El tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 se acompaña de frecuentes efectos secundarios sobre el tracto gastrointestinal de intensidad leve y moderada, limitados en el tiempo y relacionados con la dosis administrada. Para evitar o disminuir la intensidad de estos efectos y con el fin de evitar una suspensión innecesaria de la medicación, es conveniente advertir al paciente de los posibles efectos secundarios, así como de la manera de prevenirlos o de tratarlos en caso de suponer una incomodidad para el paciente.
En esta revisión se hace un repaso sobre otros aspectos a tener en cuenta en relación con el empleo concomitante de otros fármacos y el manejo cotidiano del fármaco, desde las normas de conservación y utilización hasta qué hacer en casos de embarazo, olvido de medicación o situación de ayuno.
Treatment with GLP-1 receptor agonists has frequent, gastrointestinal adverse effects that are mild to moderate, self-limiting, and dose-related. To avoid or reduce the severity of these effects and to avoid unnecessary treatment withdrawal, patients should be warned of possible adverse effects and advised on how to prevent or treat them if they become bothersome.
The present review describes some of the issues that should be considered in the concomitant use of other drugs and the daily management of GLP-1 receptor agonists, ranging from instructions for conservation and use to the steps that should be taken in pregnancy, if the patient forgets to take the medication, or in situations of fasting.
Efectos gastrointestinales
Los efectos secundarios gastrointestinales (GI) asociados al tratamiento con liraglutida son de intensidad leve-moderada, generalmente transitorios y dependientes de la dosis. Entre un 10 y un 40% de los pacientes tratados con liraglutida puede experimentar algún síntoma GI, en función de la dosis empleada y del tratamiento concomitante1,2. Solo un 5% de los pacientes que han experimentado síntomas GI debe abandonar la medicación en los primeros 2-3 meses tras el inicio del tratamiento. Por tanto, es conveniente explicar a los pacientes los síntomas GI relacionados con la medicación y cómo intentar prevenirlos o tratarlos cuando aparecen.
En un estudio de 52 semanas en monoterapia (n = 745) con un período de extensión de 52 semanas adicionales, las reacciones adversas más frecuentes de los pacientes tratados con liraglutida 1,8 mg, 1,2 mg en comparación con glimepirida3, fueron: náuseas en el 30,5% y el 28,7 frente al 8,5%; vómitos en el 10,2% y el 13,1 frente al 4,4%; diarreas en el 19,5% y el 17,5 frente al 9,3%; estreñimiento en el 11,8% y el 8,4 frente al 4,8%, y flatulencia en el 5,3% y el 1,6 frente al 2%.
Estos efectos secundarios disminuyen con el tiempo. Así, en el estudio LEAD-4 las náuseas fueron transitorias, reduciéndose de 216 episodios en las primeras 4 semanas de tratamiento a 65 incidencias durante las semanas 4-26. En el estudio LEAD-5 la incidencia de náuseas disminuyó al 1,5% a las 14 semanas de tratamiento4,5.
En comparación con exenatida, inicialmente la incidencia de náuseas con liraglutida fue similar, pero menos persistente en el tiempo con liraglutida (en la semana 6 un 8,1% de pacientes en tratamiento con liraglutida y un 15,8% con exenatida; mientras que en la semana 26 se redujo a un 3 y un 9%, respectivamente)6,7. Otros efectos GI secundarios en comparación con exenatida fueron diarreas (el 12,3 frente al 12,1%), dispepsia (el 8,9 frente al 4,7%) y estreñimiento (el 5,1 frente al 2,6%).
En un estudio de 26 semanas (n = 323) de liraglutida 1,8 mg asociada a insulina detemir + metformina, solo la incidencia de diarrea fue superior a la mostrada con el comparador de liraglutida 1,8 mg + metformina sola (el 11,6 frente al 6,9%).
Por último, en un estudio abierto de 26 semanas (n = 665) que comparó liraglutida (1,2 y 1,8 mg/día) y sitagliptina 100 mg en combinación con metformina, los efectos GI fueron superiores en liraglutida para la presencia de náuseas (el 23,9 frente al 4,6%), vómitos (el 8,7 frente al 4,1%) y diarrea (el 9,3 frente al 4,6%)8,9.
En resumen, parece claro que los efectos GI son superiores con el tratamiento con liraglutida respecto a la mayoría de los comparadores. Por tanto, el motivo central de las explicaciones que deben proporcionarse al paciente debe centrarse en la potencialidad de presentación de estos efectos secundarios.
En este contexto, la mayor incidencia de vómitos o diarreas no requiere ninguna explicación sobre su concepto; sin embargo, es posible que no se entienda igual el concepto de náuseas, como una traducción literal del término anglosajón "nausea". En España, las náuseas se entienden como "arcadas", mientras que la sensación de desasosiego gástrico, pesadez, encontrarse excesivamente lleno, con/sin aerofagia acompañante, son síntomas que en la literatura anglosajona pueden incorporarse al término de "nausea". Por este motivo, en primer lugar conviene no alarmar al paciente con síntomas que le pueden inquietar o angustiar. Y, ciertamente, debido al efecto de reducción del vaciado gástrico inducido por liraglutida, la sensación de plenitud postingesta puede ser una constante al inicio del tratamiento. Advertir al paciente de que puede experimentar una sensación de estar "excesivamente lleno" es psicológicamente menos lesivo que traducirlo por náuseas, como equivalente a "arcadas". De esta manera, si el paciente comienza a notar sensación de plenitud se le debe advertir de que debe parar de comer y no ingerir ni siquiera agua durante al menos 30 min para evitar un posible desenlace real de náuseas y vómitos.
Escalonamiento de dosis
Con el fin de disminuir la incidencia de efectos GI secundarios, se recomienda normalmente —y según ficha técnica— comenzar con una dosis de 0,6 mg/día por vía subcutánea durante 1 semana, incrementando la dosis hasta el escalón siguiente de 1,2 mg/día a partir de la primera semana de tratamiento. Este paso terapéutico puede retrasarse unos días más en los pocos casos de pacientes que estén experimentando síntomas GI incómodos que pueden exacerbarse al pasar a la dosis superior.
Otra opción de escalonamiento de dosis en los pacientes más susceptibles a presentar síntomas GI con la dosis de inicio o que han presentado bruscamente síntomas (sobre todo vómitos y diarreas) al cambio de la dosis superior prevista, consiste en aumentar la dosis de manera mucho más gradual. Así, en el dispositivo-pluma preparado para la administración de liraglutida, hay 10 pasos (o clics) entre la dosis de 0,6 mg hasta 1,2 mg y otros 10 pasos hasta la siguiente dosis de 1,8 mg. De manera progresiva, cada 3-7 días y según tolerancia, el paciente puede comenzar a administrarse 0,6 mg + 2 clics en la primera semana; luego 0,6 mg + 4 clics en la semana siguiente, y así sucesivamente hasta llegar a la dosis de 1,2 mg/día. El mismo razonamiento puede emplearse para incrementar la dosis hasta los 1,8 mg/día, si fuera necesario. En suma, es más importante llegar, aunque sea más tarde de lo previsto, que retirar la medicación precipitadamente por la presencia de síntomas GI sin haber explicado previamente al paciente estos pormenores.
Otras acciones
Además de las medidas de escalonamiento de dosis explicadas en los párrafos anteriores, hay otras alternativas terapéuticas que podemos emplear en estos pacientes más sensibles a los efectos secundarios. Modificaciones en la dieta: si el paciente se encuentra con plenitud posprandial, deberá reducir en un 30% el tamaño de las raciones y la consistencia de la comida hacia una dieta tipo blanda digestiva (es decir, alimentos de cocción sencilla, fáciles de digerir, sin excitosecretores), tomar el agua fuera de las comidas, evitar café, colas, especias, etc. Modificaciones farmacológicas: emplear de manera transitoria procinéticos en casos de náuseas-vómitos o incluso antidiarreicos, si hay presencia de diarrea.
Si el paciente, tras estos intentos de cambios en el plan alimentario y farmacológico, no mejora claramente e impide que se pueda alcanzar la dosis terapéutica eficaz mínima (1,2 mg/día), puede plantearse entonces la necesidad de retirar la medicación.
Ajuste de dosis de tratamientos concomitantes
Tratamiento concomitante con sulfonilureas
La incidencia de hipoglucemias leves es más frecuente cuando se emplea liraglutida asociada a antidiabéticos orales (ADO) (8-27%) que cuando se emplea sin ellos (3-12%)4. La tasa de hipoglucemias leves empleando solo liraglutida es de 0,15-0,21 casos/paciente/año, y de 1,7 casos/paciente/año si el tratamiento se realiza con glimepirida.
Cuando se emplea liraglutida con secretagogos es necesario ajustar la dosis del fármaco hipoglucemiante oral para evitar el riesgo de hipoglucemias. La frecuencia de hipoglucemias severas es muy baja (2,6 casos/1.000 pacientes/año), y solo se ha referido en 6 pacientes a lo largo de 4 ensayos clínicos en fase III, y todos ellos en tratamiento combinado con sulfonilureas1,4,5. No hay una pauta de reducción de la dosis de ADO más allá de la discrecionalidad del médico prescriptor y de los controles realizados por el paciente. También dependerá del valor inicial de HbA1c en que se comience a utilizar liraglutida en asociación con el hipoglucemiante oral. En los ensayos clínicos con glimepirida, un porcentaje de pacientes no especificado tuvo que reducir la dosis de 4 a 2 mg/día para evitar hipoglucemias severas. Por tanto, parece prudente recomendar una reducción de los ADO al 50% al inicio del tratamiento con liraglutida y después ajustar según precise.
Tratamientos concomitantes de liraglutida con fármacos no hipoglucemiantes
Hipolipemiantes
Un metaanálisis de los ensayos LEAD que emplean la dosis de 1,8 mg/día de liraglutida mostró un cambio promedio en las concentraciones de colesterol total de -5 mg/dl, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de -7,7 mg/dl, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) de -1,5 mg/dl y triglicéridos de -17,7 mg/dl1. No obstante, la heterogeneidad de los individuos es amplia. Con estos datos no se prevén cambios en las estrategias de tratamientos hipolipemiantes, salvo excepciones muy concretas que puedan ver reducidos sus valores de lípidos de manera muy significativa como para inducir a modificar el tratamiento hipolipemiante10. Es posible que debido a la mayor reducción de las concentraciones de triglicéridos por la disminución de las concentraciones de glucosa y la disminución del peso, el paciente pueda no precisar continuar con fibratos u omega-3 si estaba con esta medicación; sin embargo, es menos esperable un cambio en la dosificación de estatina que debe ajustarse a concentraciones deseables de cLDL < 100 mg/dl.
Hipotensores
El tratamiento con liraglutida en 3 de los estudios LEAD produjo una disminución de la presión arterial sistólica (PAS) entre 2,3 y 5,6 mmHg, sin apenas cambios en la PA diastólica. La mayor reducción (5,6 mmHg) se encontró en el ensayo que asociaba liraglutida con rosiglitazona y metformina10. Este mismo grado de reducción de la PAS se observa en pacientes tratados con exenatida. Se conoce que una disminución de la PAS en 5,6 mmHg contribuye a disminuir el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18% y la mortalidad por cualquier causa en un 14%.
Los ajustes de tratamiento hipotensor dependerán, en cualquier caso, del grado de control previo y de la magnitud del efecto de liraglutida sobre la PAS.
Interacción con otros fármacos
Es bien conocido que liraglutida retrasa el vaciado gástrico y esto puede ocasionar un impacto potencial sobre la absorción de algunos fármacos. Sin embargo, los estudios hasta la fecha no indican la necesidad de ajuste de dosis de fármacos comunes como paracetamol, lisinopril, atorvastatina, digoxina, anticonceptivos orales o insulina detemir. Además, por su baja afinidad con el citocromo p450 (CYP), no interacciona significativamente con fármacos que utilizan esta ruta metabólica1,10.
Embarazo y lactancia
En ausencia de datos adecuados en mujeres gestantes, el uso de liraglutida no está recomendado en Europa durante el embarazo, mientras que en Estados Unidos existe la recomendación de continuación con liraglutida solo cuando los beneficios para la madre puedan justificar los potenciales riesgos para el feto1.
No hay datos consistentes acerca de si liraglutida se excreta por la leche materna y por ello no se aconseja emplear el fármaco en madres que opten por este tipo de alimentación.
Por tanto, en casos de pacientes que se queden embrazadas mientras siguen tratamiento con liraglutida se aconseja su suspensión.
¿Qué hacer en casos de olvido de una dosis o en situación de ayuno?
Es importante no saltarse la dosis diaria. No obstante, en caso de olvido de dosis, debe indicarse al paciente que se administre la dosis correspondiente en cuanto pueda y que continúe al día siguiente con la pauta de tratamiento habitual. En ningún caso se debe duplicar la dosis al día siguiente. Si transcurren más de 3 días sin ponerse la dosis habitual de liraglutida se recomienda contactar con el médico responsable para ver cómo reanudar la medicación.
En caso de ayuno de corta duración es recomendable no suspender el fármaco. Si el ayuno es más prolongado se recomienda seguir con las instrucciones habituales de los pacientes con diabetes ante situaciones de este tipo y que se escapan al objeto de esta revisión.
Recomendaciones de almacenamiento y uso
Antes de utilizar liraglutida debe mantenerse refrigerada entre 2-8 ºC (no en el congelador). Una vez que se comience a utilizar, liraglutida se puede mantener a temperatura ambiente entre 15-30 ºC o en el frigorífico, durante 30 días1. Si se expone a una mayor temperatura ambiente de la indicada o inadvertidamente se expone a la luz solar directa, debería desecharse. Del mismo modo, las plumas inyectables que estén en uso trascurridos 30 días deben descartarse. Por último se recomienda que tras cada inyección se retire la aguja del vial de la pluma para evitar la posibilidad de contaminación, infección o fugas del fármaco.
No están descritos efectos secundarios en la piel relacionados con la inyección del fármaco; no obstante pueden aparecer pequeños hematomas o leves irritaciones en las zonas de inyección no significativos que no influyen ni afectan a la acción del fármaco.
Conflicto de intereses
El Dr. Rubio Herrera ha recibido honorarios como consultor y por conferencias de Novo Nordisk.
La Dra. Monereo Megías ha sido consultora o asesora de Novo Nordisk, Lilly, Pfizer, Abbott, Roche, Glaxo, y ha recibido honorarios por conferencias de Novo Nordisk, Lilly, Pfizer, Abbott, Roche, Glaxo y MSD.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: marubioh@gmail.com (M.A. Rubio Herrera).