la base de un pequeño estudio no publicado en el que se encontraron características farmacocinéticas y dinámicas, así como parámetros de efectividad y seguridad similares con una dosis de carga de 80 o 40 mg. La FDA ha recomendado la realización de un estudio que aclare la necesidad o no de una dosis de carga y su magnitud idónea. Hasta entonces, nosotros, al igual que la mayoría de los grupos, no usamos ninguna dosis de carga, ya que su trascendencia clínica parece escasa y comenzamos el tratamiento en todos los casos con 10 mg subcutáneos de pegvisomant en administración diaria.
Intervalo de administración del fármaco
La administración del fármaco es diaria. Hasta el momento, la eficacia del tratamiento con pegvisomant se ha demostrado cuando éste se ha administrado diariamente. Hay diferentes estudios que han demostrado que el pegvisomant administrado en dosis única subcutánea tiene una vida media > 100 h16. Según este dato, recientemente se ha publicado un artículo en el que 5 de 10 pacientes no requerían una dosis diaria para mantener los valores de IGF-I dentro de la normalidad (1 paciente a días alternos; 2, dos de cada 3 días y 2, dos veces por semana)17. Algunos pacientes de los primeros estudios a corto plazo llegaron a alcanzar el control bioquímico con una única administración semanal18. Se recomienda individualizar los regímenes de tratamiento; así, aumentaremos el cumplimiento del tratamiento, evitaremos el riesgo de sobredosificación y los pacientes ganarán en comodidad y flexibilidad.
Ajuste de dosis
Al inicio del tratamiento se recomienda determinar cada 4-6 semanas los valores de IGF-I; si están por encima de los valores normales para el sexo y la edad habrá que aumentar la dosis de 5 en 5 mg. Una vez estabilizados los valores de IGF-I en la normalidad, las revisiones pueden ir espaciándose, aunque es recomendable realizar un control cada 4-6 meses. Los valores plasmáticos de GH no pueden utilizarse como marcador de actividad de la enfermedad en pacientes acromegálicos que están en tratamiento con pegvisomant, ya que éste no desciende los valores de GH; además, hay una homología estructural entre la GH nativa y el antagonista de GH (difieren en 9 aminoácidos), lo que provoca que la molécula de pegvisomant interfiera con la mayoría de los métodos de determinación de GH disponibles. En la actualidad, el parámetro de control de la enfermedad durante el tratamiento con pegvisomant es la concentración plasmática de IGF-I, que se ha correlacionado con parámetros de mejoría clínicos, bioquímicos y de calidad de vida, si bien no está exento de ciertas limitaciones19. Algunos grupos han propuesto el uso de otros parámetros, como la IGFBP-3 o la subunidad ácido-lábil (ALS) de ésta; sin embargo, la evidencia que apoya la correlación de éstos con la actividad clínica y la morbimortalidad de los pacientes con acromegalia es aún escasa20,21. En los pacientes acromegálicos en tratamiento médico es frecuente la suspensión de éste para comprobar la persistencia de actividad de base de la enfermedad, especialmente en los que han sido tratados con radioterapia. En un estudio realizado en 13 pacientes, a los que se suspendía el pegvisomant, los valores de IGF-I ascendieron progresivamente hasta estabilizarse entre la semanas cuarta a sexta. Debido a la variabilidad interindividual, debe suspenderse el tratamiento con pegvisomant al menos 6 semanas antes de reevaluar la actividad22.
Dosis máxima
La dosis máxima diaria recomendada es de 30 mg. En los principales estudios de eficacia y seguridad se llegó hasta los 40 mg/día, sin que hubiera un aumento de los efectos adversos, pero sí un mayor control de la enfermedad por lo que en un futuro, probablemente podrá usarse esta dosis mayor.
Sobretratamiento
El empleo de IGF-I como único parámetro de control del tratamiento con pegvisomant en pacientes con acromegalia dificulta la evaluación de un posible déficit de GH secundario a sobretratamiento. Las pruebas habitualmente utilizadas para el diagnóstico de déficit de GH en el adulto no son válidas en estos pacientes, ya que presentan valores elevados de GH aun en una situación clínica de déficit de ésta. Los valores de IGF-I no predicen de manera importante la respuesta a las pruebas de estímulo para el diagnóstico de déficit de GH, especialmente en los pacientes de mayor edad23. Alcanzar unos valores de IGF-I en torno a percentil 50 de los valores normales para la edad y el sexo parece un objetivo razonable, ya que por debajo de éste la prevalencia de déficit de GH aumenta claramente17,19,24.
Interacciones
Tratamiento con opiáceos
Los pacientes en tratamiento con opiáceos necesitan dosis mayores de pegvisomant para conseguir normalizar los valores de IGF-I. Se desconoce el mecanismo.
Tratamiento sustitutivo con corticoides en pacientes con insuficiencia suprarrenal
La GH inhibe la enzima 11ß-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1, clave en el paso de hidrocortisona a cortisol. El bloqueo del receptor de GH con el tratamiento con pegvisomant restaura la actividad de esta enzima. Por tanto, hay un riesgo de sobretratamiento en pacientes acromegálicos con insuficiencia adrenal secundaria en tratamiento sustitutivo con hidrocortisona25.
EFECTOS ADVERSOS
Hepatotoxicidad
Puede provocar una hepatitis asintomática que se define bioquímicamente por una elevación plasmática de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) 10 veces por encima de los valores máximos normales. La desarrollaron 2 pacientes acromegálicos (0,8%) de los 241 sujetos expuestos al fármaco durante los estudios iniciales de eficacia y seguridad. Los valores de transaminasas descendieron hasta valores normales en aproximadamente 8 semanas una vez suspendido el tratamiento. En uno de los pacientes volvieron a ascender cuando se reintrodujo la medicación, lo que parece mostrar una clara relación causal. El mecanismo de este efecto no es conocido7.
Se han observado incrementos de las transaminasas inferiores a 3 veces el límite de la normalidad en el 1,2% de los pacientes tratados con pegvisomant. No tienen relación con la dosis administrada y habitualmente ocurren entre las semanas 4 a 12 de tratamiento. En muchos casos, estas elevaciones fueron transitorias7.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y, una vez comenzado, mensualmente durante los primeros 6 meses y con posterioridad cada 6 meses. Se debe suspender el tratamiento con pegvisomant cuando las transaminasas se eleven 5 veces por encima de lo normal o 3 veces cuando se asocia con elevación de las concentraciones de bilirrubina total o hay síntomas o signos de hepatitis.
Otros efectos adversos
1. Infección, dolor y/o reacción en el sitio de inyección. Aparece en aproximadamente el 10% de los pacientes, suele ser leve y autolimitada. En general no requiere tratamiento.
2. Astenia y síndrome seudogripal.
3. Cefalea. Aunque no parece presentarse con mayor frecuencia que en los pacientes que reciben placebo, hasta un 26% de los pacientes tratados con pegvisomant presentó cefalea en el mayor ensayo clínico publicado hasta el momento7. Su aparición probablemente guarda relación con la actividad de la acromegalia, puede deberse a un efecto rebote tras la retirada del tratamiento con análogos de somatostatina y siempre debe alertar sobre la posibilidad de crecimiento tumoral. Una anamnesis dirigida, una campimetría por confrontación y un estudio de resonancia magnética en aquellos casos en que se considere necesario serán suficientes para descartarlo. Debe tratarse de acuerdo con la escala analgésica de la OMS, teniendo en cuenta la posible interacción de los opiáceos con pegvisomant.
4. Anticuerpos antipegvisomant. Se han determinado títulos bajos de anticuerpos en el 16,9% de los pacientes tratados. No se ha correlacionado con disminución de su eficacia ni se ha observado taquifilaxia en ningún sujeto en tratamiento7.
Contraindicaciones
No hay más contraindicaciones para el tratamiento con pegvisomant que la presencia de hepatopatía grave o de causa no filiada y la hipersensibilidad a algún componente del fármaco.
EFECTOS METABÓLICOS
Los pacientes con acromegalia presentan resistencia a la insulina y tienen una alta prevalencia de intolerancia a la glucosa2. El exceso de GH interfiere con la actividad de la insulina en los tejidos periféricos, pero aún no se conoce el mecanismo molecular exacto implicado26,27. La curación de la acromegalia mediante cirugía transesfenoidal ha mostrado una mejoría de la resistencia a la insulina tras la normalización de los valores de GH e IGF-I28. Los efectos de los análogos de somatostatina octreótida y lanreótida sobre la glucemia plasmática son controvertidos, ya que éstos no sólo inhiben la liberación de GH, sino también la de insulina y glucagón29. Uno de los principales efectos secundarios observados en los ensayos clínicos en desarrollo con el nuevo análogo de somatostatina, SOM230, es la elevación de los valores de glucemia plasmática en ayunas. El tratamiento de la acromegalia con pegvisomant se ha asociado con una disminución de los valores basales de insulina y glucosa, de la resistencia a la insulina (calculada por HOMA) y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c)7,30,31. No hay estudios en los que se comparen los efectos de pegvisomant y los análogos de la somatostatina sobre el control glucémico en pacientes con acromegalia. Un estudio realizado en pacientes sanos mostró un perfil glucémico más favorable durante el tratamiento con pegvisomant en comparación con octreótida32. En otros estudios realizados en 7 y 53 pacientes con acromegalia en tratamiento con octreótida se evidenció una mejoría de la tolerancia a la glucosa tras el cambio a pegvisomant33,34. Se necesitan estudios prospectivos aleatorizados para confirmar estas diferencias.
La normalización de los valores de IGF-I con pegvisomant en pacientes acromegálicos se acompaña de alteraciones de los lípidos plasmáticos: aumenta los valores de colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, habitualmente reducidos en la acromegalia, hasta los valores normales de la población general, produce un descenso en los valores de Lp(a) y eleva los de Apo A-1, sin cambios en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad ni en los triglicéridos35,36.
En un estudio se ha mostrado la presencia de valores bajos de proteína C reactiva (PCR) en pacientes con acromegalia. Estos valores se normalizaron tras alcanzar el control de la enfermedad con pegvisomant; el significado de este hallazgo sobre la morbimortalidad cardiovascular es aún incierto36.
Los pacientes con acromegalia presentan valores de leptina más bajos que los de la población general. En un estudio se ha demostrado que el tratamiento con pegvisomant produce un incremento en los valores de leptina independiente de cambios en el índice de masa corporal37.
Densidad mineral ósea
El metabolismo óseo se encuentra alterado en los pacientes con acromegalia, que presentan una formación y resorción ósea incrementadas. Pegvisomant normaliza los marcadores de recambio óseo, si bien sus efectos a largo plazo sobre la densidad mineral ósea aún no han sido comprobados38,39.
OTROS EFECTOS
Estudios actualmente en curso tratan de dilucidar un posible efecto beneficioso del tratamiento de pegvisomant sobre el desarrollo de nefropatía y retinopatía diabéticas, y su papel como inhibidor de la proliferación celular en diversos tumores (adenocarcinoma de colon y mama, meningiomas) en humanos, sin que hayan sido publicados resultados concluyentes hasta el momento.