Pacientes y Métodos: Los valores de TSH, T4 libre (T4L) y T3 libre (T3L) fueron analizados en 13 pacientes con cáncer de tiroides antes y después de iniciar el tratamiento con L-T4. Los pacientes fueron aleatoriamente separados en 2 grupos. Los pacientes del grupo 1 iniciaron tras el rastreo el tratamiento con L-T4 a la dosis habitual, mientras que los pacientes del grupo 2 lo hicieron con las dosis de saturación de L-T4 propuestas por Mak y Di Stefano.
Resultados: Los valores de TSH se mantuvieron por encima de 0,5 mU/I durante las 5 semanas en los pacientes del grupo 1, mientras que en el grupo 2 descendieron por debajo de este valor en la tercera semana de tratamiento. Los valores de T4L permanecieron normales en el grupo 1, mientras que en el grupo 2 estuvieron elevados como media las primeras 2 semanas. Los valores de T3L se mantuvieron bajos durante las primeras 2 semanas en los pacientes del grupo 1, mientras que permanecieron normales en los pacientes del grupo 2.
Conclusiones: Los resultados obtenidos parecen confirmar la eficacia del tratamiento "de choque" con L-T4 para conseguir una rápida supresión de la TSH en los pacientes con cáncer de tiroides tras las pruebas con 131I. Serán necesarios estudios más amplios para demostrar definitivamente las posibles ventajas de esta pauta de tratamiento.
Patients and methods: Serum levels of TSH, free T4 and free T3 were evaluated in 13 patients with thyroid carcinoma before and after to initiate the treatment with L-T4. Patients were randomly separated in 2 groups. After the whole body scanning patients of group 1 initiated L-T4 therapy with the usual dose and patients of group 2 with saturation regimen of L-T4 proposed by Mak and Di Stefano.
Results: In patients of group 1 TSH levels remained higher than 0.5 mU/l during the 5 weeks, while in patients of group 2 TSH levels decreased below this value in the third week of treatment. Free T4 levels remained in the euthyroid range in group 1, while in group 2 were elevated during two first weeks. In patients of group 1 free T3 levels were low during two first weeks, while in patients of group 2 were normal.
Conclusions: The results observed seem to confirm the efficacy of the saturation regimen with L-T4 in patients with thyroid carcinoma in order to achieve a quick TSH suppression after 131I therapy. Further studies are necessary to definitively demonstrate the possible advantages of this saturation regimen.
La tirotropina (TSH) es el principal regulador del crecimiento de la célula tiroidea a través del sistema AMPc-adenilciclasa-proteína G, con participación también del fosfatidilinositol y el consecuente aumento de calcio intracelular1. Por ello, el objetivo del seguimiento de los pacientes con cáncer de tiroides tiroidectomizados es suprimir la secreción de TSH, mediante tratamiento con hormona tiroidea, para evitar su posible acción estimuladora sobre el crecimiento de las células tumorales. En estos pacientes, la medicación con hormona tiroidea debe ser suspendida periódicamente para la realización de rastreos y/o eventuales tratamientos con 131I durante un tiempo suficiente para alcanzar cifras de TSH compatibles con el hipotiroidismo2. Después de cada suspensión, es importante conseguir de nuevo cifras de TSH bajas en el menor tiempo posible para evitar recidivas o metástasis3. Iniciando el tratamiento con la dosis habitual de L-tiroxina sódica (L-T4), el especialista comprueba con frecuencia que los valores de TSH permanecen por encima de los valores deseados cuando el paciente acude a la consulta tras unas semanas de realizar el rastreo y/o tratamiento con 131I. Teniendo en cuenta que estas pruebas suelen repetirse una o dos veces al año en los pacientes que siguen presentando restos tiroideos, recidivas o metástasis, se plantea la necesidad de alcanzar en un menor espacio de tiempo cifras de TSH menores de 0,5 mU/l3. Algunos autores han propuesto una pauta para conseguir una rápida inhibición de TSH mediante tratamiento con altas dosis de L-T4 durante los primeros días del inicio del tratamiento tras la suspensión4. El objetivo de este trabajo fue comparar los valores de TSH y de las hormonas tiroideas en un grupo de pacientes con cáncer de tiroides durante las primeras 5 semanas de reiniciar el tratamiento con L-T4 a la dosis habitual o con dosis mayores con una pauta decreciente.
PACIENTES Y MÉTODOS
Trece pacientes (9 mujeres y 4 varones) con edades comprendidas entre 73 y 24 años (media: 47,46; desviación típica: 12,37) a los que se realizó una tiroidectomía total por un cáncer de tiroides y que acudieron a la consulta del especialista de forma consecutiva entre marzo y agosto de 1998 fueron estudiados con su consentimiento. Todos ellos habían suspendido al menos 28 días antes del estudio el tratamiento con L-T4 para realizar un rastreo con 131I. Ninguno de los pacientes presentaba metástasis en el momento del estudio. Los pacientes fueron separados en 2 grupos, de manera que la única diferencia entre ambos fuera el tratamiento asignado. El grupo 1 o grupo control, formado por 4 pacientes (2 mujeres y
2 varones) de edades comprendidas entre 39 y 73 años (media: 53,50; desviación típica: 14,39), inició tras el rastreo el tratamiento con la misma dosis de L-T4 que el paciente necesitaba antes de la suspensión para mantener sus valores de TSH por debajo de 0,5 mU/l (aproximadamente, 2 µ g/kg de peso de L-T4). El grupo 2 o grupo de tratamiento, formado por 9 pacientes (7 mujeres y 2 varones) con edades comprendidas entre 24 y 61 años (media: 44,78; desviación típica: 11,20; p = NS respecto al grupo 1), inició tras el rastreo el tratamiento con L-T4 con las dosis de saturación propuestas por Mak y Di Stefano4: 24 µ g/kg el primer día de tratamiento, 12 µ g/kg el segundo día, 6 µ g/kg el tercer día, 4 µ g/kg el cuarto día y la dosis habitual de L-T4 a partir del quinto día. Para comparar el tiempo necesario para obtener cifras de TSH suprimidas (0,01-0,5 mU/l), con la dosis habitual y con la pauta de saturación, se analizaron en cada paciente los valores de TSH, T4 libre (T4L) y T3 libre (T3L) antes y a los 7, 14, 21, 28 y 35 días de iniciar el tratamiento con L-T4. Las determinaciones hormonales se realizaron mediante técnicas inmunométricas electroquimioluminiscentes de última generación (Boehringer Immunodiagnostics) (valores normales de TSH: 0,3-4,9 mU/l, valores normales de T4L: 0,9-1,9 ng/ml y valores normales de T3L: 0,26-0,51 ng/ml).
Análisis estadístico
Todos los datos fueron analizados estadísticamente mediante el programa informático SPSS 7.5 para Windows. Para la descripción de variables cuantitativas, se empleó la media y la desviación típica. Las diferencias entre las variables cuantitativas fueron valoradas mediante la prueba de la t de Student para muestras independientes tras comprobar la homogeneidad de variancias mediante la prueba de Levene, y se consideró como significativo un valor de
p < 0,05.
RESULTADOS
La disminución de la TSH a lo largo de las 5 semanas en los 2 grupos puede observarse en la figura 1. En el día 0, tras al menos 28 días de suspensión de L-T4, las concentraciones de TSH se encuentran elevadas en todos los pacientes (87,78 ± 62,83 mU/l; rango 40-279). No se observaron diferencias significativas entre los valores de TSH de ambos grupos en el día 0 (tabla 1). Tras iniciar el tratamiento con L-T4, las concentraciones de TSH permanecieron por encima de 0,5 mU/l (5,39 ± 4,80 mU/l) tras 5 semanas de tratamiento en el grupo 1, mientras que en el grupo 2 descendieron a menos de 0,5 mU/l (0,23 ± 0,19 mU/l) en la tercera semana de tratamiento (tabla 1). Las concentraciones de T4L se mantuvieron de media en los límites de la normalidad en el grupo 1 a lo largo de las 5 semanas y en el grupo 2 a partir de la segunda semana (tabla 2). En el grupo 2, las concentraciones de T4L durante las primeras 2 semanas se mantuvieron por encima de la normalidad (2,01 ± 0,35 ng/ml) (fig. 2). Los valores de T3L se mantuvieron bajos durante las primeras 2 semanas de tratamiento en el grupo 1 para normalizarse después, mientras que en el grupo 2 permanecieron normales durante las 5 semanas (tabla 3) (fig. 3). No se observaron efectos colaterales en ninguno de los 2 grupos, excepto en un paciente del grupo 2 que tras 5 semanas de tratamiento refería nerviosismo y malestar general. En el momento de la consulta, sus valores de T4L permanecían elevados, aunque el paciente tomaba desde hacía ya 4 semanas su dosis habitual de L-T4 (aproximadamente, 2 µ g/kg de peso), por lo que se decidió rebajar la dosis hasta normalizar sus hormonas periféricas, manteniendo la TSH suprimida, y los síntomas desaparecieron.
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DISCUSION
Los controles para el seguimiento de eventuales recidivas y/o metástasis en pacientes tiroidectomizados por un cáncer diferenciado de tiroides se basan en la capacidad de las lesiones de captar 131I. Tanto los rastreos como los tratamientos con radioyodo deben ser realizados tras la suspensión del tratamiento con hormona tiroidea durante el tiempo suficiente para que los valores de TSH alcancen niveles de hipotiroidismo2. Desgraciadamente, la suspensión periódica del tratamiento puede favorecer la aparición de recidivas o empeorar el cuadro clínico de aquellos pacientes con metástasis del cáncer de tiroides, por lo que es aconsejable, tras el tratamiento, suprimir los valores de TSH en el menor tiempo posible4-6. De hecho, aunque la incidencia del cáncer diferenciado de tiroides es baja y su evolución clínica es generalmente indolente, aproximadamente un 10% de los pacientes muere por recidivas locales del tumor o por metástasis a distancia7-9. Algunos autores han propuesto la administración de TSH recombinante humana para realizar los rastreos con 131I sin necesidad de suspender la medicación con hormona tiroidea10, pero hoy día su uso se limita a casos especiales y su disponibilidad es limitada. El uso de TSH bovina (10 U/día durante 3 días) se descarta por los efectos colaterales que puede provocar11,12 y la hipotética utilización de TSH humana extraída de hipófisis humana conlleva el riesgo de enfermedades transmisibles, como sucedió con la utilización de la hormona de crecimiento13. El tratamiento con altas dosis de L-T4 durante los primeros 5 días del inicio del tratamiento, tras la suspensión, puede ser una alternativa para paliar los efectos proliferativos que las concentraciones elevadas de TSH tienen sobre eventuales restos tumorales6. De hecho, el tratamiento con dosis elevadas y decrecientes de L-T4 consigue una reducción adecuada de TSH en 3 semanas, mientras que el inicio del tratamiento con las dosis habituales de este fármaco retrasa la inhibición de la hormona a más de 5 semanas. Por lo que se refiere a los valores de las hormonas tiroideas, se observa que las concentraciones de T4L se encuentran ligeramente elevadas durante las primeras 2 semanas en el grupo que tomó altas dosis de L-T4, mientras que permanecen normales en el grupo que inició el tratamiento con las dosis habituales. El único paciente que tuvo efectos colaterales los manifestó en la quinta semana y sus análisis hormonales evidenciaron un hipertiroidismo por una dosis de L-T4 de mantenimiento demasiado elevada. El hecho de que el 99,96% de la tiroxina (T4) circule unida a las proteínas de transporte1 podría justificar la presencia de concentraciones sólo ligeramente elevadas de la T4L durante las primeras semanas del tratamiento con altas dosis de L-T4. Este tratamiento "de choque" debe, pues, desaconsejarse en pacientes con alteraciones en la síntesis y/o secreción de las proteínas de transporte como la disalbuminemia familiar para no provocar un hipertiroidismo grave. Por otra parte, la falta de sintomatología de la mayoría de los pacientes del grupo 2 podría explicarse al observar los valores de T3L. Se ha demostrado que esta hormona tiene una actividad biológica de 3-8 veces mayor que la de la T4L1, y sus valores en este grupo se mantuvieron en los límites de la normalidad durante las 5 semanas. Sin embargo, en los pacientes del grupo 1 que reiniciaron su tratamiento con la dosis habitual de L-T4, los valores de T3L permanecieron por debajo de los límites normales durante 2 semanas. Cabe destacar que los síntomas del hipotiroidismo que se les induce a estos pacientes han sido causa de trastornos en el ritmo de vida habitual y absentismo o disminución del rendimiento laboral14,15. Por ello, la rápida recuperación de las concentraciones normales de T3L es percibida por los pacientes de forma positiva, incrementando la sensación de bienestar en menor espacio de tiempo. Los resultados obtenidos parecen confirmar que la administración de dosis "de choque" de L-T4 en los pacientes que inician su tratamiento tras realizar un rastreo o un tratamiento con 131I ofrece ventajas sobre la administración de las dosis de mantenimiento. De hecho, a pesar de que las dosis hormonales administradas fueron mayores que las que se consideran necesarias para suprimir la TSH en los tratamientos crónicos, las concentraciones medias de TSH fueron suprimidas rápidamente sin efectos colaterales y con una óptima tolerancia de los pacientes. Como el tratamiento "de choque" expone a los pacientes a altas dosis de L-T4, no sólo debe evitarse, como se ha explicado anteriormente, en los pacientes con disalbuminemia familiar, sino que es aconsejable excluir también a los sujetos con patología cardíaca, ya que las altas dosis de L-T4 podrían desencadenar arritmias cardíacas como la fibrilación auricular16. Por este mismo motivo, deben valorarse cuidadosamente los posibles riesgos de este tratamiento para las personas con edad avanzada. Serán necesarios estudios más amplios para corroborar definitivamente la eficacia y la inocuidad de este tratamiento en los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado. Hasta entonces, este protocolo podría aplicarse a los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado cuya enfermedad permanece activa y que no presentan ninguna de las situaciones de riesgo que se han mencionado.