El denominado actualmente "síndrome de los ovarios poliquísticos" (SOP) ha sido vinculado tradicionalmente a la ginecología desde la descripción por Stein y Leventhal, hace ya casi tres cuartos de siglo, del complejo sindrómico caracterizado por oligoamenorrea, obesidad e hirsutismo asociado a la existencia de ovarios poliquísticos. Posteriormente, al publicar Stein sus experiencias acerca de la recuperación del ciclo y el logro de embarazos tras la resección en cuña de los ovarios en mujeres con estas características, empieza a asumirse que el defecto es primariamente ovárico y se le denomina "enfermedad poliquística del ovario". Sin embargo, hoy sabemos que esta denominación no es ni mucho menos correcta, ya que el cuadro no puede ser acuñado ni por el término "enfermedad" ni por el de "ovarios poliquísticos". En efecto, "enfermedad" implicaría que existen unas manifestaciones características propias o específicas del cuadro, y nada más lejos de la realidad si se tiene en cuenta la amplia variedad de síntomas y signos que presentan las pacientes y las marcadas variaciones interindividuales al respecto. Por otra parte, puede haber ovarios de apariencia poliquística en la ecografía asociados a muchas endocrinopatías, como el hiper o hipotiroidismo, hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita e incluso amenorrea hipotalámica1.
En el momento actual, la opinión mayoritaria entre los expertos es que la anomalía en la producción y metabolismo de los andrógenos constituye el punto clave esencial para la definición del cuadro. El SOP se caracterizaría así por la existencia de anovulación crónica (con su expresión clínica en forma de oligoamenorrea y/o esterilidad) asociada a hiperandrogenismo evidenciado por el exceso de andrógenos ováricos y/o suprarrenales circulantes o por la presencia de hirsutismo y/o acné2. El cuadro suele tener su inicio en la perimenarquia y representa la forma más frecuente de anovulación crónica hiperandrogénica cuyas otras causas, especialmente la hiperplasia suprarrenal congénita, se deben excluir para el diagnóstico.
El SOP como endocrinopatía se asocia a ovarios de naturaleza poliquística hasta en un 80% de casos, pero este tipo de ovarios se detectan por ecografía en el 15-20% de mujeres normales, alcanzándose la máxima prevalencia (30-40%) en la época peripuberal3,4. Por tanto, mientras que la alteración endocrina se presenta la mayoría de las veces asociada a ovarios poliquísticos, el aspecto ecográfico de éstos no siempre se asocia a una alteración endocrina. En otras palabras, se acepta que el trastorno endocrino es mucho más variable y heterogéneo, mientras que los hallazgos ováricos son más innatos o constantes. Y ésta es la base para el desarrollo de un concepto unitario del síndrome.
La hipótesis es que los ovarios de naturaleza poliquística pueden constituir el sustrato o factor de susceptibilidad a partir del cual puede llegarse al desarrollo del SOP si sobre aquellos actúan determinadas agresiones, entre las que se han propuesto la disregulación del generador hipotalámico de pulsos de GnRH, el trastorno del eje GH-IGF-1, la hiperactividad de la enzima esteroidogénica P450c17, la obesidad y, más recientemente, la resistencia a la insulina. Es posible que el avance más importante sobre la fisiopatología del SOP en la década de los ochenta, y que puede constituir el nexo de unión entre las anomalías intrínsecamente inherentes al eje hipotálamo-hipófiso-ovárico y las externas al mismo, haya sido la constatación de que la mayoría de mujeres con SOP presentan una forma única de resistencia a la insulina que se produce a nivel posreceptor y que es independiente de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad5. En otras palabras, aun cuando alrededor del 50% de pacientes con SOP presentan obesidad, lo que puede ser una fuente adicional de resistencia insulínica, ésta no es un prerequisito para el desarrollo del síndrome, que se caracteriza por una disfunción neuroendocrina-metabólica intrínseca propia.
Sin embargo, a pesar de que en las mujeres con SOP existe una resistencia a la insulina en el tejido adiposo y musculosquelético en términos de captación de glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a la respuesta hormonal6. Es más, en las mujeres delgadas con SOP puede no existir resistencia a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia, pero pueden tener en cambio un exceso de sensibilidad a la insulina con una respuesta ovárica androgénica excesiva7,8. Para algunos, éstas constituirían las formas más graves de SOP, sobre la base de que son estas mujeres delgadas, que no necesitan estar obesas (con el aporte correspondiente de hiperinsulinemia) para ser hiperandrogénicas, las que con mayor frecuencia presentan un síndrome de hiperestimulación ovárica como respuesta al estímulo con gonadotropinas exógenas7. Es interesante recordar, además, que una variante fisiológica de resistencia a la insulina se observa en la época puberal, momento en el que suele comenzar a manifestarse clínicamente el SOP.
De esta manera, la hiperinsulinemia resultante de la resistencia periférica a la insulina (y/o el aumento de la sensibilidad ovárica a esta hormona) desempeña un papel patogénico esencial en el SOP por los siguientes mecanismos8: a) acción sobre el hígado reduciendo la producción de SHBG (sex hormone binding globulin) y de IGF1-BP (insulin-like growth factor 1 binding protein), con lo que aumentan las concentraciones circulantes de andrógenos y de IGF1 libres. Este último actúa a su vez estimulando la producción de andrógenos por la teca y la estroma ováricas, y b) acción directa sobre el ovario a través de receptores propios ejerciendo una acción estimulante de la producción de andrógenos a través del aumento de actividad de la P45017c. Más discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la producción androgénica suprarrenal y la dinámica de secreción de LH.
Sea cual fuere el mecanismo exacto, lo cierto es que los fármacos sensibilizantes a la acción de la insulina (metformina, troglitazona) son capaces de mejorar no sólo la alteración metabólica hidrocarbonada y lipídica de perfil aterogénico, sino también el perfil hormonal androgénico y recuperar el ciclo menstrual en la mujer con SOP9. Los estudios observacionales iniciales a corto plazo y con un reducido número de pacientes requieren confirmación mediante ensayos clínicos adecuados a largo plazo, capaces de diferenciar además el beneficio atribuible directamente al fármaco o a la reducción de peso que puede comportar su administración y de dar respuesta a interrogantes como los potenciales efectos secundarios y teratogénicos de este tipo de terapéutica, su aplicabilidad en mujeres con SOP delgadas o que no desean el embarazo y su potencial aplicación como coadyuvante a los tratamiento inductores de la ovu lación.
Este nuevo concepto patogénico en el SOP tiene unas implicaciones de riesgo a largo plazo considerables. En estas pacientes existe un incremento significativo en la prevalencia de diabetes tipo 2 y gestacional y de intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, déficit de la fibrinólisis e infarto de miocardio8. Dada la magnitud de estos problemas y la prevalencia del SOP (el 5-10% en mujeres en edad reproductiva), esto se constituye en un tema de salud pública entre la población femenina.
Los importantes avances a los que hemos asistido en estos últimos años en relación a la etiopatogenia y fisiopatología del SOP han sido posibles gracias a los esfuerzos colaborativos llevados a cabo para una de las entidades que más se han acercado a diferentes disciplinas médicas, tanto en el terreno clínico como en la investigación. Esto contrasta con la visión unilateral con la que tradicionalmente los médicos han abordado el problema, considerando tan sólo los aspectos del mismo concernientes a su especialidad. Los dermatólogos han visto una alteración consistente en un exceso de pelo y/o acné, los ginecólogos el problema menstrual o de fertilidad, los internistas la obesidad o un seudo-Cushing, los pediatras o el endocrinólogo la adrenarquia prematura o el exceso de peso, etc. Con frecuencia, esta visión "miope" del cuadro ha resultado en una valoración y tratamiento poco adecuados de las mujeres afectadas. A la vista de los conocimientos actuales, el mensaje para los diferentes especialistas que afronten el tratamiento de estas pacientes está claro: se trata de un síndrome endocrinometabólico con implicaciones multisistémicas que se manifiesta generalmente en las etapas iniciales de la vida adulta por signos y síntomas de índole ginecológica y que se asocia a potenciales complicaciones graves a largo plazo. Sólo bajo esta concepción unitaria del problema y con una adecuada colaboración interdisciplinaria en la práctica clínica diaria será posible el adecuado control, aplicación de medidas preventivas y eventual tratamiento de las pacientes con SOP.