Aunque el término "inhibina" fue propuesto originalmente en 1932 para referirse a una sustancia contenida en los extractos acuosos testiculares, que era capaz de evitar la hipertrofia hipofisaria y la formación de las denominadas "células de castración" en la pituitaria, y que sugería por tanto la existencia de una interrelación entre la hipófisis y las gónadas1, el uso contemporáneo del término hace referencia a un regulador específico de la secreción de hormona foliculostimulante (FSH). Sin embargo, hasta su aislamiento y caracterización por diferentes grupos de investigadores hacia la mitad de la década de los ochenta2, hubo un escepticismo generalizado en relación a la existencia de la inhibina y sus potenciales funciones. Aun entonces, y a pesar de la demostración en estudios experimentales en ratas, con diferentes formas de daño testicular, de la existencia de una relación entre los valores de inhibina y de FSH3, el fracaso con los primeros ensayos para demostrar una esperada relación inversa con los valores séricos de FSH en varones con alteraciones testiculares4, llenó de dudas las expectativas puestas en la inhibina como marcador de función gonadal. Quizás por ello la inhibina no ocupa el lugar que debería en la práctica clínica diaria y su determinación se limita esencialmente a los protocolos de investigación.
A lo largo de estos 3 o 4 últimos años ha surgido una importante cantidad de información en la bibliografía acerca de la inhibina, su fisiología y sus potenciales aplicaciones clínicas en medicina reproductiva. La clave para ello ha sido la disponibilidad de inmunoensayos capaces de diferenciar las distintas formas moleculares que constituyen la familia de las inhibinas. En efecto, las inhibinas son hormonas glucoproteicas secretadas por las células de Sertoli del testículo y por las células de la granulosa y de la teca del ovario, así como también, en menor proporción, por algunos tejidos extragonadales como la médula ósea, el cerebro, la hipófisis, el hígado y la suprarrenal. Se componen de una subunidad * unida por un puente disulfuro a una de las dos subunidades ß, la subunidad ß A para formar la inhibina A o la subunidad ß B para formar la inhibina B2. Ambas formas fueron aisladas a partir del líquido folicular ovárico. Existen, además, otras formas moleculares en la circulación, especialmente subunidades * libres y formas diméricas parciales *ß que carecen, sin embargo, de actividad biológica5. La reciente disponibilidad de los inmunoensayos capaces de diferenciar específicamente las dos formas de inhibinas diméricas, A y B, además de carecer de reacción cruzada con las formas libres de subunidad * o sus precursores (p. ej., el pro- * C) (al contrario de lo que ocurría con los métodos analíticos de que disponíamos hasta hace poco y cuyos anticuerpos reconocían diferentes epítopos de la subunidad * )6,7, ha hecho que las perspectivas de uso de la determinación de las inhibinas en la práctica clínica cambien radicalmente.
Así, por ejemplo, ha quedado definitivamente probado que la inhibina B es la forma de inhibina fisiológicamente importante en el varón, siendo los valores de inhibina A prácticamente indetectables8. De esta manera, la inhibina B se ha convertido, en el momento actual, en el mejor marcador endocrino de la espermatogénesis9. La demostración de que la lesión testicular se asocia a un cambio inverso en la secreción de las formas * libres y pro- * C de inhibina, por un lado, y de la inhibina B, por otro, con incremento de las primeras y disminución de esta última10, ha proporcionado por primera vez una explicación definitiva a los valores normales de inhibina inmunorreactiva que se detectaban con los anteriores inmunoensayos en varones con fracaso de la espermatogénesis.
En la mujer, las nuevas técnicas de determinación de las inhibinas han permitido definir mejor las variaciones a lo largo del ciclo menstrual, que son similares a las descritas para la inhibina inmunorreactiva pero de mayor magnitud, y perfilar mejor las indicaciones para su mayor utilidad en la clínica diaria. La inhibina B es más abundante en el líquido folicular de los folículos pequeños (fase folicular precoz), mientras que las concentraciones intrafoliculares de inhibina A tienden a ser mayores en los folículos maduros7. En plasma, las concentraciones de inhibina A se mantienen bajas durante la fase folicular inicial (< 10 pg/ml) y media, y se incrementan al final de la fase folicular para alcanzar su pico (32 ± 11 pg/ml) en el día del pico de la hormona luteinizante (LH). Tras el pico de LH, la concentración de inhibina A desciende algo para aumentar seguidamente de nuevo y alcanzar su máximo (60 ± 15 pg/ml) a mitad de la fase lútea. Luego, los valores descienden de manera sincrónica con los de progesterona al final de la fase lútea. El patrón de inhibina B es en cambio diferente. Sus valores son altos en los primeros días del ciclo (87 ± 14 pg/ml) y luego se reducen en los días previos a la ovulación. No hay pico coincidiendo con el de la LH sino que hay un pico de corta duración (134 ± 31 pg/ml) dos días después del mismo y a partir del cual los valores descienden progresivamente hasta alcanzar los mínimos (< 20 pg/ml) a partir de la fase lútea media7.
Estos dos tipos diferentes de perfiles plasmáticos a lo largo del ciclo menstrual sugieren que las dos formas de inhibina pueden tener papeles fisiológicos diferentes en la mujer, y ello tiene implicaciones desde el punto de vista clinicopráctico. Así, la inhibina A se define como potencial marcador de madurez folicular y de función luteínica, mientras que la inhibina B parece guardar una relación más directa con las concentraciones basales de FSH. Por otra parte, se comprende que unos valores bajos de inhibina B en la fase folicular inicial sean indicativos de fallo ovárico oculto (reserva ovárica disminuida) de forma más precoz que los de inhibina A11, mientras que en fase lútea es la reducción de los valores de inhibina A el indicador del "envejecimiento ovárico" en la mujer que aún conserva su ciclo12. En la mujer posmenopáusica y en casos de fallo ovárico prematuro, los valores séricos tanto de inhibina A como de inhibina B son prácticamente indetectables, mientras que esto no es así en las pacientes con amenorrea hipotalámica funcional13. Por ello, la elevación de los valores de inhibina en la posmenopausia puede ser útil como marcador tumoral, especialmente para los tumores de células de la granulosa14,15. En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico existe un incremento del pool de inhibina circulante (especialmente la B pero también la forma A) al que contribuyen los múltiples folículos de pequeño tamaño que caracterizan el cuadro. Sin embargo, la inducción de un ciclo monofolicular con FSH se asocia a una disminución de los valores totales de inhibina y a un patrón normal de inhibina A característico de desarrollo folicular único, mientras que el patrón de inhibina B revela que esta hormona es capaz de discriminar entre el estímulo fisiológico y farmacológico del ovario16.
Los valores séricos maternos de inhibina inmunorreactiva son más elevados durante el embarazo que a lo largo del ciclo menstrual, y la placenta parece ser la principal fuente productora de inhibina en la mujer gestante17 a expensas fundamentalmente de la inhibina A18-20. Las concentraciones de ambas formas de inhibina (A y B) son sustancialmente más elevadas en el líquido amniótico que en el suero materno, lo que sugiere el origen fetal de las inhibinas del líquido amniótico20. Estas observaciones sugieren la posibilidad de que la determinación de las inhibinas presentes en el líquido amniótico puedan ser útiles en el diagnóstico prenatal de alteraciones fetales, mientras que las determinaciones de las inhibinas séricas podrían ser indicadoras de afección placentaria. En el momento actual existen datos que apoyan la posibilidad de que la determinación de las inhibinas A y B pueda contribuir al diagnóstico, e incluso a la detección precoz de diferentes tipos de patología gestacional como la hipertensión asociada al embarazo (ya en su forma de pre-eclampsia o de hipertensión crónica) o el retraso de crecimiento intrauterino, y de anomalías fetales como el síndrome de Down21-26.
En conclusión, aun cuando el papel de las determinaciones de las inhibinas diméricas específicas en la práctica clínica no ha sido establecido aún de manera definitiva, los avances en nuestros conocimientos acerca de la fisiología y fisiopatología de la secreción de estas hormonas glucoproteicas están proporcionando, y proporcionarán aún más en un futuro próximo, las bases para su aplicación en la valoración y diagnóstico de diferentes situaciones habituales en medicina reproductiva, perinatología y ginecología. Para ello, habrá que tener presente también el hecho de que parecen existir importantes diferencias de sexo no sólo en cuanto a las formas de inhibina presentes en la circulación, sino también en cuanto a su regulación por las gonadotropinas27.
En efecto, mientras que tanto la inhibina A como la B están presentes en la mujer, sólo la inhibina B circula a concentraciones fisiológicas en el varón. Además, mientras que en el varón hay datos que van a favor de un componente independiente de las gonadotropinas en la secreción de la inhibina B, no ocurre así en la mujer. Por ejemplo, en niños con pubertad precoz central tratados con análogos de la GnRH, la inhibina B en suero es fácilmente detectable en los varones mientras que en las niñas es completamente indetectable a pesar de la existencia de un grado similar de inhibición gonadotrófica en ambos grupos. Por lo tanto, parece que en el varón la secreción de inhibina B persiste incluso tras la supresión del estímulo gonadotrófico a no ser que exista un defecto testicular primario. En la mujer, por otra parte, los valores de inhibina responden rápidamente a las fluctuaciones de las gonadotropinas a lo largo del ciclo menstrual, tal como se ha comentado anteriormente.
El(los) mecanismo(s) para estas diferencias de regulación en la gónada masculina y femenina se desconocen. Podrían deberse a diferencias genéticas relativas a la expresión específica de las subunidades * y ß en los diferentes tejidos o podrían ser el reflejo de diferencias fundamentales en los tipos celulares responsables de la secreción en el testículo y en el ovario. La presencia de células de Sertoli es un hallazgo constante en los túbulos seminíferos desde las fases muy iniciales del desarrollo testicular. Por el contrario, los procesos altamente coordinados de maduración y atresia foliculares implican importantes cambios dinámicos en las poblaciones celulares implicadas en la síntesis y secreción de inhibina en el ovario.