El aumento de la incidencia de la diabetes mellitus y su enorme impacto sanitario, social y económico, hacen de esta enfermedad crónica un importante problema de salud pública. Una de las principales barreras para alcanzar el control glucémico adecuado es la falta de adherencia de los tratamientos disponibles. El objetivo de este trabajo es revisar las preferencias y satisfacción de los pacientes con el agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) liraglutida. Los resultados obtenidos en diversos ensayos clínicos en los que se compara liraglutida con tratamientos orales muestran una mayor satisfacción con liraglutida. Los efectos negativos esperados de liraglutida (por ser un tratamiento inyectable y por sus efectos adversos, principalmente náuseas) son neutralizados por un menor riesgo de hipoglucemias (frente a glimepirida), mejor control glucémico (frente a sitagliptina) y reducción de peso (frente a glimepirida y sitagliptina). Cuando se compara liraglutida con otro agonista del receptor de GLP-1, exenatida (también inyectable), la preferencia por liraglutida parece estar mediada por un mejor control glucémico y menor riesgo de náuseas. En este caso, la frecuencia de dosis y los episodios de hipoglucemia son factores menos influyentes. La idea preconcebida de que los pacientes prefieren optar por medicación oral en lugar de inyectable no se cumple en este caso, donde parece que priman otros aspectos más relevantes para el paciente, como son el control glucémico, la reducción de peso y el menor riesgo de hipoglucemias.
The increase of diabetes mellitus incidence and its substantial health, social and economic impact, has turned this chronic disease into a relevant issue in public health. One of the main burdens to achieve an adequate glycemic control is the lack of treatment adherence. The objective of this work is to review patients' preferences and satisfaction with the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, liraglutide. The results obtained in several clinical trials where liraglutide is compared with oral therapy, show a higher satisfaction with liraglutide. The expected negative effects of liraglutide (because it is an injectable therapy and due to its adverse effects, mainly, nausea) are neutralized by a lower risk of hypoglycemia (vs. glimepiride), better glycemic control (vs. sitagliptin) and weight reduction (vs. glimepiride and vs. sitagliptin). When liraglutide is compared with exenatide, another GLP-1 receptor agonist also injectable, patients´ preference for liraglutide seems to be driven by a higher glycemic control and less risk of nausea. In this case, the dose frequency and the episodes of hypoglycemia are less influent factors. The preconceived idea that patients prefer oral instead of injectable therapies, are not met in this case, where other factors (such as, glycemic control, weight reduction and lower risk of hypoglycemia) are likely to be more relevant for the patients.
Adherencia terapéutica en los pacientes con diabetes. Un problema infravalorado
La diabetes ha adquirido un carácter pandémico que representa un desafío para los sistemas de salud por su enorme impacto sanitario, social y económico1. Hay evidencias sólidas de que un adecuado control glucémico previene o demora las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes2,3, y que la mayoría de los costes asociados a la diabetes vienen condicionados por sus complicaciones4.
Aunque el arsenal de fármacos antidiabéticos ha mejorado notablemente en la última década, la mayoría de los pacientes con diabetes no alcanza los objetivos de control glucémico. Un estudio retrospectivo realizado en 18 países de Europa Oriental, Asia y Sudamérica concluyó que solo el 25% de los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y el 36% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) presentaban un buen control glucémico5. Otros trabajos realizados en Reino Unido6,7 y Estados Unidos8,9 elevan este porcentaje al 50%. En España, varios estudios señalan que un 50-56% de los pacientes presenta una hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≤ 7%10,11, lo que sugiere una evolución favorable. Cuando se analiza globalmente el grado de adherencia de los pacientes con diabetes no solo a la medicación hipoglucemiante, sino también a la medicación cardioprotectora (antihipertensivos, estatinas, antiagregantes) y a las recomendaciones sobre el estilo de vida (dieta, ejercicio, tabaco), el grado de cumplimiento terapéutico es sensiblemente inferior11.
Para el adecuado control de las enfermedades crónicas como la diabetes, resulta clave conseguir una adecuada adherencia al tratamiento, algo especialmente difícil de alcanzar en pacientes con pluripatología y polimedicación. Un reciente metaanálisis ha señalado que en la atención a la diabetes, las estrategias de mejora de calidad centradas en el paciente (potenciando su conocimiento de la enfermedad, su autocuidado y su autonomía) y en el proceso asistencial (continuidad de cuidados, registros clínicos, farmacéuticos electrónicos) son más efectivas que las centradas en el médico, las cuales solo eran útiles para reducir los casos con muy mal control glucémico12. Diversas medidas de poca complejidad han demostrado ser eficaces para mejorar la adherencia, como los dispositivos automáticos de recuerdo de dosis13, la simplificación del tratamiento14, la individualización de la terapia15, la monitorización electrónica validada16 y la entrevista motivacional17.
Una inadecuada adherencia a la medicación antidiabética es un obstáculo importante para alcanzar un buen control glucémico e incrementa el consumo de recursos18. Diversos estudios han señalado que la adherencia terapéutica es subóptima, tanto con antidiabéticos orales como con insulina19, oscilando de un 4920 a un 82%21. Los motivos más frecuentemente esgrimidos por los pacientes son los olvidos o los descuidos involuntarios19: entre un 57 y un 79% de los pacientes con diabetes olvida tomar algún fármaco22,23 y el 20% omite alguna dosis de insulina24. Varios estudios observacionales transversales25-29 y prospectivos19,30 han demostrado que hay una asociación directa entre el grado de adherencia al tratamiento antidiabético y los valores de HbA1c. Esta asociación entre adherencia y control glucémico es independiente de otros factores como la edad, el sexo, la comorbilidad, el valor de HbA1c, el tipo de tratamiento antidiabético (insulina o hipoglucemiantes orales), las complicaciones metadiabéticas o los grados de estrés o depresión19.
Además, la mala adherencia del paciente al tratamiento condiciona una mayor inercia terapéutica por parte de los médicos31.
Un apartado especial merece la adherencia al tratamiento insulínico. La terapia con insulina es un componente clave de la terapia antidiabética, siendo esencial en la DM1 y necesaria en muchos casos de DM2 evolucionada. Existen pruebas de que la adherencia al tratamiento con insulina es particularmente pobre, particularmente en jóvenes con DM1, aunque la adherencia a la terapia insulínica en pacientes con DM2 apenas supera el 60%19. Entre las barreras para esta mala adherencia por parte del paciente se encuentran el miedo a las inyecciones, el temor a los efectos adversos de la medicación (como la ganancia de peso y, muy especialmente, las hipoglucemias), la vergüenza a pincharse en público y la estigmatización social. El impacto psicológico de la insulinización es claro, y se ha comunicado una mayor frecuencia de trastornos depresivos en pacientes insulinizados32,33. Por otro lado, entre los factores que pueden mejorar la adherencia al tratamiento con insulina se encuentran el uso de dispositivos tipo pen, la flexibilidad de la pauta y la reducción de costes para el paciente34.
Por otro lado, mejorar la comunicación médico-paciente ha demostrado ser eficaz para incrementar de forma significativa la adherencia a la medicación antihipertensiva, hipolipemiante y, muy especialmente, hipoglucemiante35. También se ha descrito que una adecuada comunicación facilita el inicio del tratamiento con insulina37.
Para conseguir resultados adecuados en salud en enfermedades crónicas como la diabetes, resulta imprescindible implementar estrategias terapéuticas centradas en el paciente y compartir con este la toma de decisiones, considerando sus creencias, sus actitudes, sus preferencias y sus prioridades37. En este sentido, algunos estudios señalan que los pacientes consideran más importantes factores como la pérdida de peso o la evitación de hipoglucemias que el control de la HbA1c38, lo que se debe tener en cuenta por el médico a la hora de seleccionar el tratamiento antidiabético. Por otro lado, los pacientes con peor soporte socio-familiar presentan una peor adherencia a la medicación antidiabética39.
Para mejorar la adherencia debemos detectarla y cuantificarla. Cuando un paciente con diabetes no alcanza el objetivo de control glucémico, antes de intensificar o modificar el tratamiento debemos comprobar su grado de cumplimiento terapéutico. Por tanto, la medición de la adherencia terapéutica es una herramienta necesaria para los clínicos. Sin embargo, los instrumentos de medida de la adherencia tienen importantes limitaciones. La determinación del consumo farmacológico basada en las prescripciones efectuadas o las ventas en farmacias son tan solo medidas indirectas que, aunque son sensibles y específicas para detectar fallos importantes en la adherencia, tienden a sobreestimar el verdadero cumplimiento terapéutico. Similares limitaciones tienen los estudios basados en encuestas de recuerdo auto-cumplimentadas por los pacientes. El recuento directo de los fármacos consumidos es una medida más fiable en este sentido. También hay escalas simples para medir la adherencia, como la escala Morisky40, que han sido validadas para su uso en la diabetes y en otras enfermedades crónicas; su incorporación rutinaria a la práctica clínica podría facilitar la detección del incumplimiento y mejorar el control glucémico20.
Satisfacción con el tratamiento y calidad de vida tras el tratamiento con liraglutida
Es reconocido por todos que en la DM2 los factores psicosociales afectan de manera significativa al curso de la enfermedad41, dentro de ellos la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) del paciente con diabetes es un factor importante, en la HRQoL influye de forma muy directa la satisfacción con el tratamiento que recibe42; por otro lado, el grado de satisfacción con el tratamiento puede estar asociado a una mayor adherencia al tratamiento43.
Aunque las combinaciones de los agentes hipoglucémicos orales tradicionales (metformina, tiazolidinedionas [TZD], sulfonilureas, glinidas e inhibidores α-glucosidasa) y la insulina pueden mantener los valores de glucosa dentro de límites adecuados, cada clase está asociada a episodios adversos que pueden tener un efecto negativo en la aceptación del tratamiento. Principalmente, entre estos están la hipoglucemia (sulfonilureas, insulina) y el aumento de peso (sulfonilureas, glinidas, TZD e insulina), efectos secundarios que reducen de forma importante la satisfacción del tratamiento44; además, el aumento de peso es un asunto particularmente relevante dado que la mayoría de las personas con DM2 (más del 80%) tiene un índice de masa corporal en la categoría de obeso o con sobrepeso. Por otro lado, las alteraciones gastrointestinales (con metformina e inhibidores de α-glucosidasa) y edema (con TZD) también son efectos adversos bien reconocidos que reducen la satisfacción de los pacientes y la disposición para continuar el tratamiento45.
La introducción reciente de las terapias basadas en incretinas ha cambiado el panorama del tratamiento de la DM. Los inhibidores orales del dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) estimulan la secreción de insulina e inhiben la secreción de glucagón de una forma dependiente de la glucosa, ofreciendo a las personas con DM2 eficacia para disminuir la glucosa con riesgo hipoglucémico insignificante, junto con la neutralidad de peso (inhibidores DPP-4) o pérdida de peso (agonistas GLP-1). Dos factores que, como hemos dicho anteriormente, modulan la satisfacción del tratamiento. Si bien parece lógico que exista un incremento en la calidad de vida con terapia incretínica con respecto a otros tratamientos, a continuación se analizan los estudios que se han realizado con este objetivo.
Estudios donde se ha valorado calidad de vida y satisfacción del tratamiento comparando liraglutida con otros tratamientos
Liraglutida frente a glimepirida
El estudio LEAD-2 es un ensayo clínico, doble ciego, de 26 semanas que compara la eficacia y seguridad de la liraglutida (inyectable) y glimepirida (oral), ambas combinadas con metformina, con una rama solo con metformina, en más de 1.000 participantes y fue seguida de una extensión abierta de 72 semanas en las cuales los participantes continuaron en sus grupos de aleatorización originales.
La satisfacción del tratamiento y la calidad de vida en el LEAD-2 se evaluó utilizando el DTSQ (cuestionario de satisfacción del tratamiento para la diabetes) y IWQOL-Lite (impacto del peso en la calidad de vida) a las 26 y 78 semanas en 812 de los 1.091 (74%) participantes46. La mejora en la satisfacción del tratamiento con liraglutida más metformina después de 26 semanas fue similar a la de glimepirida más metformina y significativamente mayor que la rama que estuvo solo con metformina. Los que tomaban liraglutida también presentaron una reducción mayor en la frecuencia percibida de hipoglucemia a las 26 y 78 semanas. La calificación similar en la encuesta de satisfacción del tratamiento con liraglutida inyectable y glimepirida oral probablemente refleja beneficios diferentes (pero según los pacientes igualmente importantes) de cada una. Especialmente, la liraglutida causó una pérdida de peso mayor y menos hipoglucemia que la glimepirida, pero con una incidencia mayor de náuseas y la necesidad de inyecciones diarias. Esto es interesante porque desafía la creencia de que las personas con diabetes prefieren la terapia oral a la inyectable. También sugiere que las características y efectos de la liraglutida que pueden verse como negativos (p. ej., la inyección, una incidencia mayor de náuseas) son neutralizados por los beneficios de un menor número de hipoglucemias y la pérdida de peso.
Por otro lado, en el LEAD-3 se encontró que ambas dosis de liraglutida (1,2 y 1,8 mg) estuvieron asociadas a percepciones más favorables de peso corporal que la glimipirida47. La regresión logística mostró que los participantes que tomaban liraglutida 1,8 mg tenían un 39% menos de probabilidad de presentarse "un poco", "muy" o "extremadamente" preocupados sobre su peso. Este fue el primer estudio que mostró una relación importante entre la preocupación del paciente por el peso y la calificación de HRQoL, tal que un descenso de la desviación estándar en la preocupación del peso estaba asociado con una mejora de un 22% en HRQoL (p < 0,001).
Liraglutida frente a sitagliptina
Se ha comparado la eficacia y seguridad de las dosis aprobadas de 2 terapias basadas en el efecto incretínico, liraglutida, un análogo del GLP-1 inyectable 1 vez al día, y sitagliptina, un inhibidor DPP-4 que se administra de forma oral, ambos añadidos a la metformina en pacientes con DM2 mal controlados solo con metformina48. Al añadir liraglutida a metformina, el control glucémico mejora y se reduce el peso, acompañado de bajo riesgo hipoglucémico, y también la presión arterial sistólica. También sitagliptina asociada a metformina disminuye los parámetros de control glucémico con hipoglucemia mínima. Sin embargo, la magnitud de la reducción de HbA1c parece significantemente menor con inhibidores DDP-4 que con agonistas de receptores de GLP-148. Otros diferenciadores clave entre estas 2 clases de terapias son sus efectos en el peso y el modo de administración: los agonistas del receptor GLP-1 facilitan la pérdida de peso mientras que la monoterapia del inhibidor DPP-4 normalmente es neutra en cuanto al peso y, por otro lado, los agonistas del receptor GLP-1 se inyectan mientras que los inhibidores DPP-4 se administran de forma oral.
Cuando se ha comparado la satisfacción del tratamiento de estas 2 terapias, el resultado mostró que los 2 grupos presentaron un aumento en la satisfacción del tratamiento con respecto al tratamiento previo; sin embargo, los sujetos que recibieron liraglutida 1,8 mg presentaron una mayor satisfacción con el tratamiento en general que los que tomaron sitagliptina, a pesar del hecho de que la liraglutida era inyectada y la sitagliptina era oral, y que los efectos adversos registrados ocurrieron en una mayor proporción de pacientes con liraglutida49. En este hallazgo pudieron influir la aceptación de los pacientes de que el análogo GLP-1 ofreció un mejor control de la hiperglucemia y la posibilidad de perder peso.
Los sujetos obesos con DM2 presentan un estado de salud peor y un mayor impacto de los síntomas que los pacientes no obesos, por lo que es previsible que las terapias que reducen peso se acompañen de una mejoría en HRQoL. Estos datos también resaltan el impacto positivo de un control glucémico controlado en la satisfacción del tratamiento. Los pacientes con liraglutida tuvieron una menor frecuencia de hiperglucemias y este hallazgo puede explicar también la mayor puntuación en el test de calidad de vida, ya que hay datos que muestran que existe una estrecha asociación entre HbA1c y HRQoL que está mediada por la frecuencia percibida de episodios de hiper e hipoglucemia50. Estos hallazgos coinciden con buena parte de la bibliografía publicada, que sugiere que los pacientes pueden preferir una terapia inyectada más que una oral si va acompañada de un mayor efecto en el control glucémico y/o de un descenso de peso50-52.
De manera interesante, no había diferencia entre la liraglutida y la sitagliptina en la parte del cuestionario de satisfacción del tratamiento para la diabetes (DTSQ) que valora la flexibilidad del tratamiento, indicando que los pacientes no estaban menos satisfechos con el agente inyectado que con el oral.
A pesar de la posibilidad de una eficacia mayor en la reducción de glucosa, la pérdida de peso y los efectos sobre la satisfacción y adherencia de los pacientes con los agonistas del receptor GLP-1, comparado con los inhibidores DPP-4, algunos médicos aún dudan de si utilizar los agonistas del receptor GLP-1, quizás percibiendo que las terapias inyectables son más complejas y menos deseadas que una medicación oral 1 vez al día; sin embargo, este estudio demuestra que eso es una creencia y que no es real.
Liraglutida frente a exenatida
El estudio LEAD-6 de 26 semanas comparó la liraglutida (1,8 mg 1 vez al día) con la exenatida (10 μg 2 veces al día). Ambas se añadieron a metformina y/o sulfonilureas53. Todos los participantes que utilizaban liraglutida experimentaron un descenso significativamente mayor de la HbA1c a las 26 semanas, con una incidencia menor de hipoglucemias, una pérdida de peso similar o mayor y menos náuseas.
Después de 26 semanas, la satisfacción total del tratamiento (DTSQ) aumentó más en los participantes tratados con liraglutida que en los tratados con exenatida. En general, el 91% de participantes que utilizaron liraglutida estuvo satisfecho con el tratamiento (DTSQ > 24), comparado con un 82% en el grupo de exenatida (p = 0,002). La DTSQ aumentó de manera importante en los que utilizaban exenatida y cambiaron a la liraglutida en la semana 40 (p = 0,003), mientras que permaneció estable en los que continuaron con liraglutida.
Se compararon liraglutida y exenatida en 4 características: eficacia (HbA1c), náuseas, hipoglucemia y frecuencia de la dosis54. La preferencia por la liraglutida fue conducida principalmente por una eficacia superior (HbA1c), seguida de náuseas menos persistentes; sin embargo, la hipoglucemia y la frecuencia de dosis fueron menos influyentes.
Los beneficios en cuanto a la efectividad en el control de la glucemia y los cambios en el peso de los agonistas del receptor GLP-1, liraglutida y exenatida, son mayores que los registrados con los inhibidores DPP-4, y la hipoglucemia es poco común en todas las terapias de incretina. Los beneficios resultantes en cuanto a la satisfacción y calidad de vida relacionada con el peso son evidentes en los datos de los resultados que presentaron los pacientes de un importante número de ensayos clínicos. La satisfacción del paciente con todas las terapias de incretina, y los agonistas del receptor GLP-1 en particular, es alta. Parece lógico que esto se pueda traducir en una mejoría clínicamente significativa en resultados clínicos a largo plazo y posiblemente económicos; sin embargo se necesitan más datos a largo plazo para determinar si tales relaciones son ciertas en la práctica clínica.
Como conclusión parece que la preferencia tradicional que muchas personas con DM2 han presentado por las medicaciones orales ante las inyectables puede no ser cierta; donde hay beneficios perceptibles para el control glucémico y pérdida de peso, estos parecen pesar más que el miedo a la inyección y las percepciones de menos flexibilidad.
Conflicto de intereses
El Dr. Gómez-Huelgas ha ejercido como consultor o asesor de Novo Nordisk y sanofiaventis. Ha recibido honorarios por conferencias y/o proyectos de Boehringer-Ingelheim, Lilly, Bristol-Myers-Squibb, Esteve, Ferrer, MSD, Novartis, Novo Nordisk y sanofiaventis.
El Dr. Tinahones ha ejercido como consultor o asesor de Novartis, Novo Nordisk, Lilly, MSD, sanofiaventis y Boehringer-Ingelheim. Ha recibido honorarios por conferencias de Almirall, Esteve, Novo Nordisk, MSD, AstraZeneca, Bristol-MyersSquibb, sanofiaventis, Lilly y Novartis.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: ricardo.gomez.sspa@juntadeandalucia.es (R. Gómez-Huelgas).