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Vol. 47. Núm. 7.
Páginas 191-196 (Agosto 2000)
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Antioxidantes y enfermedaded cardiovasculares
Antioxidants and cardiovascular disease
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JF. ASCASOa
a Servicio de Endocrinología. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Departamento de Medicina. Universidad de Valencia.
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y FACTORES DE RIESGO

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan uno de los mayores problemas de salud en los países industrializados, donde son la primera causa de muerte. En España son responsables del 44% de la mortalidad global. Se sabe que el desarrollo y progresión de la arteriosclerosis y las ECV está asociado con la presencia de los llamados factores de riesgo cardiovascular, que pueden dividirse en no modificables, como la edad, sexo, herencia, diabetes1-3, y otros que pueden ser modificados, entre los cuales se incluyen las dislipemias, el tabaquismo y la hipertensión arterial4.

Datos epidemiológicos apoyan que los valores elevados de colesterol total y de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y el descenso plasmático del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) se asocian con las ECV. El tabaquismo es un importante factor de riesgo para las ECV5-7 y de diversas enfermedades respiratorias; el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) es doble en fumadores que en no fumadores. La hipertensión arterial (presión arterial [PA]) > 140/90 mmHg) es otro importante factor de riesgo cardiovascular y el principal en las enfermedades cerebrovasculares: el riesgo cardiovascular aumenta de forma continua con los valores de presión arterial sistólica y diastólica; por otro lado, el tratamiento de la hipertensión arterial se asocia con reducción del riesgo8. Estos factores inducen, junto a otros mecanismos, la aparición de disfunción endotelial, que conlleva alteración de la reactividad vascular con predominio de la vasoconstricción, aparición de fenómenos proinflamatorios y procoagulantes y estrés oxidativo (fig. 1).

La información disponible sobre la prevalencia y la tendencia de los principales factores de riesgo de enfermedad coronaria en nuestro país sugiere un nivel relativamente alto de exposición y una evolución desfavorable de los mismos. Todo ello, junto con el envejecimiento progresivo de nuestra población, hace presagiar un futuro incremento en los índices de morbimortalidad atribuibles a las ECV9,10. Por estas razones, la prevención primaria de la arteriosclerosis debe constituir un objetivo prioritario en nuestra población.

La relación causal existente entre la hipercolesterolemia y el aumento del cLDL y el desarrollo de la aterosclerosis ha sido plenamente demostrada11. Por otro lado, la disminución de los valores plasmáticos de cLDL reduce la incidencia y mortalidad por ECV, fundamentalmente en va rones de mediana edad12; aunque hay también evidencias, menos contundentes, del efecto beneficioso del descenso del cLDL en mujeres posmenopáusicas, en varones jóvenes y ancianos, y en diabéticos13-15. La reducción de las concentraciones de cLDL estabiliza la placa e, incluso, puede inducir la regresión de las lesiones ateromatosas16,19. Esta evidencia es indiscutible en prevención secundaria donde el descenso del cLDL por debajo de 100 mg/dl disminuye la mortalidad y número de reinfartos20,21, siendo significativa esta reducción de episodios coronarios tras tratamiento incluso en sujetos con valores de colesterol pretratamiento cercanos a la normalidad22.

También hay evidencias sobre el papel protector de las HDL23,24: las concentraciones plasmáticas bajas de HDL aumentan el riesgo cardiovascular, y el cHDL < 35 mg/dl es considerado como un factor de riesgo independiente; por otra parte, los valores altos cHDL > 60 mg/dl son un factor de riesgo "negativo" o protector. Los triglicéridos plasmáticos se correlacionan positivamente con la ECV en los análisis univariantes, pero su poder predictivo disminuye cuando se utilizan los análisis multivariantes25,26. Este hecho cambia cuando el aumento de triglicéridos se debe a la presencia de la diabetes, la hiperlipemia familiar combinada o forma parte del síndrome plurimetabólico27.

El depósito de las LDL en la pared arterial es el principal factor para el desarrollo de la arteriosclerosis. Pero el de sarrollo de la arteriosclerosis es muy complejo e intervienen una serie de procesos patológicos cuya secuencia puede resumirse como sigue: a) activación de las células endoteliales, con aumento de su permeabilidad y reclutamiento de monocitos, posteriormente transformados en macrófagos; b) penetración de las LDL en el espacio subendotelial, donde quedan atrapadas por los proteoglicanos y sufren modificaciones oxidativas; c) acumulación lipídica y puesta en marcha de un proceso inflamatorio, con liberación de factores de necrosis tumoral y crecimiento, enzimas proteolíticas y otras; d) proliferación de células musculares lisas, captación de ésteres de colesterol por los macrófagos y transformación de éstos en células espumosas, y e) crecimiento de la placa y aparición de complicaciones, como necrosis y rotura de las células espumosas, calcificación, fisuración de las placas más inestables y trombosis28.

El contenido lipídico de la placa de ateroma es un factor determinante de su estabilidad o inestabilidad, entendiendo por ello su tendencia a fisurarse y causar accidentes isquémicos agudos29. Las placas que acumulan con rapidez grandes cantidades de ésteres de colesterol son más inestables y su rotura puede ser responsable del 70% de los accidentes coronarios agudos. En la última década, el tratamiento de la dislipemia ha sido un objetivo importante para disminuir la enfermedad cardiovascular tanto en prevención primaria como en secundaria. Los estudios clínicos han demostrado de forma consistente un beneficio sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular al disminuir el colesterol y particularmente el cLDL30.

Como se ha comentado, hay datos epidemiológicos que demuestran que el descenso de los valores plasmáticos de cHDL y el aumento de los de cLDL se asocian con episodios coronarios y cerebrales. Sin embargo, el 80% de las personas que desarrollan enfermedad coronaria tienen los mismos valores de colesterol que los que no desarrollan la enfermedad. Incluso la ECV puede aparecer en sujetos con valores altos de HDL y bajos de LDL. La reducción del riesgo cardiovascular se ha basado clásicamente en la reducción de las concentraciones del colesterol y cLDL, de la presión arterial y el sobrepeso. Posteriormente, se ha concedido importancia a otros factores de riesgo cardiovascular como los valores de Lp(a) y la oxidación de las lipoproteínas.

Así, se ha dado cada vez más importancia a la oxidación de las lipoproteínas que penetran en la pared arterial, fun damentalmente las LDL (LDLox), que se transforman en altamente aterogénicas. La influencia de los procesos de oxidación y los antioxidantes en el desarrollo de la arteriosclerosis es compleja, ya que interviene en el depósito de LDL en la pared arterial y en los procesos de proliferación celular.

OXIDACION-ANTIOXIDACION

Evidencias experimentales y clínicas sugieren que el estrés oxidativo causa daño celular y alteraciones funcionales en los tejidos. Los radicales libres pueden desempeñar un importante papel en la patogenia de numerosas enfermedades humanas. En las últimas décadas, se han reunido evidencias sobre la hipótesis de la oxidación y formación de radicales libres y su papel clave en la iniciación y progresión de la arteriosclerosis31-34; en algunos trabajos se ha encontrado una correlación positiva entre peróxidos lipídicos plasmáticos y la progresión de la arteriosclerosis, considerando a las lipoproteínas plasmáticas oxidadas como un posible marcador de la progresión de la placa de ateroma35. La oxidación de los lípidos de las LDL conduce a la producción de diversos compuestos biológicamente activos, que producen aumento en la expresión de moléculas de adhesión endotelial que facilitan la movilización y la captación de células inflamatorias circulantes36 y alteran las propiedades quimiotácticas de monocitos y macrófagos37, aumentando su residencia dentro de la pared arterial. Por otro lado, la oxidación de la apolipoproteína B de las LDL altera su reconocimiento por el receptor-LDL y, por ello, aumenta su captación por el receptor scavenger de los macrófagos iniciándose la transformación en células espumosas38.

Además, los procesos oxidativos tienen efecto sobre la proliferación de la íntima, la aparición de fibrosis, la calcificación, la aparición de disfunción endotelial y la vasorreactividad, es decir, conducen a la evolución de lesión, con rotura de la placa y trombosis que conduce a la aparición de episodios clínicos39 (tabla 1).

Los oxidantes son productos normales de metabolismo aerobio y de la respuesta inflamatoria que son neutralizados por las defensas antioxidantes, formadas por diversos compuestos con propiedades diferentes. Éstas tienen capacidad de inhibir el proceso de oxidación, interceptando los radicales libres ya formados y reparando el daño producido por la oxidación40. En las LDL inhiben su oxidación, modificando la susceptibilidad o resistencia de la LDL a la oxidación y teóricamente podrían prevenir la enfermedad arteriosclerosa.

El sistema de defensa antioxidante incluye agentes endógenos y exógenos (dietéticos). Estos últimos tienen una gran importancia por ser modificables con la dieta (fig. 2). La capacidad de oxidación de una lipoproteína depende no sólo del sustrato (número de dobles enlaces en los ácidos grasos) sino que además depende del equilibrio entre capacidad oxidante y antioxidante41. Las HDL, independientemente de su función sobre el metabolismo reverso del colesterol, caracterizada por extracción del colesterol depositado en los tejidos periféricos y pared arterial, tienen propiedades antiinflamatorias en su estado basal, pero pueden ser convertidas a proinflamatorias durante la fase de respuesta aguda, donde las enzimas paraoxonasa y acetilhidroxilasa están atenuadas. Por otro lado, las HDL vehiculizan la paraoxonasa, que es un potente antioxidante y tiene un importante papel en la protección de la oxidación de las LDL al bloquear el anión superóxido.

Los antioxidantes diabéticos tienen una gran importancia en el proceso antioxidante y forman un amplio grupo de sustancias, siendo los más importantes las que forman el grupo liposoluble que se encuentra en las LDL (tabla 2). Sin embargo, otros factores dietéticos también tienen propiedades antioxidantes y pueden proteger las LDL de la oxidación y del proceso ateroscleroso42, entre los que destacan elementos traza como el selenio, cinc y manganeso. Algunos son cofactores para enzimas con actividad antioxidante (glutatión, peroxidasas y superóxido dismutasa), pero existe poca información sobre los efectos preventivos en humanos.

El grupo de las vitaminas antioxidantes (la vitamina C [ácido ascórbico], la vitamina E [alfatocoferol] y los betacarotenos) ha recibido gran atención por su posible papel en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Entre ellos tienen gran interés el alfatocoferol y los betacarotenos por ser liposolubles y encontrarse en el interior de las partículas LDL. Numerosos estudios han intentado demostrar el efecto beneficioso en la prevención de la arteriosclerosis y las enfermedades cardiovasculares; en estudios in vitro realizados en células aisladas y en animales se ha demostrado que la vitamina E protege del estrés oxidativo en una amplia variedad de situaciones43.

En estudios en varones se ha encontrado que los sujetos con valores plasmáticos superiores de vitamina E tienen menor mortalidad que los sujetos con concentraciones más bajas44.

Con el enriquecimiento de la dieta con alfatocoferol y betacarotenos se ha demostrado in vitro un aumento de la resistencia a la oxidación de las LDL45,46. Otros estudios han demostrado la capacidad de los antioxidantes dietéticos de inhibir la oxidación, incluso con dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados41. La importancia de los antioxidantes de la dieta en la prevención de la enfermedad coronaria se conoce por diversos estudios observacionales47,48. Sin embargo, el beneficio del suplemento de antioxidantes no está claramente establecido. Estudios con suplementos de vitamina E durante 8 años, en un amplio grupo de mujeres, demostró después de ajustar por la edad y tabaco un menor riesgo cardiovascular en las que tomaron vitamina E49. Otro amplio estudio realizado en 39.000 varones durante 4 años50 también demostró beneficio cardiovascular en el grupo que tomó vitamina E. Hallazgos similares se han demostrado en otros estudios utilizando asociación de vitamina E y betacarotenos51,52.

Sin embargo, diversos estudios de prevención primaria, entre otros, el Alfa-Tocoferol, Beta-Carotenos y Prevención de Cáncer (ATBC)53 realizado en 29.000 varones fumadores que tomaron diariamente, durante 5-8 años, 50 mg de vitamina E o 20 mg de betacaroteno o ambos, para estudiar el beneficio sobre el cáncer de pulmón, y secundariamente sobre la enfermedad coronaria, y el Estudio CARET (Eficacia del Betacaroteno y Retinol)54 con combinación de betacaroteno (30 mg/día) y retinil-palmitato (25.000 U/día) en 18.000 varones y mujeres fumadores o con exposición ocupacional al asbesto, no encontraron diferencias entre ningún tipo de tratamiento. Esta discrepancia con los anteriores podría explicarse por diversos factores: no se tuvieron en cuenta otros factores de riesgo cardiovascular, la dosis antioxidante no era la adecuada, el estudio sobre la ECV no era un objetivo primario, entre otros.

Los estudios de prevención secundaria han demostrado el papel beneficioso de la administración de antioxidantes. El Estudio Cambridge con Antioxidantes (CHAOS)55 con dosis altas de alfatocoferol, 400 u 800 U/día en sujetos con evidencia angiográfica de enfermedad aterosclerosa coronaria, disminuyeron un 77% los episodios de IAM. En un re análisis del estudio ATBC56 en el subgrupo de sujetos con historia de IAM previo hubo un efecto beneficioso con una reducción de IAM no mortal del 38% en el grupo que tomó vitamina E. Se sugiere que los suplementos de vitamina E podrían disminuir la progresión de la enfermedad en sujetos con enfermedad coronaria57.

El grupo de los polifenoles de la dieta (tabla 2) formado por los flavonoles presentes fundamentalmente en la cebolla, brócoli, manzana, té, vino tinto, etc., las flavonas y flavanonas en el perejil y tomillo, y el tirosol e hidroxitirosol, componentes menores del aceite de oliva virgen extra, han demostrado un efecto protector en diversos trabajos y sus propiedades antioxidantes han sido demostradas en estudios en animales y humanos. Algunos estudios cortos indican que el vino, el té y el vino tinto libre de alcohol aumentan la resistencia de las LDL a la oxidación, aunque los efectos del consumo prolongado en la prevención de la ECV deben ser demostrados58.

El aceite de oliva virgen extra contiene una fracción saponificable formada por triglicéridos en un 98-99% y una fracción insaponificable ("componentes menores") con compuestos responsables de sus propiedades organolépticas, polifenoles (oleuropeína o hidroxitirosol, que representa el 70-80% y ligstrosida o tirosol) y alfatocoferol, que protegen a los ácidos grasos insaturados de la autooxidación, estabilizando el aceite de oliva, y representan un importante fuente dietética de antioxidantes. Algunos estudios han demostrado que los biofenoles contenidos en el aceite de oliva pueden aumentar las defensas antioxidantes in vivo59,60.

DIETA, ANTIOXIDANTES Y PREVENCION CARDIOVASCULAR

La dieta, junto a los genes y hormonas, es uno de los principales factores que regulan la concentración plasmática de lipoproteínas. La importancia de la alimentación en la prevención y tratamiento de la arteriosclerosis y las ECV es sobradamente conocida y se apoya en importantes estudios experimentales, epidemiológicos y clínicos. Las recomendaciones dietéticas clásicas (tabla 3) ayudan a reducir el riesgo cardiovascular estabilizando los valores de lípidos y lipoproteínas, la presión arterial y el peso corporal.

Los factores dietéticos que influyen sobre los lípidos plasmáticos son:

1. Contenido calórico de la dieta. Las dietas hipercalóricas estimulan la producción hepática de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero el principal mecanismo implicado en la hiperlipemia es el aumento de peso y de la grasa abdominal61,62. Reducir el exceso de peso corporal es la medida más eficaz para corregir la hipertrigliceridemia y permite además elevar el cHDL, mejorando, así mismo, la insulinorresistencia si la hubiese.

2. Colesterol dietético. Las dietas ricas en colesterol aumentan el cLDL, aunque existen diferencias significativas entre individuos en la respuesta a cambios en el contenido dietético de colesterol.

3. Grasas de la dieta. Son un importante factor dietético regulador del metabolismo lipídico, ya que la información de quilomicrones en la mucosa intestinal depende directamente del contenido en grasa de la dieta (tabla 4). La ingesta elevada de grasas saturadas eleva el colesterol total y el cLDL y epidemiológicamente se correlaciona con alta incidencia de cardiopatía isquémica63,64. Los ácidos grasos monoinsaturados, fundamentalmente el ácido oleico (*9, cis, C18:1), no producen modificaciones sobre el colesterol total, pero elevan el cHDL y reducen el cLDL65,66. Otro aspecto interesante de los ácidos grasos monoinsaturados está relacionado con la oxidación de las LDL; las dietas ricas en aceite de oliva aumentan la resistencia de las LDL a ser oxidadas67. Los ácidos grasos poliinsaturados son nutrientes esenciales y sus necesidades diarias representan alrededor de un 2% de la energía total de la dieta. En la dieta hay dos tipos de ácidos grasos poliinsaturados, según posean la configuración *6 o *3. Los ácidos grasos poliinsaturados disminuyen el colesterol total y el cLDL, independientemente del número de doble enlaces de su molécula. Los *3 de cadena larga y alto grado de insaturación también reducen la trigliceridemia68, otro aspecto interesante de la grasa dietética en su relación con los procesos de la coagulación sanguínea y de oxidación de las lipoproteínas. En cuanto a los procesos oxidativos, se sabe que las grasas poliinsaturadas son más oxidables y, por otro lado, una dieta rica en grasas poliinsaturadas inhibe la absorción intestinal de los antioxidantes naturales que llegan con la dieta (especialmente los betacarotenos). En resumen, el aporte calórico de la grasa no debe superar el 35% del aporte calórico diario, permitiéndose hasta un 10% derivado de las saturadas, menos de un 10% de las poliinsaturadas y el resto, aproximadamen te un 15%, de las monoinsaturadas69.

Los antioxidantes de la dieta inhiben múltiples acontecimientos oxidativos proaterogénicos y protrombóticos. La dieta aporta inhibidores de la oxidación lipídica (vitamina E y C, betacarotenos y biofenoles) que reducen la LDLox, regulan el aporte de prooxidantes y antioxidantes exógenos, modulando la síntesis de antioxidantes endógenos. Los biofenoles (vino tinto, té verde, aceite de oliva) captan radicales libres, impidiendo la oxidación de las LDL. Los folatos tienen también un importante papel en la prevención de la arteriosclerosis, ya que la dieta baja en folatos conlleva un aumento plasmático de la homocisteína, factor de riesgo cardiovascular. La ingesta de una dieta rica en folatos puede ser un importante factor en la prevención de la arteriosclerosis70.

En resumen, los antioxidantes podrían desempeñar un destacado papel en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Actualmente, la recomendación, basada en la evidencia con bases científicas, para la población general (prevención primaria) es modificar la dieta, enriqueciéndola en antioxidantes naturales (frutas y verduras frescas, frutos secos, aceite de oliva virgen extra, etc.), que influyen favorablemente sobre la capacidad antioxidante y protegen contra la peroxidación lipídica y la arteriosclerosis.

El uso profiláctico de los antioxidantes a dosis elevadas esta aún en discusión y requiere más estudios. Respecto al suplemento de vitamina E debe reservarse, y con cautela, a sujetos con enfermedad cardiovascular (prevención secundaria). Es posible que sea beneficioso, que tenga una curva dosis-efecto así como una acción sinérgica con otros micronutrientes. Aunque faltan estudios, algunos en fase de realización, parece razonable que en algunas situaciones con alto riesgo cardiovascular utilicemos suplementos de vitaminas, fundamentalmente vitamina E (alfatocoferol), ya que una dieta equilibrada difícilmente aportará más de 30 U por día.

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