El síndrome del varón XX fue descrito por primera vez por De la Chapelle en el año 1964, y lo denominó «inversión del sexo en la mujer»; describía pacientes con fenotipo e identificación psicosexual masculina en los que la gónada era de tipo testicular, sin evidencia microscópica ni macroscópica de tejido ovárico y cariotipo 46,XX1.
Su frecuencia es muy baja (1/20.000 recién nacidos vivos). Se lo conoce como síndrome del varón XX y actualmente se engloba dentro de las anomalías de la diferenciación sexual, un grupo de enfermedades en las que se produce un defecto en el desarrollo fetal normal del sexo genético, del sexo gonadal y/o de los genitales externos2.
El síndrome del varón XX consiste en una discordancia entre el fenotipo, que es masculino, y el cariotipo femenino. En la diferenciación sexual que ocurre entre la quinta y séptima semana de desarrollo embrionario, en estos pacientes, la hormona antimulleriana (AMH) es suficiente para inhibir el desarrollo de las estructuras mullerianas, con una diferenciación completa de los derivados wolffianos y una adecuada masculinización de los genitales externos. La espermatogénesis es muy deficiente o no existe, por lo que son pacientes infértiles; sin embargo, las células de Leydig tienen un desarrollo variable, y producen andrógenos suficientes para asegurar una marcada virilización pospuberal3.
La mayoría de los pacientes presentan un fenotipo masculino normal, aunque se ha descrito hipospadias, criptorquidia y genitales ambiguos en un 10-15% de los casos. El diagnóstico se establece en la edad puberal, cuando aparecen las manifestaciones clínicas y analíticas más frecuentes: ginecomastia, hipogonadismo, menor longitud peneana e infertilidad por oligoespermia o azoospermia. La talla suele ser normal, así como el desarrollo psicomotor y la capacidad intelectual4.
Con respecto a la actitud tras el diagnóstico, se realiza un seguimiento periódico, más estrecho en la pubertad y se ofrece cirugía reparadora y apoyo psicológico.
Presentamos el caso de un lactante que es remitido al mes de vida por hipospadias balánico, primer dedo supernumerario y agenesia de segundo dedo en ambas manos. El resto de la exploración física era normal, así como la exploración genital, con bolsa escrotal bien desarrollada, testes en bolsas escrotales de 2cc de volumen y pene de 2,9cm de longitud (P50 para su edad), grosor normal y capacidad eréctil. No tenía antecedentes personales ni familiares de interés. Debido a las anomalías físicas descritas se solicitó un cariotipo, que resultó ser 46,XX, sin detección de gen SRY por técnica FISH (46,XX;SRY(-)). Se realizó estudio hormonal incluyendo AMH, precursores de la testosterona (5-DHT; 17-OH progesterona; 17-OH pregnenolona), LH y FSH; los niveles séricos basales fueron normales para el sexo masculino. También la ecografía y RMN abdominal y pélvicas resultaron normales para un varón. El diagnóstico fue de anomalía de la diferenciación sexual tipo síndrome del varón XX, sin detectar gen SRY. En este punto se debe ampliar el estudio genético.
El síndrome del varón XX es una anomalía muy poco frecuente (de 1 a 9 casos por cada 1.000.000 de varones) y de difícil diagnóstico antes de la pubertad o edad adulta, debido a la escasez o ausencia de manifestaciones físicas. Podemos sospecharlo ante un recién nacido con hipospadias perineal y criptorquidia. En nuestro caso el diagnóstico fue fortuito, al solicitarse un cariotipo por las anomalías observadas en ambos dedos, más hipospadias.
La sospecha clínica surge con la exploración física, apoyada por el estudio hormonal. El diagnóstico de certeza es genético, dado por el hallazgo del cariotipo 46,XX.
En la diferenciación sexual el sexo genético determina el sexo gonadal a partir de la 6.ª semana de gestación. La gónada indiferenciada tiende espontáneamente al sexo femenino. La masculinización se inicia por acción del factor de desarrollo testicular (TDF), codificado por el gen SRY, que dará origen a la diferenciación del cordón seminífero, que contiene las células pre-Sertoli (productoras de AMH) y las espermatogonias. AMH determina la desaparición de los conductos de Müller (y la consecuente ausencia de trompas de Falopio, útero y vagina), mientras que los andrógenos producidos por las células de Leydig determinarán la diferenciación de los conductos de Wolf hacia epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales. La producción disminuida de testosterona testicular en los casos con hipogonadismo ocasiona en algunos pacientes las anomalías de los genitales externos.
La producción de AMH por las células de Sertoli en los testículos permanece alta durante la infancia, pero se reduce a niveles bajos durante la pubertad y la adultez. En los últimos años, la determinación de AMH se emplea ampliamente para evaluar la presencia y función testicular en niños con condiciones hermafroditas o con genitales ambiguos5.
En cuanto al gen sex-determining region Y (SRY), crítico para la diferenciación sexual hacia sexo masculino, se localiza en el brazo corto del cromosoma Y. En la mayoría de los casos de varón XX se produce una translocación en la meiosis entre los cromosoma X e Y, y el gen SRY se localiza en el cromosoma X. Sin embargo, en otras ocasiones no se identifica este gen; en estos casos existen varias hipótesis para explicar la diferenciación sexual masculina; se atribuye a mutaciones en alguno de los más de 50 genes que participan, además de los cromosomas sexuales, en la diferenciación sexual, o bien a un síndrome de Klinefelter (47,XXY) con posterior pérdida del cromosoma Y cuando ya se hubiera iniciado la virilización6.
El gen SOX9 es un factor de transcripción esencial para el desarrollo sexual y esquelético, y su alteración puede provocar desde alteraciones exclusivamente óseas a la combinación de anomalías de la diferenciación sexual y esqueléticas. Se han descrito reordenamientos en la región del gen SOX9, tales como la duplicación en la región Xq26, o traslocaciones balanceadas t(17:20) (q24.3;q11.2) y t(7:17) (p13;q24), que se han asociado a reversión sexual y alteraciones esqueléticas7,8. El gen SOX3 comparte las mismas funciones que el gen SRY; las mutaciones que producen alteraciones en este gen o su sobreexpresión pueden provocar la diferenciación hacia el sexo masculino en individuos con una dotación cromosómica 46,XX9.
El tratamiento del síndrome del varón XX consiste en la cirugía reparadora de la ginecomastia, del hipospadias, y de la criptorquidia mediante descenso testicular y orquidopexia, e incluso prótesis testiculares. Cada vez se realiza con más frecuencia el diagnóstico prenatal de estas anomalías10.