metricas
covid
Buscar en
Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia
Toda la web
Inicio Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia Evolución del estrógeno en la anticoncepción hormonal combinada: del etiniles...
Información de la revista
Vol. 49. Núm. 3.
Páginas 1-82 (julio - septiembre 2022)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
875
Vol. 49. Núm. 3.
Páginas 1-82 (julio - septiembre 2022)
Revisión de conjunto
Acceso a texto completo
Evolución del estrógeno en la anticoncepción hormonal combinada: del etinilestradiol al estetrol pasando por el estradiol
Evolution of oestrogen in combined hormonal contraception: From ethinylestradiol to estetrol via estradiol
Visitas
875
I. Lete
Autor para correspondencia
luisignacio.letelasa@osakidetza.eus

Autor para correspondencia.
Unidad de Gestión Clínica de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario Araba, Universidad del País Vasco, Vitoria, Álava, España
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Resumen

El objetivo de este artículo ha sido el de analizar las evidencias disponibles sobre la eficacia y la seguridad de un nuevo anticonceptivo oral que contiene estetrol (E4) y drospirenona (DRSP). Para ellos se ha efectuado una revisión de la literatura que ha incluido los estudios publicados sobre esta nueva formulación anticonceptiva. Los ensayos clínicos en fase 2 y fase 3 realizados han puesto de manifiesto que la combinación E4 15mg/DRSP 3mg es eficaz para evitar el embarazo, es bien aceptada por las mujeres y no produce cambios de significado clínico en los parámetros de la coagulación. Para confirmar los resultados obtenidos en los ensayos en fase 2 y 3, es necesario un estudio en fase 4 que ponga de manifiesto el comportamiento de este nuevo anticonceptivo en la vida real.

Palabras clave:
Estetrol
Drospirenona
Anticonceptivo oral
Seguridad
Eficacia
Abstract

The objective of this article was to analyse the available evidence on the efficacy and safety of a new oral contraceptive containing estetrol (E4) and drospirenone (DRSP). We conducted a literature review that included published studies on this new contraceptive formulation. Phase 2 and phase 3 clinical trials have shown that the E4 15mg/DRSP 3mg combination is effective in preventing pregnancy, is well accepted by women, and does not produce clinically significant changes in coagulation parameters. To confirm the results obtained in phase 2 and 3 trials, a phase 4 study is necessary to reveal the behaviour of this new contraceptive in real life.

Keywords:
Estetrol
Drospirenone: Oral contraceptive
Safety
Efficacy
Texto completo
Introducción

La anticoncepción hormonal combinada (AHC) se define como el uso de 2 tipos de hormonas esteroideas (estrógeno y gestágeno) con la finalidad de evitar un embarazo. El mecanismo de acción fundamental por el que los AHC evitan la gestación es la inhibición de la ovulación, además de actuar sobre el endometrio, espesar el moco cervical haciéndolo impenetrable y actuar sobre la motilidad de las trompas de Falopio1. La eficacia y la efectividad de la AHC para evitar la gestación son elevadas2 y, además, su uso se asocia a efectos beneficiosos no anticonceptivos bien establecidos3, razones por que este tipo de anticoncepción se ha utilizado y se sigue utilizando por un elevado número de mujeres en todo el mundo.

Datos de estudios europeos estiman que el 28% de las mujeres utilizan un AHC4, mientras que en España el porcentaje de mujeres en edad fértil que utiliza AHC es de alrededor el 23%, lo que significa un número total de 2 millones de mujeres5.

En la actualidad hay disponibles en el mercado multitud de tipos y formas de AHC, con diferentes compuestos, diferentes formulaciones y diferentes vías de administración. Uno de los principales motivos que ha impulsado el desarrollo de nuevas preparaciones anticonceptivas es el conocimiento de que su uso se asocia a un incremento del riesgo de presentar un tromboembolismo venoso.

En lo referente al componente estrogénico se dispone de dos tipos de estrógenos: el etinilestradiol (EE) y el estradiol (E2) bien en forma de valerato bien como 17 βE2. Próximamente estará disponible un nuevo anticonceptivo oral que contiene estetrol, un estrógeno sintetizado por el hígado fetal, en combinación con drospirenona (DRSP), y por este motivo hemos querido hacer esta revisión.

Historia de la píldora anticonceptiva

Enovid®, la primera píldora anticonceptiva, contenía 75μg de mestranol y 5mg de noretisterona, y fue comercializada por la compañía Searle® en el año 1961. La idea inicial era la de producir un anticonceptivo con solo noretisterona, pero antes de su lanzamiento se evidenció que se necesitaba un estrógeno para garantizar un control adecuado del ciclo, garantizar la eficacia de los anticonceptivos y contrarrestar los efectos androgénicos de los primeros gestágenos de forma que a la noretisterona se le añadió el mestranol. En la AHC, el gestágeno es el responsable del efecto anticonceptivo, mediante la inhibición de la ovulación, mientras que el papel fundamental del estrógeno es el de estabilizar el endometrio y facilitar un adecuado control del ciclo1.

Los primeros gestágenos utilizados en AHC fueron la noretisterona y, posteriormente, el levonorgestrel, gestágenos derivados de la 19-nor-testosterona con efectos androgénicos. Debido a su perfil androgénico se pensó que los anticonceptivos que contenían estos gestágenos inducían un mayor riesgo de trombosis arterial (dependiendo del tipo y nivel de gestágeno) en base a sus efectos sobre el metabolismo lipídico6. El conocimiento de los efectos androgénicos de los primeros gestágenos condujo al desarrollo de gestágenos no androgénicos, diseñados para no tener acciones androgénicas o estrogénicas y tener una actividad más cercana a la progesterona. La hipótesis para el desarrollo de los nuevos gestágenos fue que los gestágenos no androgénicos tendrían un efecto neutro sobre el metabolismo y la enfermedad cardiovascular7.

La síntesis de nuevos gestágenos permitió la reducción de las dosis de EE y, así, comenzó el desarrollo de nuevos gestágeno y de nuevas formulaciones anticonceptivas (trifásicos, bifásicos).

Anticoncepción hormonal combinada y enfermedad tromboembólica venosa

Desde su introducción en el mercado norteamericano en el año 1957 con la indicación de tratamiento de desórdenes menstruales, la píldora anticonceptiva ha experimentado una continua evolución con la finalidad, fundamentalmente, de mejorar su seguridad y tolerabilidad8. Prácticamente desde el inicio de uso de la anticoncepción oral se supo que uno de los efectos secundarios que presentaba era la posibilidad de inducir enfermedad tromboembólica venosa (ETV)9.

El mecanismo por el que el uso de anticonceptivos orales se asocia a un incremento del riesgo de padecer una ETV está asociado al componente estrogénico de los mismos y mediado por el efecto de los estrógenos en la síntesis de factores de la coagulación y tiene una relación dosis dependiente: a mayor dosis de EE mayor riesgo de ETV10. Se puede hablar de una verdadera curva dosis-efecto: una reducción del contenido de estrógenos de aproximadamente un 50% conduce a una reducción de la tasa de complicaciones del 30%11. Por ello, se decidió reducir la dosis de EE diaria para tratar de disminuir el riesgo de ETV.

Sin embargo, a pesar de la disminución de la dosis de EE todavía persiste un efecto residual sobre la ETV12, que hace que existan limitaciones para el uso más amplio de la AHC basadas en su seguridad. Una revisión sistemática y metaanálisis española determinó que el riesgo de ETV es menor para los anticonceptivos hormonales combinados que contienen levonorgestrel13, y el estudio concluyó que el uso de cualquier AHC incrementa el riesgo de padecer una ETV, pero en mucho menor grado que el embarazo, que es la circunstancia que la AHC pretende evitar.

En base a los conocimientos adquiridos tras el escándalo de las píldoras con gestágenos de tercera generación en el año 199514 las autoridades sanitarias europeas (EMA) concluyen que el uso de píldoras que contienen LNG (segunda generación) se asocia con un riesgo menor de ETV que el uso de píldoras de tercera generación15.

En este posicionamiento prevalecía el concepto de seguridad del anticonceptivo sobre otros factores que los profesionales sanitarios y las mujeres valoramos también, como por ejemplo el hecho de utilizar gestágenos no androgénicos (el LNG es un gestágeno androgénico) para evitar efectos secundarios indeseables como acné y/o hirsutismo16.

Papel de las hormonas esteroideas en la enfermedad tromboembólica venosa

Desde hace muchos años se sabe que la hormona responsable de incrementar el riesgo de ETV en usuarias de anticonceptivos combinados es el componente estrogénico, de una manera dosis dependiente: a mayor dosis de estrógeno, mayor riesgo de ETV17 y más recientemente se ha sabido que a nivel hepático, los efectos androgénicos de los gestágenos se oponen a los efectos del EE sobre los parámetros hemostáticos18. En general se considera que los efectos trombóticos de la AHC dependen, finalmente, de la estrogenicidad total del preparado que utilicemos y dicha estrogenicidad viene condicionada por la interacción entre el estrógeno y el gestágeno utilizados19. La estrogenicidad de un determinado anticonceptivo combinado puede evaluarse mediante la medición de los niveles de SHBG20 y es sabido que a mayor estrogenicidad se producen más y mayores cambios en los marcadores de riesgo de ETV21. Los nuevos gestágenos menos androgénicos han perdido parte de su capacidad de oponerse a los efectos del etinilestradiol6 y en este contexto se produce la llamada «paradoja hipoestrogénica» en la que se observa que los AHC de dosis baja que contienen gestágenos de tercera o cuarta generación tienen una mayor «estrogenicidad total» en comparación con los AHC de segunda generación que contienen LNG de forma que la reducción de la androgenicidad de los gestágenos conduce a un desequilibrio «hiperestrogénico» que aumenta el riesgo de TEV.

Para evitar los problemas de seguridad asociados al componente estrogénico una posible solución es la de eliminarlo de la AHC y utilizar anticonceptivos con solo gestágenos. Solucionamos, de esta manera un problema, pero aparecerán nuevas preocupaciones, básicamente relacionadas con el control del ciclo, puesto que las píldoras de gestágeno solo pueden presentar un perfil de sangrado que conduce a problemas de adherencia, especialmente en mujeres más jóvenes22.

Además, eliminar el estrógeno supone prescindir de los efectos deseados que provee como: supresión de la secreción de FSH que evita la selección y el desarrollo de un folículo dominante, mantenimiento de la estabilidad endometrial, potenciación de la acción del gestágeno por aumento de la concentración intracelular de receptores de progesterona o el efecto antiandrogénico8. Por estas razones todavía muchas mujeres optan por seguir utilizando AHC23.

Estradiol en anticoncepción hormonal combinada

Como consecuencia del riesgo tromboembólico asociado a los AHC con alta dosis de EE, a finales de la década de los años 70 del siglo XX se intentó desarrollar anticonceptivos con estradiol24. En el año 1980 se publicaron los resultados de un ensayo clínico realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el que se compararon 2 anticonceptivos orales que contenían acetato de noretisterona como gestágeno y, o bien 50μg de EE, o 4mg de E2 más 2mg de estriol25. En el ensayo participaron 925 mujeres de las que 458 recibieron el anticonceptivo con estrógenos naturales. Durante los 12 meses de seguimiento los 2 tipos de AHC tuvieron la misma eficacia anticonceptiva, pero el AHC con estrógenos naturales presentó un peor control del ciclo que el que contenía EE, y esta fue la razón más importante para su abandono. Este primer ensayo clínico ya puso de manifiesto que el E2 combinado con los primeros gestágenos presentaba buena eficacia anticonceptiva pero mal control del ciclo.

Otro ensayo clínico doble ciego y aleatorizado publicado en el año 1981 y en el que se incluyeron 111 pacientes obtuvo resultados similares al ensayo de la OMS26. La conclusión de estos estudios iniciales con E2 fueron que esta formulación no era aceptable para ser utilizada como anticonceptivo por la alta tasa de irregularidades menstruales que presentaba y su investigación y desarrollo se abandonó en aquel momento27. La posterior síntesis de gestágenos con mayor actividad sobre el endometrio, como el dienogest o el acetato de nomegestrol, facilitó la vuelta a la investigación de nuevos anticonceptivos orales con estradiol.

El primer anticonceptivo conteniendo E2 comercializado fue el que combinaba E2 valerato con dienogest/E2V/DNG) en pauta cuatrifásica de 26 días de tratamiento activo y 2 libres de hormonas, pauta que provee un mejor control del ciclo que la pauta monofásica en este tipo de combinado hormonal28. La eficacia anticonceptiva y el control del ciclo de este AHC fue evaluada en varios ensayos clínicos cuyos resultados fueron recogidos en un artículo de revisión que concluyó que el AHC con E2 valerato y dienogest es eficaz para evitar el embarazo, presenta un patrón de sangrado aceptable y es seguro para las mujeres que lo utilizan29. Posteriormente, un estudio prospectivo de vigilancia epidemiológica realizado en EE. UU. y 7 países europeos puso de manifiesto un menor riesgo de tromboembolismo en las usuarias de E2V/DNG que en las usuarias de otros AHC con EE30, excepto para los preparados con LNG y, además, una mayor efectividad anticonceptiva31.

Unos pocos años más tarde se produce el lanzamiento de un segundo AHC que contiene estradiol, en este caso se trata de uno que contiene 1,5mg de 17 β E2 y 2,5mg de nomegestrol en pauta monofásica de 24 días de principio activo y 4 libres de hormonas. Estas nuevas píldoras anticonceptivas tuvieron una relativamente buena aceptación por parte de las mujeres españolas como se puso de manifiesto en un estudio en el que se incluyeron 14.900 mujeres que iniciaban o reiniciaban un tratamiento con un AHC y fueron informadas, durante el consejo anticonceptivo, de la existencia de preparados con estradiol32. El 83% de las participantes eligió un AHC que contenía un estrógeno «natural». Además, en un estudio prospectivo de 6 ciclos de duración se pudo demostrar que las mujeres que utilizaron el anticonceptivo con 17 β E2 y nomegestrol presentaban una mejor calidad de vida que las que utilizaban preservativos o AHC con EE33.

De la misma manera que con el AHC con E2 valerato y dienogest, el anticonceptivo con 17 β E2 y nomegestrol ha sido objeto de un estudio de seguridad en fase 4 para determinar su efecto sobre el riesgo de tromboembolismo venoso y su efectividad34. Los resultados de este amplio estudio epidemiológico realizado en 12 países de Europa, América y Oceanía, en el que se incluyeron 101.498 mujeres acaban de salir a la luz tras 2 años de seguimiento a las pacientes incluidas35. El estudio PRO-E2 se diseñó como un estudio de no inferioridad y comparó los eventos trombóticos en 49.598 usuarias del AHC con E2 y nomegestrol y en 51.900 usuarias de un AHC con EE y LNG. Durante el periodo de seguimiento se produjeron 34 eventos trombóticos, 9 entre las usuarias de E2 /NOMAC. El riesgo relativo de presentar ETV para el grupo estudio compuesto por las mujeres que tomaban E2 /NOMAC fue de 0,65 (IC 95%: 0,28-1,48). Asimismo, la tasa de fallos anticonceptivos fue menor para el grupo de mujeres que utilizó E2 /NOMAC. La conclusión final de este estudio fue que E2 /NOMAC no es inferior a EE/LNG en el posible riesgo de ETV y que no existen diferencias en la tasa de ETV entre ambos tipos de anticonceptivos orales.

El desarrollo de AHC con estrógenos «naturales» que comparten la estructura del estradiol, dio lugar a la investigación de nuevos anticonceptivos basados en otros estrógenos, como el estetrol.

Estetrol

El estetrol (E4) es un estrógeno producido por el hígado fetal, descubierto en el año 196536 y únicamente se encuentra durante la gestación, entre la semana 9 y el final de la misma37. El E4 tiene una semivida de 20-28h, muy superior a las 2h del E2 lo que le aporta interesantes aspectos clínicos38. Inicialmente se estimó que el E4 podría ser un marcador del bienestar fetal y se trabajó experimentalmente en este sentido, pero 20 años más tarde se abandonó esta línea de investigación debido a que E4 es un estrógeno débil que se comporta con gran variabilidad intra e inter individual37.

El E4 tiene una alta afinidad por los receptores estrogénicos, tanto por el receptor α como por el β y nula o poca afinidad por los receptores de corticoides o de testosterona, lo que le convierte en un estrógeno muy selectivo por sus receptores y con un buen perfil de seguridad38. En base a su perfil farmacológico E4 ha sido catalogado con un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) con mayor afinidad por los receptores α y capacidad para ser utilizado en la práctica clínica39. Los estudios in vitro realizados con células mamarias y líneas celulares de cáncer de mama han demostrado que E4 tiene una actividad estrogénica muy débil en el tejido mamario40.

Los primeros estudios experimentales para la aplicación clínica del E4 se realizaron en el ámbito de la menopausia y la terapia hormonal de sustitución y se pudo comprobar que E4 tenía una actividad antigonadotropa importante con un impacto muy limitado en los factores de la coagulación41,42. Posteriormente se evaluó la posibilidad de utilizar E4 como componente estrogénico de un AHC y se desarrolló un programa de búsqueda de dosis de E4 y de búsqueda de gestágeno acompañante. En el primer ensayo clínico aleatorizado publicado con E4 se comparó la capacidad de inhibir la ovulación de 4 diferentes combinaciones de E4 con DRSP o LNG43. La conclusión de este estudio en fase II de búsqueda de dosis fue la de seguir investigando una formulación con 20mg de E4 e incluir estudios con 15mg44.

El siguiente paso fue el de evaluar el patrón de sangrado de dos dosificaciones diferentes de E4 (15 y 20mg/día) combinadas con 3mg de DRSP o 150μg de LNG. Para ello se diseñó un ensayo clínico aleatorizado comparativo con un AHC disponible en aquel momento con estrógeno natural: E2V/DNG en el que participaron 389 pacientes. La conclusión del ensayo fue que la combinación de 15mg de E4 con 3mg de DRSP presentaba el mejor control del ciclo45.

La DRSP es un gestágeno derivado de la espironolactona con propiedades antiandrogénicas y antimineralocorticoides que ha sido muy experimentado y utilizado en AHC46. Fue elegida para acompañar al E4 por sus buenos resultados farmacodinámicos puesto que los estudios realizados en fase II demostraron que la combinación 15mg E4/3mg DRSP tiene un mínimo impacto en los parámetros metabólicos47, inhibe eficazmente la ovulación48, provee un buen control del ciclo y mejora la calidad de vida de las mujeres que lo utilizan45.

La eficacia anticonceptiva de la combinación 15 E4/3 DRSP se evaluó en dos ensayos clínicos no comparativos en fase III, uno realizado en EE. UU. y Canadá49 y el otro realizado en Europa y Rusia50, ambos con el mismo diseño y con un año de seguimiento de las pacientes. En el estudio europeo se incluyeron 1.553 mujeres y se produjeron 5 embarazos durante 17.037 ciclos lo que arroja un Índice de Pearl de 0,38 (IC 95%: 0,12-0,89) para el grupo de mujeres de 18 a 50 años y de 0,47 (IC 95%: 0,15-1,11) para el grupo de 18 a 35 años de edad. Durante el estudio se produjo un evento adverso grave, un tromboembolismo en la pierna en una paciente y un 9,1% de las mujeres abandonaron el estudio debido a la aparición de efectos secundarios.

En el estudio americano se incluyeron 1.864 mujeres y observaron 26 embarazos durante 12.763 ciclos con un Índice de Pearl de 2,65 (IC 95%: 1,73-3,88). En este estudio no se produjo ningún evento trombótico y la tasa de abandono debido a la aparición de efectos secundarios fue del 7,1%.

La tasa de complicaciones trombóticas en el conjunto de las mujeres incluidas en los estudios fase III fue baja, y este hecho pude tener relación con el uso de un estrógeno natural que modifica menos los factores de la coagulación51. En un estudio en el que se comparó el impacto en los niveles plasmáticos de SHBG y angiotensina y 12 marcadores de la hemostasia de dos formulaciones de E4 (5 o 10mg)/DRSP con un anticonceptivo con EE 20μg/DRSP se observó que los anticonceptivos con E4 tenían un menor impacto en los parámetros de la coagulación que el anticonceptivo con EE42. Otro ensayo aleatorizado en el que se comparó E4 15mg/DRSP 3mg con EE 30μg/LNG 150μg y EE 20μg/DRSP 3mg evaluó algunos marcadores de la hemostasia durante los 6 ciclos de duración del estudio. En el grupo E4/DRSP los cambios observados en los parámetros de la coagulación fueron menores o similares a los observados en el grupo EE/LNG, lo que viene a corroborar el hecho de que los estrógenos naturales tienen un menor impacto en la coagulación52. En este mismo estudio se analizaron los efectos metabólicos y endocrinológicos de los tres anticonceptivos evaluados. La conclusión fue que el impacto sobre las gonadotropinas, cortisol, globulina transportadora de cortisol, angiotensinógeno, SHBG y triglicéridos fue menos pronunciado en el caso del anticonceptivo con E4 que en el del anticonceptivo con EE47.

Conclusión

Los nuevos desarrollos en anticoncepción hormonal se centran en el uso de métodos libres de estrógenos o en el uso de estrógenos naturales, diferentes al EE. El desarrollo clínico de un AHC con E4 y DRSP ha demostrado que esta combinación en una pauta de administración de 24+4 días es eficaz para evitar el embarazo y tiene un mínimo impacto sobre los marcadores de la hemostasia y los parámetros subrogados de la enfermedad tromboembólica. Los estudios epidemiológicos realizados con los AHC que contienen E2 han puesto de manifiesto su mayor seguridad frente a los AHC que contienen EE y gestágenos diferentes al LNG y la no inferioridad frente a los últimos. Todos los datos preclínicos y clínicos que se manejan con el AHC con E4/DRSP apuntan en la misma dirección que el E2 combinado con dienogest o acetato de nomegestrol. No obstante, será necesario demostrar este menor impacto en estudios epidemiológicos prospectivos en fase 4. Además, el nuevo anticonceptivo presenta un mejor control del ciclo que los que contienen E2 con dienogest, por lo que puede ser bien valorado por las usuarias.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

Este artículo se ha escrito con una beca de Gedeón Richter España.

Conflicto de intereses

El autor es miembro de comités asesores de Organon España y Adamed España, y ha recibido honorarios por ponencias en actividades organizadas por Organon, Adamed, Theramex y Exeltis Latam.

Bibliografía
[1]
R. Rivera, I. Yacobson, D. Grimes.
The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices.
Am J Obstet Gynecol, 181 (1999), pp. 1263-1269
[2]
R. Kakaiya, L.L. Lopez, A.L. Nelson.
Women's perceptions of contraceptive efficacy and safety.
Contracept Reprod Med, 2 (2017), pp. 1-6
[3]
A.R. Brant, P.P. Ye, S.J. Teng, P.S. Lotke.
Non-contraceptive benefits of hormonal contraception: Established benefits and new findings.
Cur Obstet Gynecol Reports, 6 (2017), pp. 109-117
[4]
D. Cibula.
Women's contraceptive practices and sexual behaviour in Europe.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 13 (2008), pp. 362-375
[5]
Observatorio de la Sociedad Española de Contracepción. Encuesta SEC 2020. [consultado 31 Ago 2021] Disponible en: http://hosting.sec.es/descargas/Encuesta_%20anticoncepcion2020.pdf
[6]
R. Sitruk-Ware.
Reprint of pharmacological profile of progestins.
[7]
R. Sitruk-Ware, A. Nath.
Metabolic effects of contraceptive steroids.
Rev Endocr Metabol Dis, 12 (2011), pp. 63-75
[8]
M. Dhont.
History of oral contraception.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 15 (2010), pp. S12-S18
[9]
W.M. Jordan.
Pulmonary embolism.
Lancet, ii (1961), pp. 1146-1147
[10]
M. Thorogood.
Oral contraceptives and cardiovascular disease: An epidemiologic overview.
Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2 (1993), pp. 3-16
[11]
L.E. Böttiger, G. Boman, G. Eklund, B. Westerholm.
Oral contraceptives and thromboembolic disease: Effects of lowering oestrogen content.
Lancet, 315 (1980), pp. 1097-1101
[12]
Ø. Lidegaard, E. Løkkegaard, A.L. Svendsen, C. Agger.
Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: National follow-up study.
BMJ, 339 (2009), pp. 557-560
[13]
F. Martinez, I. Ramírez, E. Perez-Campos, K. Latorre, I. Lete.
Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives Systematic review and meta-analysis.
Europ J Contracept Reprod Health Care, 17 (2012), pp. 7-29
[14]
R.D.T. Farmer, T.J. Williams, E.L. Simpson, A.L. Nightingale.
Effect of 1995 pill scare on rates of venous thromboembolism among women taking combined oral contraceptives: Analysis of General Practice Research Database.
[15]
European Medicines Agency [consultado 25 Ago 2021] Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/position/cpmp-concludes-its-assessment-third-generation-combined-oral-contraceptives-risk-venous_en.pdf
[16]
J. Svensson, J. Fick, I. Brandt, B. Brunström.
The synthetic progestin levonorgestrel a potent androgen in the three-spined stickleback (Gasterosteus aculeatus).
Envir Sci Tech, 47 (2013), pp. 2043-2051
[17]
B.B. Gonçalves, R.B. de Alencar, M.L.R. Neto, M.D.F.B. de Alencar.
Mechanisms of hypercoagulability promoted by oral combined contraceptives.
Int J Med Invest, 2 (2013), pp. 69-73
[18]
R. Sitruk-Ware.
New progestagens for contraceptive use.
Hum Reprod Update, 12 (2006), pp. 169-178
[19]
S.N. Tchaikovski, J. Rosing.
Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism.
[20]
V. Odlind, I. Milsom, I. Persson, A. Victor.
Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills?: A discussion based on recent recommendations from the European agency for evaluation of medicinal products regarding third generation oral contraceptive pills.
Acta Obstet Gynecol Scand, 81 (2002), pp. 482-490
[21]
N. Chabbert-Buffet, J. Gerris, C. Jamin, S. Lello, I. Lete, P. Lobo, et al.
Toward a new concept of “natural balance” in oral estroprogestin contraception.
Gynecol Endocrinol, 29 (2013), pp. 891-896
[22]
S. Mantha, R. Karp, V. Raghavan, N. Terrin, K.A. Bauer, J.I. Zwicker.
Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: A meta-analysis.
BMJ, 345 (2012), pp. e4944
[23]
D.J. Hooper.
Attitudes, awareness, compliance and preferences among hormonal contraception users.
Clin Drug Invest, 30 (2010), pp. 749-763
[24]
J. Calaf.
After 50 years of ethinylestradiol, another oestrogen in combined oral contraceptives.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 15 (2010), pp. 1-3
[25]
S. Koetsawang, A.V. Mandlekar, U.R. Krishna, V.N. Purandare, C.K. Deshpande, S.C. Chew, et al.
A randomized, double-blind study of two combined oral contraceptives containing the same progestogen, but different estrogens.
Contraception, 21 (1980), pp. 445-449
[26]
J. Serup, E. Bostofte, S. Larsen, J. Westergaard.
Effectivity and acceptability of oral contraceptives containing natural and artificial estrogens in combination with a gestagen. A controlled double-blind investigation.
Act Obstet Gynecol Scand, 60 (1981), pp. 203-206
[27]
F. Fruzzetti, J. Bitzer.
Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives.
[28]
H. Hoffmann, C. Moore, H. Zimmermann, W. Elger, S. Schwarz, T. Gräser, et al.
Approaches to the replacement of ethinylestradiol by natural 17β-estradiol in combined oral contraceptives.
Exp Toxicol Pathol, 50 (1998), pp. 458-464
[29]
G.G. Nahum, S. Parke, L. Wildt, S. Palacios, T. Roemer, J. Bitzer.
Efficacy and tolerability of a new oral contraceptive containing estradiol and dienogest.
In Obst Gynecol, 111 (2008),
[30]
J. Dinger, S. Möhner, K. Heinemann.
Combined oral contraceptives containing dienogest and estradiol valerate may carry a lower risk of venous and arterial thromboembolism compared to conventional preparations: Results from the extended INAS-SCORE study.
Front Womens Health, 5 (2020), pp. 1-8
[31]
C. Barnett, J. Dinger, T.D. Minh, K. Heinemann.
Unintended pregnancy rates differ according to combined oral contraceptive–results from the INAS-SCORE study.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 24 (2019), pp. 247-250
[32]
I. Lete, N. Barbadillo, L. Ugarte, R.S. Borrego, E. Viuda.
(2015) A cross-sectional study of the choice of oral estrogen contraceptives in women seeking contraceptive counseling: What type of pill do women prefer after being counseled.
Gynecol Obstet, 5 (2015), pp. 100321
[33]
I. Lete, E. de la Viuda, E. Pérez-Campos, Martínez MÁG, R. Sanchez-de la Rosa, J. Novalbos, et al.
Effect on quality of life of switching to combined oral contraception based on natural estrogen: An observational, multicentre, prospective phase IV study (ZOCAL Study).
Eu J Contracept Reprod Health Care, 21 (2016), pp. 276-284
[34]
Prospective Controlled Cohort Study on the Safety of a Monophasic Oral Contraceptive Containing Nomegestrol Acetate (2.5mg) and 17ß-estradiol (1.5mg) (PRO-E2) [consultado 11 Sep 2021] Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01650168
[35]
J. Dinger, T. Do Minh, K. Heinemann.
Prospective controlled cohort study on the safety of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate (2.5mg) and 17β-estradiol (1.5mg) (PRO-E2 Study): Risk of venous thromboembolism and arterial thromboembolism.
Eur J Contraceppt Reprod Health Care, 26 (2021), pp. 439-446
[36]
A.A. Hagen, M. Barr, E. Diczfalusy.
Metabolism of 17β-oestradiol-4-14C in early infancy.
Eur J Endocrinol, 49 (1965), pp. 207-220
[37]
C.F. Holinka, E. Diczfalusy, H.J.C. Bennink.
Estetrol: A unique steroid in human pregnancy.
J Ster Biochem Mol Biol, 110 (2008), pp. 138-143
[38]
M. Visser, C.F. Holinka, H.J.T. Coelingh Bennink.
First human exposure to exogenous single-dose oral estetrol in early postmenopausal women.
Climacteric, 11 (2008), pp. S31-S40
[39]
H.J.T. Coelingh Bennink, C.F. Holinka, E. Diczfalusy.
Estetrol review: Profile and potential clinical applications.
Climacteric, 11 (2008), pp. S47-S58
[40]
C. Gérard, S. Blacher, L. Communal, A. Courtin, E. Tskitishvili, M. Mestdagt, et al.
Estetrol is a weak estrogen antagonizing estradiol-dependent mammary gland proliferation.
J Endocrinol, 224 (2015), pp. 85-95
[41]
H.J.C. Bennink, C. Verhoeven, Y. Zimmerman, M. Visser, J.M. Foidart, K. Gemzell-Danielsson.
Pharmacodynamic effects of the fetal estrogen estetrol in postmenopausal women: Results from a multiple-rising-dose study.
Menopause, 24 (2017), pp. 677-685
[42]
C. Kluft, Y. Zimmerman, M. Mawet, C. Klipping, I.J. Duijkers, J. Neuteboom, et al.
Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs. ethinyl estradiol.
Contraception, 95 (2017), pp. 140-147
[43]
I.J. Duijkers, C. Klipping, Y. Zimmerman, N. Appels, M. Jost, C. Maillard, et al.
Inhibition of ovulation by administration of estetrol in combination with drospirenone or levonorgestrel: Results of a phase II dose-finding pilot study.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 20 (2015), pp. 476-489
[44]
M. Mawet, U. Gaspard, J.M. Foidart.
Estetrol as estrogen in a combined oral contraceptive, from the first in-human study to the contraceptive efficacy.
Eur Gynecol Obstet, 3 (2021), pp. 13-21
[45]
D. Apter, Y. Zimmerman, L. Beekman, M. Mawet, C. Maillard, J.M. Foidart, et al.
Bleeding pattern and cycle control with estetrol-containing combined oral contraceptives: Results from a phase II, randomised, dose-finding study (FIESTA).
Contraception, 94 (2016), pp. 366-373
[46]
R. Krattenmacher.
Drospirenone: Pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen.
Contraception, 62 (2000), pp. 29-38
[47]
C. Klipping, I. Duijkers, M. Mawet, C. Maillard, A. Bastidas, M. Jost, et al.
Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone.
Contraception, 103 (2021), pp. 213-221
[48]
I. Duijkers, C. Klipping, V. Kinet, M. Jost, A. Bastidas, J.M. Foidart.
Effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on ovarian function.
Contraception, 103 (2021), pp. 386-393
[49]
M.D. Creinin, C.L. Westhoff, C. Bouchard, M.J. Chen, J.T. Jensen, A.M. Kaunitz, et al.
Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results.
Contraception, 104 (2021), pp. 222-228
[50]
K. Gemzell-Danielsson, D. Apter, J. Zatik, S. Weyers, T. Piltonen, L. Suturina, et al.
Estetrol-Drospirenone combination oral contraceptive: A clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia.
[51]
I. Lete, N. Chabbert-Buffet, C. Jamin, S. Lello, P. Lobo, R.E. Nappi, et al.
Haemostatic and metabolic impact of estradiol pills and drospirenone-containing ethinylestradiol pills vs. levonorgestrel-containing ethinylestradiol pills: A literature review.
Eur J Contracept Reprod Health Care, 20 (2015), pp. 329-343
[52]
J. Douxfils, C. Klipping, I. Duijkers, V. Kinet, M. Mawet, C. Maillard, et al.
Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters.
Contraception, 102 (2020), pp. 396-402
Copyright © 2022. Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados
Opciones de artículo
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos