La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es una enfermedad metabólica hereditaria producida por acumulación de ácidos grasos saturados de cadena muy larga (VLCFA). Dado que puede aparecer con insuficiencia suprarrenal primaria, es importante su estudio en los varones afectados.
Varón de 4 años de edad con síndrome de hiperactividad, hiperpigmentación cutaneomucosa y deshidratación hiponatrémica e hiperpotasémica que es diagnosticado de adrenoleucodistrofia con insuficiencia suprarrenal primaria como forma de manifestación clínica. Presentaba: anticuerpos antiadrenales negativos; VLCFA en plasma, C26:0=1,25μg/ml (0,18-0,48), C24:0/C22:0=1,53 (< 1) y C26:0/C22:0=0,04 (< 0,02); tomografía abdominal: glándulas suprarrenales de pequeño tamaño; resonancia magnética craneal y potenciales evocados: normales al diagnóstico y con signos de demielinización de sustancia blanca tras 2 años de seguimiento.
Ante un niño varón con insuficiencia suprarrenal primaria, es necesario descartar causas autoinmunitarias y adrenoleucodistrofia antes del diagnóstico de enfermedad de Addison.
X-linked adrenoleukodystrophy is an inherited metabolic disease caused by the accumulation of saturated very long chain fatty acids (VLCFA). Given that the form of presentation can be primary adrenal insufficiency, diagnosis in affected males is important. Patient was a 4-year-old boy with attention deficit hyperactivity disorder, cutaneous-mucosal hyperpigmentation, and dehydration with hyponatremia and hyperpotassemia was diagnosed with adrenoleukodystrophy presenting as primary adrenal insufficiency. Antiadrenal antibodies: negative. Plasma VLCFA: C26:0=1.25mg/ml (0.18-0.48), C24:0/C22:0 =1.53 (< 1), and C26:0/ C22:0=0.04 (< 0.02). Abdominal computed tomography: small adrenal glands. Cranial magnetic resonance imaging and evoked potentials: normal at diagnosis and with signs of white matter demyelination after 2 years of follow-up.
Testing for an autoimmune etiology and adrenoleukodystrophy is important in boys with primary adrenal insufficiency before Addison's disease is diagnosed.
La adrenoleucodistrofia ligada al X es una enfermedad hereditaria con carácter recesivo1 que afecta casi exclusivamente a varones y tiene una incidencia de 1:20.000-1:100.000. Es un trastorno metabólico en el que se produce acumulación de ácidos grasos saturados de cadena muy larga (VLCFA) en los tejidos, principalmente en la sustancia blanca cerebral, el córtex adrenal y los testículos. Se produce por distintas mutaciones del gen ABCD1 localizado en el cromosoma X (Xq28) que codifica una proteína de la membrana de los peroxisomas (ALDP) cuya función es intervenir en la degradación de los VLCFA: C24:0, C25:0 y C26:0. Existen 6 formas clínicas de esta enfermedad: la forma asintomática, la insuficiencia suprarrenal aislada y las formas con predominio de afección neurológica, entre las que encuentran la cerebral infantil, del adolescente o del adulto y la adrenomieloneuropática. La insuficiencia suprarrenal suele acompañar también a las formas neurológicas2.
La adrenoleucodistrofia es una enfermedad infradiagnosticada3,4, dado que en muchos casos de insuficiencia suprarrenal primaria en niños varones no se realiza el cribado de los VLCFA y son diagnosticados de enfermedad de Addison. Presentamos, mediante un caso clínico, la importancia de su estudio para el diagnóstico precoz, el seguimiento y el tratamiento.
CASO CLÍNICOVarón de 4 años que consulta por vómitos y astenia de 1 semana de evolución. Antecedentes personales: dos crisis convulsivas generalizadas con 2 años de edad coincidiendo con gingivoestomatits aftosa y adenoiditis aguda; mononucleosis infecciosa por citomegalovirus (CMV) con 2 años y medio; hidrocele comunicante derecho; síndrome de hiperactividad. Antecedentes familiares: hermano de la madre y su hija con enfermedad neurológica no filiada. Exploración física: peso, 16kg (P25). Talla, 105,5cm (P50). Presión arterial, 98/30mmHg. Afebril, consciente y decaído, mucosas secas e hiperpigmentación cutánea generalizada principalmente a nivel de mucosa gingival y labial. Leve dolor abdominal. Hidrocele derecho. Sin hallazgos patológicos en lo demás.
ResultadosPruebas complementarias al diagnósticoHemograma: leucocitosis con linfomonocitosis y eosinofilia. Bioquímica en sangre: glucosa, 48mg/dl; osmolalidad, 282Osm/kg; urea, 231mg/dl; creatinina, 1,5mg/dl; sodio, 123mEq/l; potasio 6,9mEq/l. Excreción fraccional en orina: sodio, 2,5% (0,63 ± 0,21); potasio, 8,8% (8,43 ± 0,27). Gasometría: acidosis metabólica. Perfil lipídico: normal. Estudio de inmunidad celular: normal. Estudio de inmunidad humoral: IgA, 8mg/dl (14-159); IgG e IgM, normales. Estudio hormonal en sangre: cortisol, 18,3ng/ml (5-23); DHEAS, 0μg/ml (13-83); testosterona total, 0,1nmol/l (< 10-35); testosterona libre, 0pg/ml (0,5-2,1); aldosterona, < 1,5ng/dl (3-35); renina, 29,23ng/ml/h (< 6,5); ACTH, 127pg/ml (25-100); TSH, 9,01 μUI/ml (0,7- 6,4); T4 libre 1,2ng/dl (0,8-2,2). Anticuerpos: antitiroglobulina, antiperoxidasa tiroidea, antirreceptor TSH, antidescarboxilasa del ácido glutámico, anti-IA2, antiinsulina libre, anti-21-hidroxilasa, anticápsula suprarrenal: negativos. VLCFA en plasma: C26:0 = 1,25μg/ml (0,18-0,48); cociente C24:0/C22:0 = 1,53 (< 1); cociente C26:0/C22:0 = 0,04 (< 0,02). Estudio de VLCFA familiar: hermano con concentraciones plasmáticas normales y madre con concentraciones aumentadas. Tomografía computarizada (TC) abdominal: glándulas suprarrenales de pequeño tamaño con densidad normal. Resonancia magnética (RM) craneal: normal. Electroencefalograma: potenciales agudos parietotemporales izquierdos de difusión contralateral variable. Seguimiento en 2 años: el paciente continúa asintomático neurológicamente con buen rendimiento escolar y test de inteligencia WPPSI (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence) en rango normal a pesar de su síndrome de hiperactividad. La resonancia magnética craneal y los potenciales evocados auditivos, visuales y somatosensoriales realizados inicialmente fueron normales. Sin embargo, en la última RM craneal (fig. 1) se aprecian en T2 lesiones hiperintensas de los tractos corticoespinales de predominio derecho (putamen y cápsula interna) que no se realzan con gadolinio y en los últimos potenciales evocados, afección de las vías somestésicas de las extremidades inferiores, principalmente, así como discreta afección de ambas vías visuales.
Tratamiento
Tratamiento hormonal sustitutivo: tras el tratamiento inicial de la crisis con 50mg de hemisuccinato de hidrocortisona intravenoso cada 6h y su reducción progresiva, se continuó con hidrocortisona oral 10mg/12h y fludrocortisona oral 0,05mg/12h. Tratamiento dietético: dieta pobre en VLCFA y aceite de Lorenzo. Tras el diagnóstico, se inició el estudio familiar de donantes de médula ósea, pero ningún familiar fue compatible; actualmente está en lista de espera del banco de donantes para el trasplante de médula ósea, así como en estudio para posible terapia génica.
DISCUSIÓNLas causas más frecuentes de insuficiencia suprarrenal primaria en niños varones de países desarrollados son las de etiología autoinmunitaria y la adrenoleucodistrofia. Por lo tanto, es necesario descartarlas antes de catalogarla como idiopática o enfermedad de Addison3,4. La infiltración suprarrenal por citomegalovirus es otra causa menos frecuente de insuficiencia suprarrenal primaria que se produce principalmente en pacientes con alteración de la inmunidad celular y origina un aumento de tamaño de las glándulas suprarrenales visibles en las imágenes por TC, lo cual no se corresponde con el caso. La hiperactividad es un signo que se asocia con relativa frecuencia a la adrenoleucodistrofia. Su presencia, junto con la negatividad del estudio de autoinmunidad5 en nuestro paciente, orientó a realizar la determinación de VLCFA en plasma. Dado que al diagnóstico el paciente se encontraba clínicamente asintomático y que tanto la RM craneal como los potenciales evocados multimodales fueron normales, se hizo el diagnóstico de adrenoleucodistrofia en su forma de insuficiencia suprarrenal aislada, y además del tratamiento hormonal sustitutivo, se eliminó de la dieta los alimentos con alto contenido en VLCFA –como embutidos, carnes rojas y cubiertas de frutas y verduras–, y se inició el aporte de aceite de Lorenzo6 (compuesto por gliceroltrioleato y gliceroltrierucato en proporción 4:1) en un 20% del total de las calorías necesarias (2-3ml/kg/día) suplementando los ácidos grasos esenciales.
Tras el diagnóstico de adrenoleucodistrofia, es muy importante su seguimiento para poder detectar signos y síntomas de desmielinización que hagan cambiar la actitud terapéutica empleada, sobre todo en las formas que aún no han desarrollado afección neurológica. Por ello, se recomienda una evaluación neuropsicológica y una RM craneal (basándose en el método de Loes7,8) cada 6 meses desde los 3 a los 10 años de edad y anualmente a partir de los 10 años9, además de potenciales evocados somatosensoriales, auditivos y visuales al diagnóstico y a los 4 meses (si los primeros fueron normales). Mientras las formas asintomáticas y de insuficiencia suprarrenal aislada se mantengan sin afección neurológica clínica o radiológica, se puede iniciar tratamiento con aceite de Lorenzo, que disminuye las concentraciones plasmáticas de VLCFA, aunque se discute su efecto en la progresión de la enfermedad10, principalmente en la forma cerebral avanzada. Pero cuando se desarrollen las primeras alteraciones en la RM craneal o se presente déficit neurológico, es necesario el trasplante de médula ósea, ya que es en las fases iniciales cuando se ha mostrado más eficaz9,11. El trasplante está contraindicado en las formas cerebrales avanzadas y en la adrenomieloneuropática. En este caso, tras 2 años de seguimiento, en la cuarta RM craneal y en los últimos potenciales evocados realizados, se evidenciaron signos de afección neurológica a pesar de encontrarse asintomático, por lo que indicamos el trasplante de médula ósea que aún no se ha podido realizar por no encontrarse donante compatible. La terapia génica12 puede ser una alternativa al trasplante en estos casos.