INTRODUCCIÓN
El pronóstico del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) ha experimentado una notable mejoría, con una mortalidad a 10 años menor del 10% en la última década1. Esto se debe principalmente al diagnóstico más temprano y al tratamiento inicial más efectivo. Actualmente, este tratamiento consiste en la tiroidectomía total o casi total, seguido de ablación de restos con I131 y tratamiento con levotiroxina (LT4) para disminuir la hormona estimulante de la tiroides (TSH) a una concentración que minimice el riesgo de estímulo de crecimiento de cualquier célula tiroidea cancerosa, evitando los efectos deletéreos de la sobredosificación de LT4 sobre el corazón o el hueso2-4.
Sin embargo, el índice de recurrencia tumoral puede ser tan alta como un 20% en estos pacientes5-7, por lo que es preciso el seguimiento estrecho que permita la detección temprana de enfermedad persistente o recurrente. Este seguimiento se ha realizado habitualmente mediante la exploración física, la medición de tiroglobulina (Tg) y los rastreos corporales totales (RCT) isotópicos, inicialmente en situación de hipotiroidismo, y últimamente, tras la administración de TSH recombinante humana (TSH-rh) al demostrarse que el estímulo con TSH-rh es un método efectivo y seguro de evaluación de pacientes con CDT, sin producir pérdida de calidad de vida, como ocurre cuando se induce hipotiroidismo en estos pacientes8,9.
La prueba más sensible para la detección de enfermedad residual en pacientes con CDT sometidos a tiroidectomía y ablación isotópica de remanentes es la respuesta de Tg a la TSH-rh10,11. Mazzaferri y Kloos12 estudiaron a 107 pacientes con CDT sin evidencia de enfermedad residual y con concentraciones plasmáticas bajas de Tg (en el 95% de los casos igual o inferior a 0,5 ng/ml, en el 4%, 0,6 ng/ml, y en el 1% 1 ng/ml) bajo tratamiento supresor con LT4 y encontraron que todos los pacientes con enfermedad oculta (10%) tenían concentraciones plasmáticas de Tg tras TSH-rh mayores de 2 ng/ml (sensibilidad y valor predictivo negativo del 100%), y además demostraron que el RCT tras TSH-rh raramente suministra información adicional. En otro estudio reciente, Robbins et al10 comunicaron que la determinación de Tg tras TSH-rh es un método suficiente para la evaluación de enfermedad residual en pacientes de bajo riesgo que hayan tenido al menos un RCT negativo previo. A la luz de estos estudios, en los últimos años hemos asistido a la publicación de guías específicas de seguimiento para pacientes con CDT de bajo riesgo, tanto por grupos europeos13,14 como americanos15. En ambos protocolos se hace hincapié en la escasa utilidad del RCT en este tipo de pacientes, basando el seguimiento en los valores plasmáticos de Tg tras TSH-rh.
Con estos antecedentes, se ha evaluado la efectividad diagnóstica de la determinación sérica de Tg y del RCT tras la administración de TSH-rh en pacientes con CDT, así como la aplicación clínica potencial de la prueba de Tg tras TSH-rh como prueba única de seguimiento en un grupo seleccionado de bajo riesgo, que permita evitar el RCT.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
Estudio longitudinal con selección prospectiva e inclusión consecutiva de los pacientes desde mayo de 2003 hasta julio de 2005. Se reclutó a los pacientes por parte de los servicios de endocrinología de las 2 áreas hospitalarias de Vitoria (hospitales Santiago Apóstol y Txagorritxu). Se ha incluido a 60 pacientes (9 varones y 51 mujeres) con una media de edad de 42,1 años, todos diagnosticados de CDT: 44 eran papilares y 16 foliculares, con un tiempo medio de seguimiento de 68,9 meses. Respecto al estadio TNM16, 30 pacientes pertenecían al estadio I, 20 al estadio II y 10 al estadio III (en el estadio IV no se incluyó ningún paciente) (tabla 1). Todos los pacientes habían sido tratados con tiroidectomía total o casi total y posterior radioablación de restos tiroideos con I131. Posteriormente, se instauró tratamiento con dosis supresoras de LT4, manteniendo concentraciones plasmáticas de TSH inferiores a 0,1 µU/ml y de T3 libre dentro de la normalidad. Se excluyó a 2 pacientes que presentaban anticuerpos antiTg positivos y a un paciente con carcinoma de células de Hürthle.
Criterios de inclusión y exclusión para el grupo de bajo riesgo
Del grupo total se seleccionó a aquellos pacientes con características clínicas y pronósticas de bajo riesgo de recidiva. Treinta y siete pacientes cumplieron los criterios de inclusión en este grupo (5 varones y 32 mujeres) con una edad media de 41,6 años, de los que 24 eran papilares y 13 foliculares (tabla 1).
Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico histológico de carcinoma papilar o folicular de tiroides, estadios I y II (este último en mayores de 45 años) postoperatorio de la clasificación TNM, Tg basal (bajo tratamiento supresor con LT4) inferior a 1 ng/ml y con ausencia de sospecha clínica, o por métodos de imagen, de recidiva local o a distancia en el momento de la realización del estudio con TSH-rh.
Método
Se administró a cada paciente 0,9 mg de TSH-rh (Thyrogen, Genzyme Europe, Cambridge MA, Inglaterra) por vía intramuscular (zona glútea) los días primero y segundo del estudio según la pauta descrita por otros autores17. El tercer día se administraron 185 MBq de I131, y se realizó el RCT 48 h más tarde y tras una extracción sanguínea para la determinación de Tg y de anticuerpos anti-Tg. Se considera que son concentraciones normales de Tg tras TSH-rh las inferiores a 2 ng/ml.
En 8 casos, el RCT se realizó con I123 (185 MBq) y se obtuvieron las imágenes a las 4 y 24 h. El protocolo de imagen con ambos isótopos (gammacámara de doble cabezal, Infinia, General Electric, EE.UU.) incluyó un RCT e imágenes estáticas laterales cervicales o de cualquier otra región con hallazgos patológicos. Se consideró positiva cualquier captación fuera del lecho tiroideo.
En aquellos pacientes con sospecha de enfermedad residual tras el estudio con TSH-rh (Tg tras TSH-rh mayor de 2 ng/ml y RCT negativo) se realizaron pruebas de imagen adicionales (tomografía por emisión de positrones [TEP] tras administración de fluordeoxiglucosa, ecografía cervical de alta resolución, resonancia magnética [RM]).
La Tg se determinó en suero utilizando un ensayo inmunorradiométrico con una mezcla de 5 anticuerpos monoclonales (CIS Bio International, Francia). El límite de detección es de 0,2 ng/ml. Los anticuerpos anti-Tg se midieron utilizando un kit comercial (Henningtest, Brahms, Alemania) en la misma muestra que se utilizó para determinar Tg, y fueron negativos en todos los casos.
Para la determinación sérica de TSH se empleó una técnica inmunorradiométrica con anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra 2 epítopos diferentes de la TSH (Immunotech, Beckman, República Checa). La sensibilidad analítica del ensayo es de 0,025 mU/l.
RESULTADOS
Resultados de la determinación de tiroglobulina basal (bajo tratamiento supresor con LT4)
De los 60 pacientes, 55 (91,7%) tenían unos valores plasmáticos de Tg bajo tratamiento con LT4 < 1 ng/ ml; 8 de ellos (13,3%) con concentraciones indetectables (0,001 ng/ml). El resto (8,3%), 5 pacientes (3 mujeres y 2 varones) tenía concentraciones de Tg basal > 1 ng/ml (1,66; 2,4; 9,12; 9,5 y 30,7 ng/ml), con histología de CDT papilar en 4 casos y 1 caso CDT folicular. La clasificación TNM era: un paciente en estadio I, una paciente en estadio II y 3 pacientes en estadio III. Las características clínicas de los pacientes se muestran en la tabla 1.
Resultados de la prueba de tiroglobulina y del rastreo corporal total tras administración de la TSH recombinante humana
Tras el estímulo con TSH-rh, 53 pacientes (88,3%) tuvieron concentraciones plasmáticas de Tg < 2 ng/ml (6 pacientes con valores indetectables, 45 con < 1 y 2 con valores < 2 ng/ml), mientras que 7 pacientes (11,7%) presentaron concentraciones > 2 ng/ml (2,11; 2,11; 3,94; 10,27; 49,85; 45,9 y 370,9 ng/ml). De estos 7 pacientes, 5 ya habían presentado concentraciones patológicas de Tg basal (> 1 ng/ml), y 2 pasaron de basales de 0,76 y 0,51 ng/ml a Tg tras TSH-rh de 2,11 y 2,11 ng/ml. Ambas eran mujeres, con CDT papilar y en estadios I y II, respectivamente.
Todos los pacientes fueron sometidos a RCT tras el estímulo con TSH-rh y en ninguno de ellos se encontraron captaciones patológicas.
No aparecieron efectos secundarios derivados de la administración de TSH-rh.
Resultados de la prueba de tiroglobulina y del rastreo corporal total tras la administración de la TSH recombinante humana en el grupo de bajo riesgo. Comparación con los resultados de la tiroglobulina basal
Todos los pacientes que componían el grupo de bajo riesgo (n = 37) presentaron concentraciones plasmáticas de Tg basal < 1 ng/ml. Tras el estímulo con TSH-rh, sólo una paciente mostró concentraciones de Tg > 2 ng/ml (2,11 ng/ml). El resto (36 pacientes) tuvo concentraciones de Tg tras TSH-rh < 2 ng/ml, 30 pacientes presentaron concentraciones < 1 ng/ml y 5 presentaron concentraciones indetectables. Todos los pacientes tuvieron un RCT tras TSH-rh negativo.
Estudios complementarios
En los 7 pacientes con Tg tras TSH-rh > 2 ng/ml y RCT negativo (una paciente perteneciente al grupo de bajo riesgo) se realizaron pruebas adicionales para detectar presencia de enfermedad residual, que se detectó en 6 de los pacientes (tabla 2). Las características de estos pacientes se describen a continuación.
Paciente 1
CDT papilar, estadio II, con todos los RCT negativos (tras ablación con I131, en hipotiroidismo y tras TSH-rh), con Tg de 408 ng/ml a los 6 meses de la radioablación de los restos. Se realizó TEP, que resultó positiva para metástasis ganglionares. Se realizó cirugía ganglionar, que fue positiva en 10 ganglios de los 15 extirpados (metástasis de carcinoma papilar). Tras la cirugía se realizó RCT y TEP en situación de hipotiroidismo, que resultaron negativos. Su Tg basal actual es de 0,51 ng/ml, y la Tg tras TSH-rh es de 2,11 ng/ml.
Paciente 2
Paciente del grupo de bajo riesgo. Tras ablación con I131 (100 mCi), y en ausencia de captaciones extratiroideas en el RCT, presentó un cuadro clínico interpretado como tiroiditis tras I131. Ante una Tg de 14,1 ng/ml en situación de hipotiroidismo se administró una segunda dosis de I131 (100 mCi) mostrando en el RCT postratamiento captación en lecho tiroideo. Posteriormente, RM de cuello mediastino negativa y RCT (hipotiroidismo y tras TSH-rh) negativos. Las concentraciones de Tg basal fueron 0,76 ng/ml y la Tg tras TSH-rh descendió progresivamente (al año de segunda dosis de I131: 8,5 ng/ml; a los 2 años de dicha dosis: 2,11 ng/ml, valor actual). Es la única paciente en la que no se ha demostrado enfermedad residual hasta el momento del presente estudio.
Paciente 3
RCT (hipotiroidismo y tras TSH-rh) negativos. Ante Tg en situación de hipotiroidismo (TSH superior a 50 µU/ml) de 24,8 ng/ml, se realizó TEP, que fue negativo. Se administró una dosis de 125 mCi de I131, y el RCT tras el tratamiento demostró captaciones pulmonares bilaterales. Recibió una tercera dosis de I131 (175 mCi) con RCT postratamiento con captación pulmonar bilateral. Posteriormente, RCT tras TSH-rh negativo en 3 ocasiones. Tg tras TSH-rh en descenso, con concentración plasmática actual de 3,94 ng/ml.
Paciente 4
Cirugía tiroidea incompleta, con negativa del paciente a completarla. Ante Tg persistentemente elevadas (hasta 397,1 ng/ml) se administraron 7 dosis de I131 (dosis total de 865 mCi), con RCT (hipotiroidismo, tras TSH-rh y tras el tratamiento) y mostró únicamente restos tiroideos. Finalmente, se realizó cirugía tras la cuarta dosis, y se observó carcinoma papilar en la anatomía patológica de los restos tiroideos. El paciente abandonó el seguimiento hace 2 años, y la última Tg tras TSH-rh fue de 45,9 ng/ml y el RCT negativo.
Paciente 5
Ante la elevación progresiva de Tg tras TSH-rh (12,4 y 49,8 ng/ml) y RCT (tras TSH-rh) negativos, se hizo ecografía cervical informada como normal. Se realizó TEP, que resultó positivo con un foco submandibular izquierdo. Se practicó citología tras punción aspiración con aguja fina, que fue negativa. Se envió a cirugía y allí se le practicó limpieza ganglionar bilateral, que resultó positiva para metástasis de carcinoma papilar.
Paciente 6
RCT tras ablación con I131 fue negativo y ante Tg en situación de hipotiroidismo (TSH superior a 50 µU/ml) de 24 ng/ml, se administraron 100 mCi de I131, con RCT tras el tratamiento negativo. Persistió Tg elevada (Tg 32,4 ng/ml con TSH superior a 50 µU/ml) con RCT negativo. Se realizó TEP, que fue positiva para foco cervical bajo paramedial izquierdo. Se envió a cirugía, con 1 de 3 fragmentos positivos para carcinoma folicular. A los 3 años de la cirugía, Tg en situación de hipotiroidismo de 227,8 ng/ml, con RCT negativo. La nueva TEP mostró metástasis vertebrales en L3. Ha sido tratada recientemente con 200 mCi de I131 (RCT postratamiento negativo) y radioterapia sobre L3.
Paciente 7
RCT en situación de hipotiroidismo, negativos, pero con elevación de Tg hasta 21 ng/ml; aparecieron 2 nódulos palpables en zona cervical. Se envió a cirugía, con resultado de metástasis de carcinoma papilar. Posteriormente, los RCT siguieron siendo negativos, pero con Tg de 6,65 ng/ml bajo tratamiento con LT4. Se realizó TEP, que fue positivo con un foco en zona supraclavicular. Se envió a cirugía con extirpación de metástasis ganglionar de carcinoma papilar y fue tratada con 150 mCi de I131, con RCT tras el tratamiento negativo. Ante Tg tras TSH-rh de 276,7 ng/ml y RCT negativo, se realizó TEP que fue positivo para metástasis pulmonares bilaterales, confirmadas en tomografía computarizada (TC) torácica. La paciente quedó pendiente de la administración de una nueva dosis terapéutica de I131.
Sensibilidad diagnóstica y valor predictivo negativo de la Tg
Si se tiene en cuenta la existencia de 6 pacientes con enfermedad clínica demostrada, la sensibilidad de la Tg bajo tratamiento supresor es de un 83% para el diagnóstico de recidiva, siendo su valor predictivo negativo del 98%. En el caso de la Tg tras TSH-rh esta sensibilidad sería del 100%, con una especificidad del 98% y un valor predictivo negativo del 100% (tabla 3).
DISCUSIÓN
El seguimiento de los pacientes con CDT se basa en la determinación de la Tg sérica. El objetivo principal de este estudio fue valorar si la determinación de Tg tras estímulo con TSH-rh puede ser una prueba fácil y rápida que permita distinguir a los pacientes con CDT libres de enfermedad de aquellos con enfermedad persistente o recurrente. El segundo objetivo fue determinar si el RCT aporta algún dato adicional a la determinación de Tg.
Los resultados del presente estudio indican que en todos los pacientes con enfermedad local o metástasis a distancia se produce una respuesta patológica de la Tg al estímulo con TSH-rh (superior a 2 ng/ml). Sólo una paciente, perteneciente al grupo de bajo riesgo, presentó una Tg basal inferior a 1 ng/ml con Tg tras TSH-rh de 2,11 ng/ml, probablemente como consecuencia de la cirugía inicial incompleta, puesto que desarrolló una tiroiditis tras la ablación con I131 y mostró un descenso paulatino en sus concentraciones de Tg tras la administración de una segunda dosis terapéutica de I131, con pruebas de imagen negativas. Este dato apoya una vez más la necesidad de realizar una tiroidectomía completa para poder llevar a cabo un seguimiento adecuado en estos pacientes. Aunque en el grupo de estudio sólo un paciente con Tg basal inferior a 1 ng/ml mostró una respuesta patológica a la prueba de TSH-rh, se ha estimado en un 20% el porcentaje de pacientes clínicamente libres de enfermedad y con concentraciones basales de Tg inferiores a 1 ng/ml que alcanzarán un valor patológico tras la administración TSH-rh. En un tercio de ellos los estudios de imagen identificarán la lesión tumoral18. Existe suficiente evidencia8,12,14,19 de que la determinación de Tg tras la administración de TSH-rh, con un nivel de corte superior a 2 ng/ml, es la prueba actualmente más sensible para detectar la enfermedad, pero no para localizarla; de ahí la necesidad de exploraciones complementarias. Los pacientes que en este estudio mostraron una respuesta patológica tras la prueba de TSH-rh ya tenían una Tg basal elevada (superior a 1ng/ml, salvo en un caso) que hubiera podido permitir obviar la realización de la prueba y pasar directamente a su localización mediante técnicas de imagen. Sin embargo, no es infrecuente (y así ha ocurrido en este estudio) la incapacidad para localizar las lesiones metastásicas y el planteamiento de un tratamiento "a ciegas". Aunque es difícil establecer un dintel por encima del cual un paciente debe ser tratado empíricamente con radioyodo, en la última guía de la American Thyroid Association18 recogen la sugerencia, basada en estudios recientes, de superar un umbral de 5 ng/ml tras la administración de TSH-rh.
Por otra parte, la ausencia de respuesta de la Tg al estímulo con TSH-rh (inferior a 2 ng/ml) parece corresponderse con pacientes libres de enfermedad, puesto que hasta la fecha no se ha detectado ningún dato en el sentido contrario en ninguno de estos pacientes. Es destacable que en el presente estudio, 6 pacientes (5 de ellos pertenecientes al grupo de bajo riesgo) presentaron concentraciones plasmáticas de Tg tras TSH-rh indetectables.
El RCT tras estímulo con TSH-rh fue negativo en todos nuestros pacientes. Por lo tanto, no aportó ninguna información adicional cuando la Tg tras TSH-rh fue inferior a 2 ng/ml (paciente libre de enfermedad). En aquellos pacientes con Tg tras TSH-rh superior a 2 ng/ml, la negatividad del RCT tampoco es sorprendente y representa la pequeña fracción de pacientes con Tg sérica detectable y RCT diagnóstico negativo comunicada en diversos estudios20-22. En estos pacientes, los consensos recomiendan utilizar otras técnicas diagnósticas (ecografía cervical, TEP, RM) o suspender el tratamiento con LT4 y administrar una dosis terapéutica de I131, con realización de RCT tras el tratamiento14,15.
Los datos del presente estudio concuerdan con los de otros autores10,12,19,23. Robbins et al10 estudiaron una cohorte de 366 pacientes, de los que 109 pertenecían al grupo de bajo riesgo (Tg inferior a 2 ng/ml en situación de eutiroidismo) seguidos durante 2 años, y concluyeron que la determinación aislada de Tg tras TSH-rh podría ser de utilidad en los pacientes con CDT de bajo riesgo, ya que tiene un alto valor predictivo negativo (91,7%); en su experiencia ninguno de los pacientes de este grupo con falsos negativos (7 pacientes) tenían metástasis a distancia. Mazzaferri y Kloos12, en un estudio retrospectivo, evaluaron, en un grupo de 107 pacientes con CDT y concentraciones de Tg inferiores a 1 ng/ml en situación de eutiroidismo, sin evidencia de enfermedad residual (50% tumores de alto riesgo), la sensibilidad de la determinación de Tg tras TSH-rh. En este estudio se demostró que la sensibilidad de la Tg tras TSH-rh (que se considera positiva si es superior a 2 ng/ml) para detectar enfermedad residual es del 100%, con una especificidad del 91%, un valor predictivo negativo del 100%, mientras que la sensibilidad del RCT fue del 27%. Concluyeron que el RCT añade poca información y confirma la utilidad de la determinación de Tg tras TSH-rh como única prueba para identificar enfermedad residual o recidiva. Pacini et al23 estudiaron a 72 pacientes consecutivos a los que se les iba a realizar un RCT diagnóstico, sin tener en cuenta la presencia previa de metástasis, aunque con la premisa de tener concentraciones plasmáticas de Tg inferiores a 1 ng/ml bajo tratamiento supresor. Encontraron que todos los pacientes con enfermedad local o metástasis a distancia presentaban una respuesta patológica de Tg tras TSH-rh, sin falsos negativos, consiguiendo un valor predictivo positivo del 100%, mientras que aquellos pacientes con Tg tras TSH-rh no patológica estaban libres de enfermedad o una minoría presentaba captación débil en lecho tiroideo tras el RCT. Sin embargo, en este estudio la respuesta de Tg tras TSH-rh se consideró normal cuando era inferior a 1 ng/ml. Los autores concluyeron recomendando la realización de la prueba de Tg tras TSH-rh para distinguir a los pacientes libres de enfermedad (que no requieren RCT) de los pacientes con evidencia de enfermedad, en los que los autores abogan por el tratamiento con I131 tras retirada de LT4 y RCT postratamiento. Wartofsky et al19, en un estudio multicéntrico, evaluaron la prevalencia y el significado de la elevación de Tg tras TSH-rh en un grupo de 300 pacientes con CDT de bajo riesgo de recidiva, aunque un 28% de los pacientes pertenecía al estadio TNM III, con concentraciones de Tg inferiores a 5 ng/ml en situación de eutiroidismo, aunque en su mayoría (267 pacientes) con Tg inferior a 1 ng/ml. En este estudio se concluyó también que la determinación de Tg tras TSH-rh puede utilizarse como único método de seguimiento en los pacientes con CDT de bajo riesgo, y que es útil para identificar a los pacientes libres de enfermedad (Tg tras TSH-rh inferior a 2 ng/ml).
Respecto al significado de concentraciones indetectables de Tg tras TSH-rh, Navarro13 propone que en pacientes de bajo riesgo con Tg tras TSH-rh indetectable y ecografía cervical normal se realice el seguimiento de forma anual con determinación de TSH, Tg bajo tratamiento supresor y ecografía, puesto que, en este tipo de pacientes, el riesgo de recidivas es inferior al 0,5%24,25.
Una de las limitaciones de la Tg tras TSH-rh es su ausencia de valor a la hora de detectar la fuente de Tg. Es decir, sus concentraciones plasmáticas patológicas no sirven para discriminar un origen local, metástasis ganglionares o pulmonares, etc. Por ello, debe tenerse en cuenta cualquier valor positivo de la Tg tras TSH-rh y realizar la pertinente evaluación diagnóstica y/o terapéutica, como se ha comentado previamente.
En conclusión, en el presente estudio, la Tg basal bajo tratamiento supresor con LT4 ha mostrado una sensibilidad diagnóstica de un 83% para el diagnóstico de recidiva, siendo su valor predictivo negativo de un 98%. En el caso de la Tg tras la administración de TSH-rh, esta sensibilidad es del 100%, con un valor predictivo negativo del 100%. En esta serie de pacientes, el RCT tras TSH-rh no añade ninguna información a la suministrada por la Tg tras TSH-rh, lo que apoya el planteamiento de evitar este rastreo en el seguimiento de pacientes de bajo riesgo (Tg basal inferior a 1 ng/ml, anticuerpos anti-Tg negativos y RCT previo tras retirada de LT4 negativo); se consigue así una mayor seguridad, al disminuir la exposición a radiación, y simplicidad en el seguimiento. Además, el estímulo con TSH-rh no produjo ningún efecto adverso en la serie de este estudio, lo que supone una mejora en la calidad de vida de los pacientes respecto al estímulo por retirada de LT4.