En el síndrome de Turner (ST) la tasa de mortalidad se encuentra 3 veces aumentada con respecto a la población con cariotipo normal. Esto se explica en parte por una mayor incidencia de diabetes mellitus (DM) y de enfermedades cardiovasculares1. Existe un riesgo aumentado de desarrollar tanto DM tipo 2 (riesgo relativo 4,4) como DM tipo 1 (DM1) (riesgo relativo 11,6) respecto a la población general2. Sin embargo, el desarrollo de una DM franca durante la edad pediátrica es excepcional, y se suele asociar más al tratamiento con GH u hormonas sexuales2,3.
Se presenta el caso inusual de una paciente de 2 años con DM1 de origen no autoinmune, en la que se diagnostica ST. Se han descrito pocos casos de ST con desarrollo de DM1 en la infancia3–6, siendo este el caso más joven conocido.
Niña de 2 años y 4 meses de origen rumano con poliuria, polidipsia y estancamiento ponderal de 2 semanas de evolución. Pesa 8,100kg (–3,6 SDS) y mide 77,5cm (−3,8 SDS). Presenta un fenotipo peculiar, con pabellones auriculares antevertidos y de implantación baja, ligero hipertelorismo e hipoplasia del maxilar inferior. Se detectan hiperglucemia (682mg/dl) y acidosis metabólica (pH 7,13, pCO2 20mmHg, HCO3 6,7 mmol/l, EB −20,6 mmol/l), que permiten diagnosticar cetoacidosis diabética. Se completa el estudio de diabetes con determinación de HbA1c (11,1%) y péptido C (0,25 ng/ml; normal: 0,90-4 ng/ml), este último analizado mediante inmunoluminiscencia. Se solicitan anticuerpos propios de diabetes (método de inmunofluorescencia indirecta: anti-islotes pancreáticos; método radioisotópico: anti-insulina, anti-decarboxilasa del ácido glutámico y anti-tiroxina fosfatasa de los islotes pancreáticos) siendo todos negativos. No existen antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes. Se diagnostica de DM1 tipo B en función de la ausencia de indicios de autoimunidad.
Ante los rasgos peculiares y la talla baja se solicita cariotipo, que es compatible con ST. Se realiza estudio citogenético de 15 metafases a partir de un cultivo estimulado con fitohemaglutinina, con una resolución de 400 bandas, observándose un cromosoma isodicéntrico X de brazos largos confirmado mediante la técnica de bandas C: 46,X,psu idic(X)(p11.2)[15].
El ST se asocia con procesos autoinmunes, por lo que ante el diagnóstico de DM1 parece lógico esperar que fuese del tipo 1A; sin embargo, algunos autores afirman que en el ST los autoanticuerpos son negativos con mayor frecuencia. Si bien esta afirmación puede estar condicionada por una clasificación de la DM basada en la dependencia o no de insulina, lo que puede provocar un diagnóstico erróneo de pacientes con DM tipo 2 como sí padeciesen DM13,7. Por otro lado, algunos autores postulan la existencia de otros mecanismos de destrucción de las células beta pancreáticas (CBP) al margen de la autoinmunidad2.
Se ha descrito en el ST la presencia de un déficit de insulina secundario a una disfunción de las CBP que se agrava con la edad. En las edades más tempranas este déficit insulínico se compensa por un aumento en la sensibilidad a la insulina, pero con el paso de los años esta hipersensibilidad iría declinando, hasta evolucionar a una intolerancia hidrocarbonada o incluso DM. La patogénesis de este proceso es independiente del aumento del índice de masa corporal y del hipogonadismo asociados al ST, y se asemeja a la patogénesis de la diabetes tipo mature-onset diabetes of the young (MODY), secundaria a una haploinsuficiencia de algunos factores de transcripción que afectan a la función de las CBP4.
Se ha observado una posible relación entre las enfermedades metabólicas y la presencia de un isocromosoma del brazo largo del cromosoma X (iXq)4. Schoemarker et al.1 investigan las causas de muerte en el ST, y encuentran que en los cariotipos iXq el aumento de la mortalidad se encuentra relacionado con la DM. Se hipotetiza la existencia de genes en el cromosoma X involucrados en la función de las CBP, y que la haploinsuficiencia de dichos genes podría justificar la aparición de la DM. Esto lo apoya también la estrecha semejanza entre la diabetes tipo MODY y las alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado en las pacientes con ST8. Además existen estudios que afirman una mayor prevalencia de DM1 en relación con hallazgos detectados en el brazo corto del cromosoma X (Xp). Balakov et al.9 sugieren que la mayor incidencia de DM en el ST puede deberse a una haploinsuficiencia de genes localizados en el cromosoma Xp, de modo que la incidencia de DM será mayor en aquellas pacientes con monosomía Xp (45X; delXp; iXq), con una incidencia normal en delecciones del brazo largo (delXq), donde ambos brazos Xp están conservados. Sin embargo, la mayor incidencia de DM en las pacientes iXq también se podría explicar por una sobreexpresión de genes localizados en el cromosoma Xq que escaparían a la inactivación, y que estarían relacionados con la función de las CBP, y con otra serie de procesos sistémicos que favorecerían un estado proinflamatorio. Estas afirmaciones se ven corroboradas por un estudio realizado en 2008 en el que se observa una mayor tasa de mortalidad en aquellas pacientes iXq1, y por el hecho de que exista también una mayor incidencia de DM en pacientes con síndrome de Klinefelter (47XXY) y en pacientes 48XXYY, en los que existen copias supernumerarias del Xq10.
Puede que la asociación de ST y DM1 se deba realmente a mecanismos intrínsecos a los hallazgos cromosómicos; sin embargo, la asociación del ST con la autoinmunidad es ampliamente conocida, por tanto no se puede descartar con total seguridad una posible base autoinmune que actualmente no se pueda detectar, por lo que se recomienda realizar controles periódicos de autoanticuerpos.
La asociación de DM con síndromes genéticos aporta una información única para estudiar las bases genéticas del metabolismo hidrocarbonado. Aún queda un largo camino para llegar a conocer las bases fisiopatológicas y genéticas que justifican la aparición de la DM1 en el ST. Los nuevos avances en el estudio genético, así como la creación de bases de datos multicéntricas, permitirán llegar a un conocimiento más completo de este síndrome y de la fisiopatología de las CBP.
Conflicto de interesesLos autores declaran no presentar conflicto de intereses.