Las causas más frecuentes de hiperfunción de la glándula tiroides están representadas por la enfermedad de Graves y los adenomas tiroideos tóxicos. El conocimiento sobre la etiopatogenia de estas formas de hiperfunción tiroidea ha tenido diversas etapas, y ha llegado con el paso del tiempo a ser más preciso en algunos aspectos, aunque existen todavía lagunas importantes respecto a otros. El desarrollo de la biología molecular ha permitido en los últimos años abrir nuevos caminos en ese conocimiento.
En relación con la enfermedad de Graves-Basedow, tras una prolongada etapa en la que se propusieron muy diversas teorías para explicar su etiología, a partir de las observaciones de Adans1 se inicia un conocimiento más exacto, que culminó al demostrarse en estos enfermos la producción de autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH), que actuando de forma totalmente semejante a como lo hace la propia TSH, dan lugar a una estimulación difusa y mantenida de la glándula tiroides con la consiguiente producción excesiva de tiroxina2.
Existen, sin embargo, algunos casos descritos de enfermos hipertiroideos que presentan las mismas características clínicas de la enfermedad de Graves, generalmente con una elevada incidencia familiar, en los que no se puede demostrar la existencia de los fenómenos autoinmunitarios que caracterizan a esta enfermedad.
Estos casos, descritos por primera vez en 1982 por Thomas et al3, y que han sido catalogados como "hipertiroidismo familiar no autoinmunitario" han constituido un enigma etiopatogénico que en la actualidad parece haber sido aclarado.
Los mecanismos íntimos responsables del desarrollo de los nódulos tiroideos en general, y particularmente de los nódulos hiperfuncionantes o tóxicos, únicos o múltiples, también han constituido una incógnita.
Los nódulos tiroideos hiperfuncionantes sintetizan y liberan tiroxina de forma autónoma con independencia de la TSH, cuya secreción se encuentra inhibida, y como consecuencia de esto se condiciona una anulación funcional del tejido tiroideo extranodular.
La coexistencia en una misma glándula tiroides de tejido funcionalmente inactivo y tejido funcionante autónomo sugiere, como responsable de dicha autonomía, la existencia de una causa intrínseca y limitada a los propios nódulos tiroideos tóxicos. Esta hipótesis se encuentra apoyada por la persistencia de hiperactividad funcional por parte de las células tiroideas de adenomas tóxicos, trasplantadas al ratón4.
El mejor conocimiento del mecanismo de acción de la TSH sobre las células tiroideas, y muy especialmente la identificación de la estructura molecular del receptor celular tiroideo para la TSH (TSH-R) y su expresión funcional, han permitido aclarar algunas de las incógnitas relacionadas con la etiopatogenia de estas formas de hipertiroidismo, y constituye el motivo de esta revisión.
MECANISMO DE CONTROL TIROIDEO POR LA TSH
El papel de la TSH en el control de la función tiroidea representa uno de los aspectos fisiológicos clásicos de la endocrinología, demostrando mediante múltiples experimentos fisiológicos y confirmado por diversas situaciones patológicas.
La TSH establece en la célula tiroidea una cascada metabólica mediante la cual estimula los mecanismos de la biosíntesis (transporte de yodo, oxidación del yodo, síntesis de tiroglobulina y síntesis de hormonas tiroideas) y liberación de las hormonas tiroideas (endocitosis y proteólisis de la tiroglobulina).
En 1971, se comprobó cómo la TSH actuaba sobre el tejido tiroideo de todas las especies estudiadas estimulando su función, activando la adenilciclasa y condicionando con ello un aumento intracelular de adenosin-monofosfato cíclico (AMPc)5. Además, en algunas especies, incluida la humana, también activa con una menor sensibilidad, la fosfolipasa C condicionando la hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2)6.
En 1980, se demostró, además, el papel del AMPc generado por la TSH, en el mecanismo de proliferación de la célula tiroidea, comprobándose posteriormente cómo este efecto de la TSH requiere la acción permisiva de otros factores, como la insulina y el IGF-I7.
Este proceso en cascada inducido por la TSH, está constituido por tres escalones: a) unión de la TSH con un receptor específico que es activado; b) el complejo hormona-receptor activado actúa sobre una proteína G ligada al receptor, dando lugar a la formación de guanosintrifosfato (GTP) a partir del GDP, y c) activación de las enzimas efectoras, adenilciclasa y fosfolipasa C que generarán AMPc y diacilglicerol, respectivamente.
El primer paso, por tanto, se inicia con la unión de la TSH con su receptor específico situado en la membrana de la célula tiroidea. La TSH y su receptor constituyen el principal regulador de la glándula tiroides.
El receptor tiroideo para la TSH (TSH-R) representa una de las principales dianas moleculares de diversos procesos patológicos. En primer lugar, en enfermedades autoinmunitarias su activación por autoanticuerpos estimulantes representa la causa de la enfermedad de Graves, mientras que en otros casos su inactivación por anticuerpos bloqueantes da lugar a algunos casos de hipotiroidismo.
En segundo lugar, cada día aumenta el número de trabajos en los que se encuentra una relación entre el grado de expresión de TSH-R y las neoplasias tiroideas8,9. Por último, y más recientemente, se han identificado diversas mutaciones del gen del TSH-R que se encuentran relacionadas con ciertos casos de hiperfunción tiroidea.
El conocimiento sobre la estructura y función del TSH-R, recientemente revisado por Ros y Santisteban10, se inicia con los trabajos de Rees-Smith et al11, describiéndolo como un dímero de naturaleza glicoproteica, constituido por una subunidad * de 55 kilodalton (Kda), conectada por puentes disulfuros con una subunidad ß de 35 Kda, incluyéndolo dentro de la familia de los receptores de membrana unidos a la proteína G12.
La estructura primaria del TSH-R fue conocida con mayor exactitud al identificarse la secuencia de su ADNc13, comprobándose que está constituido por una sola cadena polipeptídica en la que se diferencian un fragmento o dominio extracelular aminoterminal con 398 residuos aminoácidos y un dominio intracelular, carboxiterminal, con 346 aminoácidos, que incluye un fragmento transmembrana integrado por siete bucles (intra/extracelulares) y una cola C-terminal citoplásmica (fig. 1).
El gen humano que codifica el TSH-R está localizado en el brazo largo del cromosoma 14, y está integrado por 10 exones14. Los nueve primeros codifican el dominio extracelular del receptor, y el exón 10 codifica los segmentos transmembrana.
Diversos trabajos consideran que la región extracelular del TSH-R sería la encargada de la identificación y unión con la TSH, y se ha sugerido que al segmento aminoterminal extracelular, se uniría a la subunidad ß de la TSH, mientras que la subunidad * lo haría a la región transmembrana del receptor15. Los bucles citoplásmicos y el segmento C-terminal contienen la secuencia de reconocimiento para la proteína G unida al receptor16.
La unión de la TSH con su receptor condiciona la activación de éste, que al igual que el resto de los receptores de membrana acoplados a las proteínas G, promueve la liberación del GDP ligado a la proteína, dando lugar a la transmisión de la señal inducida por la hormona al interior de la célula, uniendo receptor y efectores17.
Las proteínas G constituyen el elemento de transmisión entre el receptor y el efector, comprenden una amplia familia de la que existen descritos más de 50 miembros hasta la actualidad y todas ellas presentan una homología estructural y una alta capacidad de unión al GDP y GTP. Están constituidas por tres polipéptidos ( * , ß , * ) genéticamente diferentes18, localizados en la superficie interna de la membrana plasmática. Esta configuración trimérica de las proteínas G les confiere una alta afinidad de interacción con el receptor. La subunidad * se une a los nucleótidos de guanina con una elevada afinidad y especificidad; las unidades ß y * están unidas de forma no covalente, integrando un dímero funcional que actualmente se ha comprobado que también interviene en la regulación del efector19.
Basándose en el grado de identidad de sus aminoácidos, las proteínas G han sido clasificadas en cuatro subgrupos: Gs, Gi, Gq y G12. Los miembros de los subgrupos Gs y Gq, en general, intervienen en los mecanismos de estimulación de la secreción hormonal, mientras que los del subgrupo Gi lo hacen en los procesos de inhibición. El papel fisiológico de las proteínas del grupo G12 no se ha clarificado.
En condiciones basales, es decir, sin activación del receptor, las proteína Gs trimérica se encuentra unida mediante sus subunidades * con el GDP.
La unión de la TSH con el receptor (fig. 2), modifica la estructura de éste, que es activado y favorece su unión con la proteína Gs. Esta unión, cataliza la liberación del GDP de la subunidad * , y es reemplazado por GTP. De esta forma se activa la subunidad * que se disocia del dímero ß* . A partir de ese punto, tanto la subunidad * como el dímero ß* se encuentran libres para modular el nivel intracelular del segundo mensajero y con ello transmiten la señal al efector intracelular20. El resultado final de este proceso de transmisión de la señal inducida por la TSH a la glándula tiroides está representado por la estimulación de la síntesis y liberación de hormonas tiroideas y la proliferación de las células tiroideas.
ACTIVACION DEL RECEPTOR EN AUSENCIA DE TSH
Diversas experiencias in vitro llevaron en 1989 a sugerir la posibilidad de que el mecanismo en cascada intracelular que activa a la célula tiroidea podría ser estimulado sin la presencia de TSH. Posteriormente, se demostró que la expresión de un receptor de adenosina en ratas transgénicas condiciona la activación de sus células tiroideas dando lugar a un hipertiroidismo, sin presencia de TSH21.
Como consecuencia de todo ello, se planteó la posibilidad de que esta activación autonómica también podría produ cirse en el hombre, y se desarrolló la hipótesis de que los tumores tiroideos benignos hiperfuncionantes podrían ser una consecuencia de la activación autónoma del sistema AMPc22.
Esta activación de la función tiroidea en ausencia del estímulo fisiológico de la TSH constituye lo que conocemos como autonomía funcional tiroidea23. Este proceso autonómico lleva consigo la activación del receptor de la TSH, su consiguiente efecto sobre la proteína G, la producción de AMPc y la activación de las proteincinasas. Esta cascada tiene como consecuencia final tres efectos: a) estimulación de todos los aspectos de la función tiroidea (captación del yodo, síntesis de tiroglobulina, proteólisis y liberación); b) estimulación del crecimiento y proliferación de las células tiroideas, y c) aumento de la expresión y diferenciación de dichas células24.
Como ejemplo de esta posibilidad se encuentra la enfermedad de Graves-Basedow. En ella, los anticuerpos estimulantes del tiroides, uniéndose al receptor para la TSH, causan activación del sistema AMPc y ponen en marcha toda la cascada metabólica intracelular, condicionando una hiperfunción de la glándula tiroides25.
Conceptualmente, puede considerarse que otros agentes o mutaciones genéticas podrían activar de manera similar a los anticuerpos dirigidos contra el TSH-R, estimulando la cascada metabólica intracelular, de forma similar a la TSH, condicionando una situación de autonomía funcional de la glándula tiroides.
Recientemente, se han descrito diversos casos de activación del TSH-R o de la proteína Gs sin intervención de la TSH, como consecuencia de mutaciones del gen que codifica el receptor de la TSH o de la proteína Gs26,27 (tabla 1).
Cuando los receptores mutados son transferidos a células COS-728, se demuestra en éstas un aumento variable de AMPc, lo que confirma que dichas mutaciones confieren activación autonómica y mantenida del receptor sin intervención de la TSH.
Existe también la posibilidad, no verificada hasta la actualidad, de que algunos casos de autonomía funcional tiroidea pudiesen estar determinados por mutaciones activadoras de otros intermediarios de la cascada metabólica intracelular (adenilciclasa, proteincinasa, etc.).
Por contra, mutaciones inactivadoras de alguno de los elementos de esa misma cascada metabólica podrían ser la causa de nódulos tiroideos no funcionantes o, como se ha comprobado también recientemente, de algunos casos de hipotiroidismo con resistencia a la acción de la TSH por mutación del gen de TSH-R29,30.
HIPERTIROIDISMOS POR MUTACION DEL GEN DEL RECEPTOR DE LA TSH
Adenomas tiroideos tóxicos
El mecanismo íntimo responsable del desarrollo de los nódulos tiroideos y concretamente de los adenomas tiroi deos tóxicos es conocido de forma parcial. Se acepta que los adenomas morfológicamente homogéneos, bien delimitados, tienen un origen monoclonal, mientras que los nódulos heterogéneos pueden ser mono o policlonales31.
Se ha sugerido que el crecimiento de los adenomas monoclonales está condicionado por una mutación genética activadora en el mecanismo de control ejercido por la TSH, como se ha descrito en otros tipos de tumores32.
En el caso de los adenomas tiroideos tóxicos (ATT) existirían dos posibilidades de activación autónoma determinadas genéticamente: a) mutaciones en el gen del TSH-R, y b) mutaciones en el gen que codifica la subunidad * de la proteína Gs.
Diversos trabajos han podido demostrar la presencia de mutaciones de estos genes en individuos con ATT, con lo que se ha llegado a un importante avance en el conocimiento de la patogenia de estos adenomas.
Parma et al33 describieron por primera vez en 1993 la observación, entre un grupo de 11 pacientes con ATT, de tres casos en los que existía una mutación en el tercer bucle citoplásmico de la porción carboxiterminal del receptor de la TSH. En dos de los casos la mutación estaba representada por la sustitución de ácido aspártico en la posición 619 por glicina y en el tercer caso existía un cambio de alanina en posición 623 por isoleucina.
En los 3 casos, la mutación podía demostrarse exclusivamente en el tejido adenomatoso, siendo negativa en el resto del tejido tiroideo adyacente y presentaba un carácter heterocigoto, lo que demostraba que el ATT era consecuencia de la expresión clonal de una sola célula afectada por una mutación somática.
La mayoría de las mutaciones del TSH-R descritas activan únicamente la cascada del AMPc; sin embargo, recientemente se ha identificado34 algún caso en el que también podía observarse activación de la fosfolipasa C.
En 1994, Porcellini et al35, analizando la secuencia de ADNc del TSH-R en tejido tiroideo obtenido mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) en 11 pacientes con ATT, observaron en cuatro de ellos mutaciones localizadas en el sexto bucle transmembrana del receptor de TSH. Como en los casos anteriores descritos por Parma, los cuatro presentaban un carácter somático y se localizaban exclusivamente en el tejido adenomatoso.
Ese mismo año, Paschke et al36 describen dos nuevas mutaciones somáticas y condicionantes de activación autónoma del receptor de TSH; la primera afecta al residuo 623 (ala623 * valina) del tercer bucle citoplásmico y la segunda al 632 (treo632 * isoleucina) del segmento transmembrana, similar a la descrita por Porcellini.
En 1995, Russo et al37 en un total de 623 pacientes con ATT observan 3 casos de mutación del gen de TSH-R y en otros nueve demuestran la existencia de una mutación del gen que codifica la subunidad * de la proteína Gs.
Parma et al38 añaden nuevos casos a su descripción original y señalan también varios casos con mutación del gen de la proteína Gs * , encontrando entre 33 casos de ATT, 27 (82%) con mutaciones del TSH-R, que afectaba a un total de 12 residuos diferentes y 2 mutaciones (6%) en la proteína Gs * .
A diferencia de los trabajos anteriores, otros grupos han estudiado la prevalencia de las mutaciones en el TSH-R en pacientes con ATT, encontrando una tasa extraordinariamente baja. Takeshita et al39, en un estudio de 38 ATT y 7 nódulos malignos tóxicos, no encuentran ningún caso de mutación genética del TSH-R.
Se ha sugerido que esta diferencia podría estar condicionada en parte por causas metodológicas. Únicamente se han estudiado determinados segmentos seleccionados del gen del TSH-R (generalmente el exón 10) aunque no en su totalidad, lo que hace posible que en muchos de los casos en los que se ha considerado que no existe mutación, ésta pudiese estar localizada en otros segmentos no investigados del gen del TSH-R, o quizás ser consecuencia de mutaciones localizadas en otros genes, no sólo como los ya descritos en la proteína Gs * , sino en otros de los diversos factores que intervienen en la cadena metabólica de activación de la célula tiroidea como, por ejemplo, el de proteincinasa A y que hasta ahora no han sido identificados.
Bocio multinodular hiperfuncionante
El término de bocio multinodular hiperfuncionante (BMH) desde un punto de vista clínico corresponde a un espectro de entidades clínicas diferentes, que puede englobar desde un solo nódulo hiperfuncionante en un tiroides hiperplásico con otros nódulos no funcionantes, hasta la existencia de múltiples áreas hiperfuncionantes entremezcladas y difícilmente diferenciables del parénquima tiroideo extranodular40. Desde el punto de vista etiopatogénico constituye otra forma de hipertiroidismo de origen no autoinmunitario, cuya naturaleza exacta no es conocida, y se ha sugerido que podría ser diferente a la del ATT41.
Ante las observaciones de mutaciones en el gen del TSH-R como causa de, al menos, algunos casos de ATT, se ha sugerido también esta posibilidad como origen del BMH, y ha sido investigada la secuencia del gen del TSH-R en los nódulos hiperfuncionantes y en el tejido extranodular circundante.
Holzapzel et al42 aportan la primera evidencia sobre la existencia de mutaciones del TSH-R, al observar en un estudio de 6 pacientes la presencia de mutación de dicho gen en tres de ellos. En el primer caso existían dos mutaciones diferentes del gen del TSH-R en dos de los nódulos hiperfuncionantes que presentaba; una consistía en la sustitución de la fenilalanina por leucina en la posición 631 (Fenil 631 Leu), y la otra en la posición 632 en el cambio de treonina por isoleucina (Leu632Iso). Ambas mutaciones habían sido descritas previamente en nódulos solitarios tóxicos (Parma35 y Paschke37). En otro de los pacientes con BMH identificaron en dos de sus nódulos hiperfuncionantes el cambio de isoleucina por leucina en la posición 630 (Iso630Leu) del gen del TSH-R, mutación que anteriormente no había sido descrita en ningún caso de ATT, y en el tercer paciente identificaron una sola mutación en uno de sus nódulos, en la posición 631, ya descrita anteriormente en un paciente con ATT. En ninguno de sus otros 3 pacientes con BMH pudieron demostrar la existencia de mutaciones del gen del TSH-R.
Tonaccera et al43, en un estudio molecular en 6 pacientes con BMH, observan cómo 5 de ellos (83%) también presentaban mutaciones en el gen de TSH-R, comprobando cómo dichas mutaciones, además de ser identificables en los diversos nódulos hiperfuncionales estudiados, también exis tían en un nódulo con aspecto hiperplásico, que no se encontraba encapsulado. La mayoría de las mutaciones se encontraron localizadas en el sexto segmento transmembrana. En los nódulos no funcionantes, tanto si se encontraban encapsulados como si su aspecto era hiperplásico, no se observaron en ningún caso mutaciones del gen de TSH-R.
En todos los casos descritos hasta el momento, y al igual que en los ATT, todas las mutaciones observadas eran heterocigóticas y presentaban un carácter somático. También, como en los casos de los ATT, todas las mutaciones identificadas presentaban actividad autónoma demostrada mediante producción de AMPc en células COS-7.
El hecho de que el BMH se desarrolle con la máxima frecuencia en áreas con carencia en el aporte de yodo sugiere la posibilidad de que la carencia de este elemento favorezca la estimulación mitogénica de las células tiroideas y que esta carencia pudiese predisponer a la mutación genética, sin embargo es posible que existan también otros factores que puedan contribuir al desarrollo de estas mutaciones. La observación de mutaciones del gen del TSH-R, tanto en ATT como en BMH, indica que el mecanismo de la formación de los nódulos tóxicos podría ser el mismo en ambos casos, considerándose que la carencia de yodo y una estimulación mantenida de la célula tiroidea desempeñan un papel fundamental en la expresión de las mutaciones del gen del TSH-R. Algunos autores44 han propuesto que la activación de la cadena del AMPc puede no ser suficiente para el desarrollo de los adenomas tiroideos autónomos.
Hiperplasia tiroidea tóxica no autoinmunitaria
La presentación familiar de la enfermedad de Graves es un hecho bien conocido. Existen, sin embargo, casos de hipertiroidismo, con hiperfunción de la totalidad de la glándula tiroides, que característicamente presentan una elevada incidencia familiar pero en los que, a diferencia de los pacientes con enfermedad de Graves, no es posible demostrar en ellos los cambios autoinmunitarios que caracterizan a esta última enfermedad.
Esta forma particular de hipertiroidismo, fue descrita por primera vez en 1982 por Thomas et al3, siendo definida como una entidad diferente de la enfermedad de Graves, basándose en la ausencia en estos pacientes de anticuerpos frente a antígenos tiroideos y otros signos de autoinmunidad (oftalmopatía, mixedema pretibial, etc.) que caracterizan a esta enfermedad.
Al comprobarse la existencia de activación autonómica del receptor de TSH, por mutación del mismo, en algunos pacientes con ATT, fue lógico suponer que mutaciones similares a nivel germinal podrían ser la causa de la hiperplasia tiroidea tóxica en aquellos pacientes en los que no existía alteración inmunológica.
En 1994, Duprez et al46 identificaron la existencia de mutaciones en el gen del TSH-R en varios miembros de dos
familias no relacionadas genéticamente, que presentaban hipertiroidismo de naturaleza no autoinmunitaria, considerando a las mismas como causantes de la activación autonómica difusa del tejido tiroideo.
En estos casos, las mutaciones de carácter germinal se localizaban en los segmentos transmembrana 3 y 7, funcionalmente tras expresión en células COS, estimulaban la generación de AMPc, de forma similar a los casos descritos de ATT. Se observó que estas mutaciones eran diferentes a las descritas en los casos de adenomas tiroideos tóxicos.
Desde esta primera descripción se han señalado otros casos de hipertiroidismo familiar no autoinmunitario47-51 en los que se ha demostrado mutaciones en el gen del TSH-R.
La edad de comienzo del hipertiroidismo en estos casos es variable, desde casos neonatales hasta casos con inicio en la vida adulta; esta diferencia en la expresión de la mutación es comúnmente observada en las enfermedades transmitidas con carácter dominante.
La intensidad del cuadro de hipertiroidismo también puede variar desde una situación subclínica hasta un hipertiroidismo grave. El tamaño del tiroides puede, igualmente, ser muy variable, siendo en general mínimo en pacientes jóvenes, aunque siempre se comprueba un crecimiento continuo.
Además de los casos con presentación familiar, se han descrito también algunos casos de hipertiroidismo congénito esporádico52,53 en los que también se han identificado mutaciones en el gen del TSH-R. En todos los casos, se trataba de mutaciones germinales localizadas en el exón 10 que codifica la región transmembrana del TSH-R; recientemente se ha descrito un nuevo caso de mutación localizada en el dominio extracelular (S281N) responsable de un grave hipertiroidismo congénito54.
Además de la ausencia de manifestaciones de naturaleza autoinmune, se ha descrito como característica de estos tipos de hipertiroidismos congénitos no autoinmunitarios la agresividad del hipertiroidismo, con persistencia y progresión de la enfermedad durante el tratamiento con dosis elevadas de antitiroideos55 y una incidencia alta de recidivas del hipertiroidismo después de la tiroidectomía subtotal.
Si bien la ausencia de fenómenos autoinmunitarios se considera característica de esta forma de hipertiroidismo, en un caso descrito por Roux et al53 de comienzo congénito, en el que se demostró la existencia de mutación del gen de TSH-R, existía cierto grado de protusión ocular con importante retracción palpebral, cuyo significado exacto en este caso y su relación con la mutación observada en el mismo (Met 453 * Thr) es por el momento difícil de explicar.
HIPERTIROIDISMOS POR MUTACIÓN DE LA PROTEÍNA Gs
Recientemente, se ha comprobado que mutaciones en las proteínas G asociadas a los receptores dan lugar a activación autonómica celular, siendo responsables de diversas enfermedades hereditarias56,57.
La existencia de mutaciones activadoras en el gen de la proteína Gs * se han identificado como causantes de acromegalia en sujetos con adenomas hipofisarios secretores de GH58, considerándose que un 40% de los pacientes con acromegalia son portadores de una mutación activadora de la subunidad * de la proteína Gs en las células adenomatosas hipofisarias59.
En los adenomas tiroideos tóxicos se ha observado que además de existir mutaciones en el gen del TSH-R, anteriormente descritas, existen algunos casos en los que la activación autonómica se encuentra relacionada con una mutación de la proteína Gs * en las células del tejido adenomatoso.
En 1990, Lyons et al60 describieron entre cuatro ATT estudiados un caso en el que pudieron observar una mutación en el codón 227 de la proteína Gs * de las células adenomatosas, aunque no pudieron comprobar dicha mutación en el tejido tiroideo extraadenomatoso.
Posteriormente Hamacher et al61, entre 32 adenomas tiroideos, cuatro de los cuales eran ATT, observan una mutación en uno de esto, en el codón 201 de la proteína Gs * (Arg * histidina), no pudiendo demostrar mutación en el codón 227.
Russo et al62, entre 44 ATT en los que estudian simultáneamente la existencia de mutaciones en el TSH-R y en la Gs * , observaron 9 casos (20%) de mutación del gen del TSH-R, localizadas en aquellas partes del gen que codifican el tercer bucle intracelular y la sexta porción transmembrana del receptor; una localizada en el codón 619 (Asp619Gly), cuatro en el codón 623 (tres de ellas Ala * Ser y una Val), dos en el codón 632 (Thr * IIe) y dos en el 633 (Asp * Tyr/His). En ninguno de ellos existía asociada Ala * una mutación de la proteína Gs * . En otros 9 casos demostraron la presencia de mutaciones en la proteína Gs * , seis en el codón 201 y tres en el 227, sin que en ninguno de ellos existiese, tampoco, simultáneamente mutación del gen de TSH-R. Esta observación indica que cada gen puede desempeñar un papel independiente en el desarrollo de los tumores tiroideos hiperfuncionantes.
La aplicación durante los últimos años de conceptos y métodos de genética molecular ha revolucionado diversos campos de la medicina y entre ellos, particularmente, la endocrinología. Además de permitir un mejor conocimiento de los mecanismos fisiológicos a nivel molecular de la función de las células de las glándulas endocrinas, ha abierto un nuevo camino, con implicaciones en muchos casos todavía limitadas, a la patología endocrina.
La identificación de mutaciones en el gen del TSH-R, o de la proteína Gs a éste asociada, como causa de enfermedad tiroidea, abre un nuevo campo en la tiroidología, permitiendo la identificación de nuevos aspectos etiopatogénicos, tanto de la hiperfunción como de la hipofunción tiroidea.
El papel de estas mutaciones en la etiopatogenia de los nódulos tiroideos hiperfuncionantes a pesar de la experiencia reducida alcanzada, parece indudable, y es muy probable que el estudio de un mayor número de pacientes y muy especialmente de un estudio más completo del gen del TSH-R permita en breve la identificación de nuevas mutaciones y la confirmación de su existencia en todos los casos.
La repercusión de estos conocimientos en la etiopatogenia del bocio difuso hiperfuncionante, si bien cabe suponer que la frecuencia de estas mutaciones como causa del mismo es muy baja, dado que en la gran mayoría de los pacientes con bocio difuso hiperfuncionante es posible demostrar su naturaleza autoinmune, no es menos cierto que el conocimiento de su existencia y su diagnóstico reviste gran importancia, especialmente desde el punto de vista terapéutico, ya que como señalamos anteriormente por su propia naturaleza requiere una actitud terapéutica agresiva, como se ha comprobado en los casos descritos hasta el momento.