Liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1 aprobado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que mejora el control glucémico con bajo riesgo de hipoglucemias, reduce el peso corporal, mejora otros factores de riesgo cardiovascular y presenta un potencial efecto protector sobre la función de la célula beta. Todo ello pudiera traducirse a largo plazo en una reducción de las complicaciones propias de esta enfermedad.
Estas ventajas sitúan a liraglutida como opción preferente de tratamiento tras fracaso de monoterapia frente a otros fármacos disponibles en la actualidad, dado que la probabilidad de conseguir un objetivo compuesto de HbA1c < 7%, sin hipoglucemias y sin ganancia ponderal es significativamente superior a la de sus comparadores.
En la actualidad, liraglutida está aprobada para alcanzar el control glucémico en adultos con DM2, en combinación dual con metformina o una sulfonilurea, o en combinación triple con metformina más sulfonilurea o metformina más tiazolidindiona. El fármaco ha mostrado mayores beneficios en diabéticos con una corta evolución de la enfermedad, que presentan obesidad, síndrome metabólico y/u otras comorbilidades que pudieran mejorar con la pérdida de peso.
Liraglutide is a GLP-1 receptor agonist approved for the treatment of type 2 diabetes mellitus. This drug improves glycemic control with a low risk of hypoglycemias, reduces body weight, improves other cardiovascular risk factors and has a potential protective effect on beta cell function. In the long term, these effects could translate into a reduction in the complications of this disease.
These advantages make liraglutide the preferred treatment option after failure of mono-therapy compared with other currently available drugs, given that its probability of achieving a composite outcome of HbA1c <7% with no hypoglycemia and no weight gain is significantly higher than that of its comparators.
Currently, liraglutide is approved in adults with type 2 diabetes not achieving glucose control, in dual combination therapy with metformin or a sulfonylurea, or in triple combination with metformin plus sulfonylurea, or metformin plus thiazolidinedione. The benefits of this drug are greater in patients with recent onset of the disease, with obesity, metabolic syndrome and/or other comorbidities that could improve with weight loss.
Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye una de las comorbilidades más importantes asociadas a la obesidad central o visceral, y el incremento actual en la prevalencia de la DM2 en el mundo es paralelo al observado con la pandemia de obesidad1. El 80-90% de pacientes con DM2 presenta sobrepeso u obesidad, lo que se asocia a su vez con otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia aterogénica, la microalbuminuria y el incremento en los valores de factores proinflamatorios y protrombóticos. Por tanto, el tratamiento integral de la DM2 debería ir dirigido al control de todas las comorbilidades asociadas e incluir, como eje fundamental, la pérdida de peso, especialmente de grasa visceral. Frente al concepto clásico del tratamiento en la DM2, que se centra exclusivamente en mantener la hemoglobina glucosilada (HbA1c) por debajo de un dintel determinado, cada vez un mayor número de expertos y documentos de consenso abogan por estabilizar o recuperar la función de las células beta, evitar las hipoglucemias y conseguir una pérdida de peso2,3.
Los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) son un nuevo grupo farmacológico cuyas características facilitan la consecución de estos objetivos. Inducen una pérdida ponderal y especialmente de grasa visceral mediada por un efecto anorexígeno central y por retardo en el vaciamiento gástrico, una mejoría prolongada del control glucémico por el efecto incretínico y por la propia pérdida de peso, con un bajo riesgo de hipoglucemias y un beneficio sobre otros FRCV, como la presión arterial (PA) o los lípidos, que pudieran traducirse en una reducción de complicaciones macro-vasculares a largo plazo4. Se especula también sobre un potencial efecto protector sobre la célula beta por inhibición de la apoptosis que lograría modificar la historia natural de la enfermedad, aunque habrá que esperar varios años antes de poder verificar este dato.
Las principales limitaciones de este grupo terapéutico son la vía de administración subcutánea, el coste, los efectos adversos gastrointestinales, la dificultad para predecir el perfil de paciente que obtendrá una buena respuesta glucémica y ponderal, y la falta de experiencia sobre su seguridad a largo plazo.
Las náuseas se producen en un alto porcentaje de pacientes al inicio del tratamiento, aunque generalmente son leves y desaparecen en pocos días o semanas, lo que condiciona un bajo número de abandonos en los ensayos clínicos. Los potenciales efectos beneficiosos de los ar-GLP-1 encuentran su principal factor limitante en su elevado coste directo. Sin embargo se han publicado datos que muestran que este grupo terapéutico puede reducir el coste total del tratamiento del paciente con DM2 en comparación con los fármacos tradicionales gracias a un menor número de hipoglucemias, una mejoría de las comorbilidades relacionadas con la obesidad y un menor requerimiento de otros fármacos para el control de la HTA o la dislipemia5,6.
Aunque el metaanálisis de los estudios LEAD mostró que un 75-78% de pacientes tratados con liraglutida mejora simultáneamente HbA1c y peso, la magnitud de esta mejoría es muy variable7, y los estudios publicados hasta la fecha han encontrado escasos factores basales predictivos consistentes en la respuesta a los arGLP-1. Generalmente, valores basales más elevados de HbA1c y de índice de masa corporal (IMC) se correlacionan con una mayor respuesta glucémica y ponderal8, los pacientes tratados con sulfonilureas suelen presentar una menor pérdida de peso9,10 y aquellos con una evolución de la enfermedad inferior a los 3 años muestran un mayor descenso de HbA1c11.
¿Qué fenotipo de paciente es el candidato ideal para el tratamiento con liraglutida?
Liraglutida ha mostrado en ensayos clínicos de fase III mayor reducción de HbA1c que sulfonilureas, glitazonas, sitagliptina, insulina glargina y otros arGLP-1 (fig. 1)12-14. Este efecto se acompaña de una pérdida de peso, a expensas de grasa visceral, superior a la obtenida por sus comparadores (excepto con exenatida, sin diferencias significativas) y de un riesgo de hipoglucemias similar al placebo y menor que con sulfonilureas12. Todo ello hace que la probabilidad de conseguir un objetivo compuesto de HbA1c < 7%, sin hipoglucemias y sin ganancia ponderal sea significativamente superior con liraglutida que con sus comparadores7. Además hay un efecto reductor de la PA sistólica y un descenso de las enzimas hepáticas en pacientes con hipertransaminasemia15,16.
Figura 1. Ensayos clínicos controlados con liraglutida: efecto sobre HbA1c. Liraglutida ha mostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados de fase III superioridad frente a diversos comparadores activos en la reducción de HbA1c, incluyendo otros agonistas como exenatida, exenatida LAR y albiglutida. Este efecto se aprecia en toda la historia natural de la enfermedad, por lo que es un fármaco indicado en doble y triple terapia y también combinado con insulina detemir cuando no logra mantener un adecuado control glucémico. LIRA: liraglutida; MET: metformina; PIO: pioglitazona; SU: sulfonilurea; SITAGL: sitagliptina; TDZ: tiazolidindiona.
Estos beneficios demostrados por los arGLP-1 en general, y por liraglutida en particular, posicionan a este grupo farmacológico como tratamiento de elección en pacientes con DM2 insuficientemente controlada con monoterapia e IMC > 30 kg/m2. La fuerza de esta recomendación es mayor en pacientes con IMC más elevado o predominio de la grasa abdominal, corto tiempo de evolución de la enfermedad y además con la presencia de síndrome metabólico, hipertensión arterial, esteatosis hepática u otras comorbilidades que pueden mejorar con la pérdida de peso.
Liraglutida no está recomendada por ficha técnica, o sería poco apropiada su indicación, en las siguientes circunstancias: presencia de hiperglucemia grave sintomática que requiera insulinoterapia inmediata, en sustitución de la insulina en DM2 avanzada con insuficiente función celular beta, enfermedad gastrointestinal que pueda empeorar sintomáticamente con los agonistas (enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia diabética), disfunción renal moderada o severa con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (aunque en estudios de farmacocinética parece ser segura en cualquier grado de insuficiencia renal)17, insuficiencia hepática de cualquier grado, pacientes con historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides, menores de 18 años, mujeres embarazadas o planificación de embarazo, durante la lactancia y en ancianos frágiles que presentan disminución de masa muscular en los que la restricción calórica podría deteriorar la sarcopenia18 (fig. 2).
Figura 2. Perfil de paciente candidato a liraglutida. La figura muestra las características de los pacientes que más se benefician del tratamiento con liraglutida. En general este fármaco ha mostrado beneficios en un amplio abanico de pacientes, pero la presencia de uno o varios factores listados en el cuadro verde se asocia a efectos terapéuticos adicionales. De este modo, podemos obtener un máximo beneficio en un paciente diabético tipo 2 mal controlado con metformina, con un tiempo de evolución de la diabetes menor de 3 años, IMC > 30 y perímetro abdominal > 102 cm en varones o > 88 cm en mujeres, que tenga criterios de síndrome metabólico, HTA sistólica y otras comorbilidades asociadas a la obesidad. Los pacientes con IMC < 30 también mejoran su control metabólico con liraglutida en los ensayos clínicos, pero criterios administrativos y económicos restringen su empleo en nuestro país. Por otro lado, la presencia de uno o varios de los factores mostrados en el cuadro rojo contraindicaría el empleo de liraglutida.
Dentro de los arGLP-1, liraglutida presenta un perfil de eficacia y seguridad que la sitúan en el momento actual como el agonista de elección en la mayoría de pacientes (fig. 3)12-14,19.
Figura 3. Criterios de selección de un agonista GLP1-R. La figura muestra las ventajas y desventajas de los agonistas del receptor de GLP1 comercializados o en fases avanzadas de desarrollo clínico. Los análogos de GLP1 humano no presentan el problema de inmunogenicidad que afecta a los incretinomiméticos. Liraglutida ha mostrado en varios estudios comparativos mayor descenso de HbA1c que exenatida diaria, exenatida LAR y albiglutida, consiguiendo además mayor pérdida de peso que exenatida LAR y albiglutida. Por consiguiente, liraglutida presenta un perfil de eficacia y seguridad que la sitúan en el momento actual como el agonista de elección en la mayoría de pacientes con DM2. *Exenatida y lixisenatida consiguen mayores descensos de glucemia posprandial respecto a otros agonistas solo en las comidas en las que se administran.
¿En qué fase evolutiva de la enfermedad? ¿Qué dicen las guías?
En Europa, liraglutida está aprobada para alcanzar el control glucémico en pacientes adultos con DM2 en combinación dual con metformina o una sulfonilurea o en combinación triple con metformina + sulfonilurea o metformina + tiazolidindiona. Además puede añadirse insulina detemir si no se consigue un control adecuado con liraglutida. Sin embargo, no está indicada en monoterapia (a diferencia de Estados Unidos o Japón) ni añadida a un tratamiento previo con insulina. En nuestro país se ha introducido un criterio restrictivo administrativo para su financiación al limitar su uso a pacientes con IMC > 30, aunque este fármaco se ha mostrado eficaz también en pacientes con IMC < 30 en los ensayos clínicos publicados10.
Desde un punto de vista práctico, el tratamiento con liraglutida debería iniciarse preferentemente en las fases tempranas de la DM2, dado que los beneficios clínicos obtenidos son más relevantes que en estadios tardíos de la enfermedad, cuando el grado de deterioro de la función celular beta es mayor. Además, la reducción de la HbA1c es superior en pacientes tratados previamente con un solo fármaco anti-diabético que con 2 o más fármacos20-22. Hay que insistir, no obstante, en que el fármaco ha mostrado eficacia en todas las fases evolutivas de la enfermedad, probablemente por su efecto dual sobre el islote pancreático, que incrementa la secreción de insulina y suprime la de glucagón.
Terapia precoz (primer y segundo escalones terapéuticos)
Aunque en la actualidad en la Unión Europea liraglutida no tiene indicación aprobada en monoterapia como primer escalón terapéutico, el nuevo consenso de la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (ADA/EASD 2012) considera que, si no es posible administrar metformina, se puede elegir otro agente oral (sulfonilurea/glinida, pioglitazona o inhibidor de la DPP-4) y en ciertas ocasiones, cuando la pérdida de peso se considera un aspecto esencial del tratamiento, la administración inicial de un agonista del receptor del GLP-1 puede ser útil3.
En los pacientes en los que no se han conseguido los objetivos de control con monoterapia o en los que tras un período de buen control presentan un deterioro por la evolución de su diabetes, liraglutida supone una excelente alternativa.
La Sociedad Española de Diabetes, en su documento de consenso sobre las recomendaciones para el tratamiento de la hiperglucemia en la DM223, considera a los arGLP-1 una opción de tratamiento para pacientes con metformina que tras 3 meses no consiguen el objetivo de HbA1c esperado (< 6,5% para menores de 70 años, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 años de evolución, y < 7,5% para mayores de 70 años, con complicaciones o comorbilidades avanzadas y con más de 10 años de evolución).
Por otro lado, según las recomendaciones de la ADA/EASD 2012 para el manejo de la hiperglucemia en la DM2, si la monoterapia no consigue o no mantiene un objetivo de HbA1c durante 3 meses, el paso siguiente será añadir un segundo agente oral, un arGLP-1 o insulina basal. En la elección se considerarán las ventajas y desventajas de los diferentes agentes en cada paciente, como pueden ser el aumento de peso de algunos medicamentos hipoglucemiantes (mayor con sulfoniureas, glinidas, tiazolidindionas e insulina), el riesgo de hipoglucemia (mayor con sulfoniureas, glinidas e insulina), los costes (mayores con incretinas, glitazonas o análogos de insulina) y las posibles mejoras sobre el riesgo cardiovascular o de los factores de riesgo (arGLP-1 e inhibidores de DPP-4), etc.3.
El consenso de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE/ACE 2009) considera a los arGLP-1 como la primera opción en pacientes con HbA1C entre un 6,5 y un 7,5% que no están adecuadamente controlados con un sensibilizador de insulina (metformina o tiazolidindiona), dado el menor número de hipoglucemias, la mayor eficacia en el control posprandial y la superior pérdida de peso que en el resto de terapias. También los considera los fármacos de elección tras la metformina en pacientes con HbA1c inicial entre 7,6 y 9%. Por último, para los casos en los que al diagnóstico el paciente presenta una HbA1c > 9% y está asintomático, considera mejor opción la asociación desde el inicio de metformina con arGLP-1 dada la alta probabilidad de preservación endógena de la función de la célula beta2.
Terapia tardía (tercer escalón terapéutico)
Liraglutida también se puede emplear en pacientes tratados con metformina en combinación con una sulfonilurea, tiazolidindiona o insulina si no se consigue el objetivo personalizado de HbA1c, pero no se recomienda su combinación con inhibidores de la DPP-4 por falta de sinergia. Sin embargo, las guías suelen decantarse por la insulinoterapia basal en tercer escalón como estrategia de elección, especialmente si el paciente tiene una HbA1c > 8,5%3,23. Esta recomendación no está sustentada por la evidencia clínica disponible, pues los ensayos clínicos publicados con triple terapia que han comparado arGLP-1 frente a insulinas basales han mostrado no inferioridad o incluso superioridad de los primeros12.
Fases más avanzadas (asociación con insulina basal)
Hasta fechas recientes había pocos datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de la adición de arGLP-1 a un tratamiento con insulina basal. Sin embargo, estudios recientes demuestran que esta alternativa ofrece ventajas para el tratamiento de la DM2, tales como un descenso adicional de la HbA1c sin riesgo importante de hipoglucemia, menores requerimientos basales de insulina, disminución de los valores posprandiales de glucosa y pérdida o menor ganancia de peso que la observada con los comparadores24. Similares resultados han sido informados también para pacientes en tratamiento con metformina y liraglutida a los que se les añade insulina detemir cuando no se consiguen los objetivos de control (HbA1c > 7%)25.
En el momento actual, la Agencia Europea del Medicamento tiene aprobado el uso de exenatida y lixisenatida en pacientes mal controlados con una insulina basal y el empleo de insulina detemir en pacientes mal controlados con liraglutida.
Conclusiones
Los arGLP-1 son un nuevo grupo farmacológico que induce un beneficio global sobre múltiples FRCV del paciente con DM2. Dentro de los arGLP-1, liraglutida presenta un perfil de eficacia y seguridad que la sitúan en el momento actual como el agonista de elección en la mayoría de pacientes. El fármaco ha mostrado eficacia en todas las fases evolutivas de la enfermedad, apreciándose mayores beneficios en diabéticos con una corta evolución de la enfermedad que presentan obesidad y comorbilidades asociadas que mejoran tras la pérdida ponderal.
Conflicto de intereses
El Dr. Gorgojo ha ejercido como consultor o asesor de Novo Nordisk, Lilly, MSD, sanofi-aventis, Novartis, Roche, Ferrer y la alianza AstraZeneca & Bristol-Myers-Squibb. Ha recibido honorarios por conferencias de Novo Nordisk, sanofi-aventis, Lilly, Boehringer-Ingelheim, MSD, AstraZeneca, Almirall, Rovi, Roche, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ferrer y Novartis.
El Dr. Palomares ha recibido honorarios por actividades docentes y/o conferencias de AstraZeneca, Abbott, Almirall, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Esteve, Faes Farma, GSK, Lacer, Lifescan, Lilly, Menarini, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, sanofi-aventis, Servier y Takeda. Ha participado en ensayos clínicos financiados total o parcialmente por Almirall, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer y sanofi-aventis. Ha ejercido como consultor o asesor de Novartis, Novo Nordisk y sanofi-aventis.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jjgorgojo@fhalcorcon.es (J.J. Gorgojo Martínez).