Alcanzar y mantener una calidad óptima de la estructura ósea es uno de los retos actuales de la medicina, cuando la esperanza de vida en las sociedades más ricas ha alcanzado notables avances. Esta calidad se mide por técnicas no invasivas mediante la determinación de la densitometría ósea, y constituye un reflejo de la concentración de sales minerales depositadas en la matriz. La comparación de la densidad mineral ósea (DMO) de un individuo con los patrones de normalidad de su población, en función de la edad y el sexo, orientan hacia posibles disminuciones, pudiéndose establecer, según las desviaciones estandarizadas negativas, los estados denominados de osteopenia y de osteoporosis franca cuando se acompañan de fracturas clínicas. Se sabe que la máxima DMO se alcanza después de la pubertad, hacia los 20 años1, y se conocía por estudios ya clásicos de concordancia en gemelos2-4 que existía una importante determinación genética de esta DMO. Las bases genéticas de esta determinación están siendo investigadas y discutidas y han dado lugar a un volumen muy importante de publicaciones a lo largo de los últimos 4 años, aunque éste sea probablemente excesivo frente a los hallazgos verdaderamente novedosos que se han aportado. Su justificación recae en la necesidad de estudiar cada una de las poblaciones accesibles a los numerosos autores, aunque muchas veces el número de individuos estudiados parezca insuficiente.
El tejido óseo tiene una estructura y un metabolismo complejos, y probablemente sólo está caracterizada una pequeña parte de los genes que intervienen en ellos (proteínas estructurales, factores de crecimiento, interleucinas, hormonas, receptores, factores de transcripción, etc), no sólo en el propio tejido, sino también a distancia, regulando todo el metabolismo mineral. Ante tanta complejidad es lógico afirmar que la regulación o determinación genética tiene que ser múltiple, que probablemente podrá establecerse una gradación en el determinismo a cargo de diferentes genes y que deben existir interacciones o modulaciones importantes entre los determinismos impuestos por cada uno de ellos3,5-9.
Para algunos de los genes implicados en la regulación del metabolismo óseo ya se conocía que sus mutaciones "deletéreas", anuladoras o disminuidoras de la función génica, comportaban una patología evidente en la estructura del tejido óseo; entre ellas, las más importantes provocan el raquitismo resistente a vitamina D (mutaciones del gen del receptor de la vitamina D [VDR])10 y la osteogénesis imperfecta (mutaciones del gen de la cadena *1 del colágeno tipo 1 [COL1A1])11. Más recientemente se ha podido demostrar que la resistencia completa al estradiol (por mutación del gen de su receptor [ER]) provoca osteoporosis en el sexo masculino12, y lo mismo ocurre en las mutaciones anuladoras de función del gen de la aromatasa, en ambos sexos13. Las mutaciones anuladoras de función de estos genes provocan una patología importante de la masa ósea.
Pero lo que algunos investigadores han perseguido estos últimos años ha sido la demostración de que pequeñas variaciones estructurales y/o funcionales, sólo detectables como polimorfismos génicos y presentes en la población considerada normal, podían determinar o en todo caso relacionarse con las variaciones observables para la DMO en los extremos de la población normal, sobre todo por debajo de los límites de la normalidad. La mayoría de los estudios se centraron en primer lugar en poblaciones adultas y, sobre todo, en mujeres, haciendo hincapié en las importantes variaciones de masa ósea que se producen poco antes y después de la menopausia. Finalmente, algunos grupos han estudiado poblaciones adultas jóvenes y también poblaciones pediátricas desde el nacimiento hasta el final de la pubertad.
El primer gen candidato, sobre el que recayó, tanto en la literatura científica como en la prensa cotidiana, el calificativo de "gen de la osteoporosis" fue el del VDR14 . Aun hoy día parece lógico haber comenzado con él. Desde 1994 se han sucedido una avalancha de publicaciones, unas con hallazgos positivos, otras con negativos, numerosas cartas, etc. El balance es difícil de establecer porque concurren muchas variables en los estudios. Intentando resumir podemos decir que, en numerosas poblaciones, desde la australiana, pasando por algunas americanas de origen caucásico, mexicano y de raza negra, algunas europeas y asiáticas, un determinado genotipo, sobre todo un homozigoto para algunos polimorfismos situados en el extremo 3' del gen de VDR (la falta de corte para BsmI, para ApaI y la presencia de corte para TaqI), así como más recientemente el polimorfismo en el extremo 5' para FokI (presencia de uno o dos codones de inicio de la traducción con producción de una proteína con 424 o 427 aa, también denominado polimorfismo SCP [Start codon polymorphism])15, y en algunos trabajos la asociación entre los polimorfismos de los dos extremos del gen, parecen relacionarse con una mayor frecuencia de osteopenia/osteoporosis en la posmenopausia, una pérdida más rápida de DMO en la posmenopausia, una menor absorción intestinal de calcio, una mayor respuesta a la administración de calcio y vitamina D, una menor DMO máxima en el adulto joven, una menor talla y una menor DMO durante el crecimiento, e incluso un menor peso y talla al nacer. Parece interesante que poblaciones como la japonesa, cuya alimentación ha carecido hasta muy recientemente del aporte de calcio de los productos lácteos y en la que la osteoporosis es menos prevalente que en las poblaciones caucásicas, presenten una frecuencia mucho más baja, hasta ser casi inexistente en algunos trabajos con un número no muy elevado de casos estudiados, del alelo que se asocia a una menor DMO. Parecería tratarse de un mecanismo evolutivo de selección genética.
Sin embargo, las bases moleculares y bioquímicas que explican estas asociaciones no están todavía claramente demostradas, siendo los trabajos publicados más bien negativos en cuanto a la demostración de diversas hipótesis que pudieran explicar que un cierto polimorfismo pudiera determinar una menor actividad o eficacia del receptor y, como consecuencia, una menor acción de la vitamina D. Aunque se había descrito una mayor actividad transcripcional del alelo B para BsmI14, así como para el genotipo FF para FokI16, algunos trabajos no han logrado demostrar en células humanas cultivadas y en mucosa intestinal in vitro ninguna diferencia bioquímica ni transcripcional para los diferentes polimorfismos de VDR17-19.
Entre los numerosos genes conocidos que intervienen en la regulación del metabolismo y de la estructura del hueso se ha explorado, en las mismas poblaciones, asociaciones con polimorfismos en otros genes en los que se conocía que deleciones o mutaciones deletéreas comportaban una osteoporosis importante: el primero ha sido ER y el segundo, COL1A1.
Los polimorfismos para ER estudiados han sido para PvuII y XbaI. También en este caso se han descrito asociaciones con mayor incidencia de osteoporosis, de fracturas osteoporóticas, mayor velocidad de pérdida de masa ósea tras la menopausia, menor DMO durante la infancia y adolescencia y menor talla para determinados genotipos20,21, siendo los genotipos predictores específicos para distintas poblaciones21-24. Algunos trabajos publican resultados negativos25 y otros hallan asociaciones tras establecer los genotipos conjuntos para VDR y ER, hablándose entonces de interacciones entre los efectos de los 2 genes24,26.
El polimorfismo para COL1A1 hasta ahora descrito es para MscI en el primer intrón y comporta el cambio de una base en un sitio de unión para el factor de transcripción Sp1. De nuevo, como en el caso de los polimorfismos para VDR, se ha hallado asociación con la DMO en algunos traba jos27-33, mientras que otros son negativos. En algún caso los autores que no habían hallado asociación con los alelos de VDR la hallan para los alelos de COL1A132. De nuevo, como en el caso de VDR, la distribución y frecuencia de los distintos genotipos es distinta en diferentes poblaciones, y estas diferencias se relacionan con la incidencia de fracturas osteoporóticas: en África y en Asia, donde las fracturas son menos frecuentes, la frecuencia del genotipo ss (relacionado con la menor DMO) es mucho más baja que en las diversas poblaciones caucásicas31.
Un dato antropométrico a tener en cuenta en todos estos estudios es la masa corporal, medida mediante el índice de masa corporal (IMC). Y es que, probablemente, sobre todo en el caso de VDR34-36 pero también en el COL1A127, algunas de las asociaciones con la DMO descritas desaparecen cuando se interrelacionan con la talla y/o el IMC. Podría ser que el/los mecanismo(s) de interacción de estos polimorfismos con la DMO dependieran de una regulación de la talla y del IMC, y que existe una determinación de la DMO a cargo del IMC es conocido de antiguo.
Otros genes han comenzado a ser estudiados. Entre ellos debemos mencionar los del TGFß1 (transforming growth factorß1), de la interleucina-6 (IL-6), del receptor de la calcitonina (CTR), del antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL-1-RA), del receptor del calcio (CASR), del receptor ß-3-adrenérgico (ßARG), de la osteocalcina (OC o BGP), de la glucoproteína *2 (AHSG), del IGF-I, de la parathorma (PTH), de la apolipoproteína E (ApoE), etc. Es lógico estudiar polimorfismos para proteínas estructurales del hueso: entre ellas y después del COL1A1, el de la OC y el del H2s-P, para factores de crecimiento importantes en la regulación de las actividades osteoblástica y osteoclástica y que están presentes en cantidades relativamente importantes en la matriz ósea, como el TGFß1 y el IGF-I, para receptores y hormonas que intervienen en la regulación del metabolismo óseo (tales son los casos de CTR, CASR y PTH). Para estos genes las publicaciones son, por ahora, escasas: dos para TGFß137,38, CTR39,40, IL-1-RA41,42 y AHSG43,44, una para IL-645, CASR46, OC47, ßARG48, ApoE49, IGF-I50 y PTH51.
Se necesitan más trabajos para confirmar o negar estas posibles asociaciones y también trabajos in vitro que puedan demostrar los posibles mecanismos. Además, existen muchos otros genes que intervienen en la compleja regulación del metabolismo óseo y mineral y que no han sido explorados. Para algunos de ellos ya se ha descrito que el ratón knockout presenta una osteoporosis importante, éste sería el caso del biglicano52, o han sido caracterizados muy recientemente, como la osteoprotegerina o factor inhibidor de la osteoclastogénesis (OPG/OCIF), miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), para el que no se conocen todavía mutaciones o variantes polimórficas en humanos y para el que el ratón knockout presenta también una osteoporosis53,54.
Entre tanto, otros autores han abordado el estudio de familias con incidencia de osteoporosis grave y han llevado a cabo estudios de análisis de asociación genética. Por una parte, existe un locus en 11q12-13 que debe contener uno o más genes importantes en la regulación de la masa ósea, puesto que sus marcadores se asocian en un cierto número de familias con dos entidades clínicas en las que existen variaciones extremas de la masa ósea: el síndrome que asocia seudoglioma del nervio óptico con ceguera y osteoporosis precoces55 y el de un síndrome de masa ósea muy elevada56. Por otra parte, los estudios del grupo de Prockop en familias con elevada incidencia de osteoporosis importante "idiopática" no habían hallado asociaciones ni con VDR, ni con COL1A1 y COL1A257 y, en cambio, han delimitado asociaciones a tres niveles58: uno en el cromosoma 11q (aunque no parece corresponder al mismo locus 11q12-13 anteriormente descrito), en el 1p, y en el 2p y 4q. Los genes implicados en estos locus están por caracterizar. De todas formas, es posible que en estas familias se trate de mutaciones y no de simples polimorfismos frecuentes en la población "normal".
¿De qué nos puede servir conocer tantas posibles asociaciones? Probablemente para lo que hasta ahora no se ha venido haciendo: estudiar la presencia de alelos predictores de menor mineralización ósea en grupos de individuos con riesgo aumentado de mala mineralización durante la infancia y adolescencia o de pérdida acelerada en edades posteriores: estados de desnutrición por causas exógenas o endógenas, enfermedades crónicas, enfermedades endocrinológicas, etc., con el fin de establecer medidas terapéuticas adicionales que permitan anular, corregir o disminuir el impacto de las diferentes enfermedades de base.