A continuación describimos el hallazgo de una nueva mutación activante en el gen del sensor de calcio (calcium sensing receptor, CaSR), La mutación ha sido identificada en 2 sujetos de la misma familia; ambos presentaban hipocalcemia crónica asintomática con paratohormona (PTH) baja y excreción urinaria de calcio inapropiada.
El CaSR se expresa fundamentalmente en las glándulas paratiroides y el riñón. Está controlado por el calcio extracelular. Permite la regulación de la secreción de la PTH y de la reabsorción tubular de calcio, en función de las variaciones en la concentración de calcio extracelular1. Los cambios genéticos del CaSR pueden producir alteraciones en la homeostasis del calcio. Se conocen alteraciones en el metabolismo del calcio causadas por mutaciones que pueden ser tanto activantes como inactivantes2. Un tercio de los pacientes con hipoparatiroidismo congénito idiopático podrían presentar mutaciones activantes del CaSR. Ello resulta en hipocalcemia autosómica dominante (ADH) que puede presentar un amplio espectro de manifestaciones clínicas3,4. Hasta la actualidad se han identificado más de 50 mutaciones causantes de ADH, caracterizada por hipocalcemia, PTH detectable, pero inapropiadamente baja y calciuria elevada, considerando la hipocalcemia5. Muchos de estos pacientes, especialmente los asintomáticos, están infradiagnosticados o diagnosticados de hipoparatiroidismo idiopático6. El tratamiento con suplementos de calcio o vitamina D puede exacerbar la hipercalciuria provocando nefrocalcinosis, litiasis e insuficiencia renal.
Presentamos el caso de una mujer de 25 años, derivada a nuestra consulta por hipocalcemia detectada como hallazgo incidental en controles de gestación, 2 años antes. Según la paciente, al ser asintomática no se profundizó en el diagnóstico ni se inició tratamiento.
Se verificaron cifras bajas de calcemia (7,76mg/dl; rango normal: 8,6-10) junto con niveles de PTH en el rango bajo de la normalidad (20pg/ml; rango normal: 15-65); la calciuria fue de 34,3mg/24h (normal: 0-300). Al profundizar en la historia familiar se descubrió un patrón similar en el padre de la paciente: hipocalcemia con PTH baja. En ambos pacientes se comprobaron los niveles de 25 y 1-25 vitamina D, que fueron normales, y en ambos el tratamiento con calcio oral provocó aumento de la calciuria, sin cambios significativos en la calcemia ni en los niveles de PTH sérico.
Se propuso, a la paciente y a su padre, realizar un test genético.
Tras obtener los consentimientos informados se estudió el gen del CaSR. Se encontró una mutación missense en el exón 7: c.2621G>T (p.Cys874Phe); tras una valoración mediante aplicaciones bioinformáticas (MutationTaster y PolyPhen-2) esta mutación se consideró patogénica.
El padre fue derivado para seguimiento en su hospital de referencia. Completamos el estudio de nuestra paciente con una ecografía nefrourológica que no presentó anormalidades. En la tomografía axial computarizada (TAC) craneal no se encontraron calcificaciones de los ganglios basales. La densitometría ósea evidenció osteopenia en cabeza de fémur con un T-score −1,1.
Se recomendó a la paciente evitar tratamientos con calcio o vitamina D por posibles efectos adversos, dada la ausencia de sintomatología.
Considerando la historia familiar y los hallazgos genéticos se decidió estudiar al hijo de la paciente. Se detectaron niveles de calcio y PTH dentro de la normalidad (9,82 y 22,6pg/ml, respectivamente). El estudio genético mostró que no era portador de la mutación identificada en la familia.
Describimos una nueva mutación en el gen del CaSR en 2 familiares con hipocalcemia asintomática. Los hallazgos bioquímicos apoyan el diagnóstico de ADH, y corroboran el papel patogénico de la mutación. Prácticamente cada familia con ADH tiene su propia mutación. Frecuentemente se trata de mutaciones missense en heterocigosis.
Un hallazgo de hipocalcemia que no se asocia con PTH indetectable o muy disminuida debe plantearnos el diagnóstico de hipocalcemia hipercalciurica7.
Hay un claro consenso en contra de tratar, de forma rutinaria, a pacientes asintomáticos. El tratamiento debe reservarse para pacientes que presentan clínica de hipocalcemia. En estos casos se administrarán suplementos de calcio y/o vitamina D oral en la menor dosis posible. El objetivo será mantener el nivel mínimo de calcemia que permita controlar los síntomas.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.