El microbioma del tracto genital femenino es determinante para mantener un entorno saludable. La microbiota vaginal normal se caracteriza por la abundancia de Lactobacillus, que confieren protección a la vagina huésped contra microorganismos potencialmente patógenos que pueden provocar infecciones del aparato urinario y enfermedades de transmisión sexual. Las alteraciones en la microbiota vaginal por factores intrínsecos, como la edad o el ciclo menstrual, o externos, como la actividad sexual o el embarazo, pueden conducir a un estado de disbiosis microbiana y al desarrollo de enfermedades con efecto perjudicial en la fertilidad. También se ha señalado que la microbiota vaginal puede desempeñar un papel clave en el éxito de las terapias de reproducción asistida. El objetivo de esta revisión es identificar y evaluar los estudios sobre el papel de la microbiota vaginal en la salud de la mujer y la reproducción humana.
The microbiome of the female genital tract is essential to maintenance a healthy environment. The normal vaginal microbiota is defined by the abundance of Lactobacillus. These microbes confer the host vagina protection from potentially pathogenic microorganisms that may cause urinary tract infections and sexually transmitted diseases. Changes in the vaginal microbiota due to inherent factors, such as age or menstrual period, or external factors like sexual activity or pregnancy, can lead to microbial dysbiosis and the development of pathologies in relation of reduced rates of conception. It has also been suggested that vaginal microbiota may play a key role in the success of assisted reproductive therapies. The objective of this review is to identify and evaluate trials of the vaginal microbiota role in women's health and human reproduction.
El microbioma se define como un ecosistema de poblaciones microbianas metabólicamente activas, con sus genes y metabolitos, que coexisten en una región espacio-temporal definida, en íntima relación con la salud del huésped. Se trata de un microambiente dinámico que puede verse alterado por el ciclo menstrual, la actividad sexual, la edad, el uso de anticonceptivos o durante la gestación1. La variabilidad de la composición del microbioma puede conducir a un estado de disbiosis, lo que favorece la rápida disminución de la diversidad microbiana y promueve la expansión de bacterias o patógenos específicos2. Tradicionalmente el estudio de los microbiomas se ha llevado a cabo a través de medios de cultivo mientras que, en la actualidad, se han introducido nuevas técnicas de secuenciación de alto rendimiento del ADN, entre las que destaca la secuenciación con genes asociados a la taxonomía, como el ácido ribonucleico ribosomal (ARNr) del gen 16S1-5.
El tracto genital femenino alberga su propio microbioma, que representa el 9% de todo el microbioma humano4,6. La microbiota vaginal está compuesta principalmente por Lactobacillus, que ejercen un importante papel en la homeostasis vaginal. A través de la producción de ácido láctico, disminuyen el pH del entorno vaginal y protegen la vagina de la infección de otros microorganismos. Las especies más comunes de Lactobacillus spp. son L. crispatus, L. gasseri, L. iners y L. jensenii, mientras que otra composición que se considera normal en la microbiota vaginal es un perfil microbiano diverso, sin predominio de Lactobacillus, muy relacionado con la vaginosis bacteriana7. La microbiota vaginal evoluciona con la edad: son dominantes los microbios anaerobios en la edad prepuberal frente a la preponderancia de Lactobacillus en la edad reproductiva3. Asimismo, durante el ciclo reproductivo de la mujer, la variación de los niveles de estradiol según la fase del ciclo menstrual determina cambios distintivos en la microbiota vaginal.
MétodosSe ha realizado una búsqueda bibliográfica de la literatura a través de las bases de datos PubMed, MEDLINE, Embase, BioMed Central y SciELO con los siguientes términos de búsqueda «Dysbiosis» AND «Microbiome » AND «Reproduction technics» AND «infertility», con artículos publicados entre los años 2014 y 2022. Se identificaron 78 artículos en español o inglés y se incluyeron en nuestro estudio las revisiones sistemáticas y metaanálisis, artículos originales o series de casos. Tras un cribado inicial y una lectura completa de los artículos seleccionados, se incluyeron un total de 30 (fig. 1).
Microbiota vaginal
El Proyecto del Microbioma Humano publicado en 2012 permitió identificar la flora vaginal normal mediante técnicas de secuenciación con genes, generando perfiles del microbioma vaginal (MV) a través de perfiles de ARNr 16S5. Se concluyó que la mayoría de las pacientes presentan el predominio de una de las diferentes especies de Lactobacillus spp., entre las que destacan las subespecies L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii, productoras de ácido láctico D y L, que favorece un pH vaginal ácido característico de una microbiota vaginal normal7,8 y ofrece protección frente virus (VIH), bacterias (Neisseria gonorrheae) y parásitos (Trichomonas vaginalis)1.
Muchos Lactobacillus también producen peróxido de hidrógeno (H2O2), bacteriocinas, glucógeno y glicerol, que ayudan en la defensa contra los patógenos y evitan el sobrecrecimiento de otras poblaciones bacterianas1,8,9. Otra subespecie frecuente es L. iners no productora de ácido láctico D, asociada a una mayor incidencia de disbiosis vaginal y de resultados adversos en la gestacion, así como del perfil microbiano diverso, sin predominio de lactobacilos7,8.
En 2011, el grupo de investigación de Ravel demostró que no existía una microbiota vaginal común a todas las mujeres, sino que existen variaciones de la flora vaginal en función de su etnia. La microbiota vaginal se clasificó en 5 perfiles: el grado I (dominancia de L. crispatus) estaba presente en el 26,2% de la población muestreada, el grado II (dominacia de L. Gasseri) representaba el 6,3%, el grado III (dominacia de L. iners) era el más común en el 34,1% de toda la muestra y el grado V (dominacia de L. jensenii) se corresponde con el 5,3%. Todos estos grupos son más característicos de mujeres caucásicas y asiáticas, mientras que el grupo IV, propio de mujeres latinas y afroamericanas, se clasificó como no dominado por Lactobacillus e incluía Gardnerella, Pretovella, Corynebacterium, Atopobium, Megasphaera y Sneathia3.
Los cambios en la microbiota vaginal, incluida la reducción de la abundancia de lactobacilos y el aumento de las poblaciones de organismos anaerobios, favorecen la aparición de vaginosis bacteriana y predisponen a la huésped a malos resultados reproductivos, como el fracaso de la implantación embrionaria y el aumento de la tasa de abortos9.
Vaginosis bacterianaLa vaginosis bacteriana se define como una interrupción del equilibrio vaginal, con la pérdida de especies protectoras de lactobacilos y un aumento concomitante de organismos anaerobios como Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp., Bacteroides spp., Prevotela spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. y Porphyromonas spp.1,4. Se considera el trastorno vaginal más frecuente en mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia calculada del 8-30% de las mujeres sexualmente activas10 en los países industrializados.
En una revisión sistemática y metaanálisis publicada en 2013, se trató de relacionar el efecto negativo de la vaginosis bacteriana con las tasas de concepción. El metaanálisis demostró que la vaginosis bacteriana es significativamente más prevalente en mujeres con infertilidad (odds ratio 3,32; IC 95%: 1,53-7,20). Las mujeres con factor tubárico tuvieron una prevalencia de vaginosis bacteriana significativamente más alta (odds ratio 2,77; IC 95%: 1,62-4,75) en comparación con las mujeres con otras causas de infertilidad. La vaginosis bacteriana no se relacionó con una disminución de las tasas de concepción (odds ratio 1,03; IC 95%: 0,79-1,33), pero sí con un riesgo significativamente elevado de aborto bioquímico (odds ratio 2,36; IC 95%: 1,24-4,51). La vaginosis bacteriana no se asoció con un mayor riesgo de aborto espontáneo en el primer trimestre (odds ratio 1,20; IC 95%: 0,53-2,75)11.
En un metaanálisis más reciente se incluyó un estudio de un grupo español, que identificó diferentes grupos de microbioma vaginal en mujeres con fallo recurrente de implantación y, precisamente, el grupo en el que predominaba Lactobacillus se asociaba con la consecución del embarazo tras la transferencia embrionaria2. Por otro lado, una tasa más alta de G. vaginalis y una tasa más baja de especies de Lactobacillus se correlacionaron con un peor resultado12.
Un estudio prospectivo de un grupo holandés destacó que una abundancia de Lactobacillus crispatus superior al 60% se correlaciona con un peor resultado de las terapias de reproducción asistida (TRA), por lo que hay que ser prudente al hablar de los efectos beneficiosos del Lactobacillus spp. en la fertilidad, dado que existen especies que pueden afectar de manera diferente a los resultados de la TRA13. Además, el grupo italiano de Campisciano et al. adoptó el enfoque de secuenciación de nueva generación para comparar el microbioma vaginal de mujeres infértiles, sanas y afectadas por vaginosis bacteriana, y concluyó que el MV de las mujeres con infertilidad de causa desconocida es similar al microbioma asociado a la vaginosis bacteriana. Además, L. iners se considera un marcador de MV saludable, mientras que los niveles de L. crispatus fueron más bajos en mujeres infértiles de causa desconocida que en mujeres sanas14.
InfertilidadLa infertilidad es un problema de salud mundial cuya incidencia oscila entre el 8 y el 12% de las parejas en edad reproductiva15. Los factores subyacentes a la infertilidad son altamente variables. La edad se considera el factor más importante, aunque existe una amplia gama de elementos que desempeñan un papel fundamental en la etiología de la infertilidad femenina, como la insuficiencia ovárica primaria, el síndrome de ovario poliquístico, la endometriosis o causas uterinas: malformaciones congénitas, síndrome de Asherman, miomas uterinos o pólipos endometriales. Por otro lado, el 40% de los casos en los que la infertilidad no puede explicarse por la anovulación o la enfermedad tubárica se denominan «infertilidad de causa desconocida»15.
La historia natural de la infección por C. trachomatis produce una respuesta inmune proinflamatoria sobre el epitelio tubárico que, tras la cicatrización, provoca una oclusión tanto parcial como total de la trompa de Falopio afectada. Por otro lado, N. gonorrhoeae altera las células epiteliales de las trompas de Falopio, lo que ejerce un impacto sobre el transporte y la fertilización del óvulo. Sin embargo, todavía se desconoce cómo la microbiota vaginal ejerce su influencia en la fertilidad. Se describen 3hipótesis: la primera opción se basa en la inflamación crónica, dado que la vaginosis bacteriana se acompaña de un aumento del pH vaginal y una respuesta inflamatoria local. La segunda posibilidad está relacionada con la susceptibilidad de la vagina a las infecciones de transmisión sexual16. La infertilidad tubárica es considerada la enfermedad más frecuentemente asociada a la microbiota vaginal17. En el estudio de Hong et al., se incluye un metaanálisis que afirma que la microbiota vaginal presenta una función protectora frente al VPH y a C. trachomatis. Se trata de un metaanálisis reciente publicado en 2020 que proporciona amplia evidencia sobre la relación negativa entre la microbiota vaginal y la infertilidad, con una amplia muestra de pacientes de 7.801 mujeres15. De la misma manera, existen otros muchos estudios en los que se afirma que la vaginosis bacteriana se considera un factor de riesgo de infecciones de transmisión sexual11,14,15. Por último, la tercera hipótesis se basa en la condición del síndrome de ovario poliquístico, considerada una causa muy común de infertilidad femenina. Se conoce que los cambios estrogénicos o en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario están relacionados con el síndrome de ovario poliquístico y la microbiota vaginal15. Hay evidencias que señalan la posible relación de la microbiota intestinal con esta dolencia, aunque se desconoce si la microbiota vaginal presenta una asociación similar18.
Implicación hormonal en la microbiota vaginalLa composición de la microbiota vaginal varía en función de numerosos factores, como el estilo de vida, la edad reproductiva o el estímulo hormonal. Su concentración depende de la edad de la paciente (reproductiva o menopáusica), la fase del ciclo menstrual (folicular o lútea) o el embarazo19. En la infancia predominan las especies Escherichia coli y bacterias anaerobias, con la pubertad comienza la colonización de Lactobacillus y, finalmente, durante la menopausia, existe una menor concentración de estradiol, lo que determina una menor producción de glucógeno y ácido láctico, con la modificación del pH vaginal, que crea un ambiente menos ácido (pH> 4,5) y provoca la consiguiente pérdida de la dominancia de Lactobacillus. Es bien conocido que el entorno no dominado por Lactobacillus se relaciona de forma positiva con la colonización por bacterias potencialmente patógenas, y se asemeja a la microbiota de las pacientes con vaginosis bacteriana19,20.
El equipo de Xu et al. detectó que la concentración sérica de estradiol es el factor más significativo que determina la composición de la microbiota vaginal, dada su relación con la dominancia de Lactobacillus cervicovaginal21. Las pacientes posmenopáusicas, tras la disminución fisiológica de la concentración de estradiol, muestran un aumento de los géneros Escherichia, Shigella, Gardnerella, Prevotella y Enterococcus y también se relacionan positivamente con el aumento de los géneros patógenos potenciales Varibaculum, Streptococcus y Veillonella22. Por el contrario, durante el embarazo, los niveles de estradiol aumentan, lo que se relaciona con una mayor abundancia de Lactobacillus. Los cambios de la microbiota vaginal durante el estado de gestación son más notables durante el primer trimestre mientras que en las etapas posteriores las comunidades bacterianas se asemejan a las del estado no gestante. Durante el posparto, la microbiota vaginal vuelve gradualmente a las características iniciales, incluida una disminución de Lactobacillus, un aumento en la diversidad y el enriquecimiento de bacterias asociadas con la vaginosis, como Actinobacter spp.20.
Modificaciones hormonales a través de tratamientos farmacológicosLa composición de la microbiota vaginal también varía en función del estímulo hormonal exógeno, según la concentración de hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). En un estudio publicado en 2014 se estudió el efecto de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el contexto del tratamiento para la endometriosis y se constató un aumento significativo del pH vaginal>4,5, tanto en las mujeres control como en las mujeres con endometriosis, tras el tratamiento con GnRH durante 6 meses (p< 0,0004 y p< 0,003, respectivamente)21. Otros estudios han demostrado que géneros como Prevotella se correlacionan negativamente con la edad y la concentración de FSH, que es más común en la MV de pacientes con función ovárica normal22. También se objetivó una correlación negativa entre Aerococcu y Atopobium, cuya abundancia se relaciona con la concentración de hormona LH, más frecuente en edades fértiles, con su pico máximo durante la ovulación23. De la misma manera, Gemella spp. se relaciona positivamente tanto con la FSH como con la LH, dado que su cantidad es pequeña en la edad fértil y su aumento es más significativo durante la menopausia20. Un estudio descriptivo italiano reciente relacionó la composición de la microbiota vaginal de las pacientes tras un ciclo de FIV con estimulación ovárica controlada y suplementos de progesterona vaginal, en el que se destacó un aumento de Prevotella, Atopobium, Escherichia-Shigella, lo que generó un cambio desfavorable en la microbiota vaginal y endometrial24. Este hallazgo parece contradecir la evidencia de que el aumento de los niveles de estrógenos circulantes induce un aumento de Lactobacillus en la microbiota vaginal25,26.
Resultados en técnicas de reproducción asistidaLas técnicas de reproducción asistida ofrecen numerosas posibilidades en función de las causas y la gravedad de la infertilidad; sin embargo, la mayor parte de los mecanismos moleculares subyacentes a la infertilidad se desconocen. Teniendo en cuenta las revisiones sistemáticas y los datos de metaanálisis, los predictores negativos de la FIV parecen ser la edad femenina, la duración de la infertilidad y los niveles basales de FSH, con algunos datos sobre los niveles de hormona antimulleriana. Por el contrario, la obtención del mayor número de ovocitos y la calidad del embrión se relacionan de forma positiva con buenos resultados en las TRA. Sin embargo, el porcentaje de las tasas de implantación y embarazo por transferencia de embriones sigue siendo bajo, por lo que ha aumentado el interés por la identificación de factores adicionales capaces de afectar las tasas de éxito de las TRA19. Las alteraciones de la microbiota vaginal se han correlacionado con una reducción significativa de la tasa de embarazo después de la FIV27,28. Numerosos artículos coinciden en que el microbioma vaginal más adecuado para una transferencia embrionaria exitosa es aquel que está compuesto únicamente por Lactobacillus spp.2,3,12,27, que se relaciona de manera significativa con mejores resultados en la implantación embrionaria y en el curso del embarazo. Sin embargo, en los casos en los que los Lactobacillus spp. se encuentran en una proporción menor al 90%, en combinación con otros géneros que superan el 10%, se vinculan con peor resultado reproductivo para dichas pacientes3.
El grupo danés de Haar et al. analizó la microbiota vaginal, utilizando la secuenciación ARNr 16S, de más de 2.900 pacientes tras TRA y determinaron que solo un pequeño porcentaje de las pacientes con disbiosis vaginal, definida por una alta concentración de G. vaginalis o Atopobium vaginae, tuvieron un embarazo clínico, lo que indica que la disbiosis vaginal puede tener un impacto negativo en las tasas de embarazo por FIV, con un aumento de la tasa de abortos precoces, aunque sin impacto en los resultados globales, como la tasa de recién nacidos vivos28.
También se ha estudiado la relación de las infecciones del conducto urinario en pacientes tras TRA, y se ha identificado, al menos, un patógeno potencial para infecciones en el 29,1% de los hombres y el 26,3% de las mujeres, que fue más frecuente en el grupo de fallo recurrente de implantación (FRI) que en el grupo control de FIV. La presencia de bacterias como Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae y G. vaginalis se asociaron significativamente con niveles reducidos de Lactobacillus (p<0,01), de la misma manera que su abundancia se relacionó negativamente con la abundancia de patógenos potenciales de vaginosis bacteriana, lo que indica la función protectora de Lactobacillus29.
Fallo de implantación recurrenteEl fracaso del tratamiento con las TRA es aún un desafío sin resolver, cuya tasa ha aumentado en los últimos años.
Un estudio descriptivo publicado en 2020 por Fu et al. trata de explicar la influencia de la MV en pacientes con FIR. Se estudiaron 67 muestras de microbiota vaginal mediante el mismo análisis de secuenciación ARNr 16S, con 27 pacientes en el grupo de FIR y 40 pacientes en el grupo control. Se apreció una diferencia estadísticamente significativa en la cantidad de especies, hasta 26 géneros diferentes en la MV de las pacientes del grupo estudiado por FIR. En el grupo de pacientes con FIR, todas las especies aumentaron significativamente (p<0,05), especialmente las bacterias aeróbicas (8,593% para el grupo FIR y 2,349% para el grupo de control), mientras que la abundancia de Lactobacillus se redujo significativamente. Entre los géneros más aumentados, destacan bacterias anaeróbicas como Gardnerella, Prevotella y Atopobium, propias de la vaginosis bacteriana, así como otras bacterias aeróbicas como Escherichia, Enterococcus, Streptococcus y Corynebacterium, estrechamente relacionadas con la infección del aparato urinario30.
ConclusionesLa importancia de la microbiota se basa principalmente en el papel del mantenimiento de la fisiología del huésped. La microbiota vaginal es un entorno con una gran variabilidad interpersonal y una amplia fluctuación a lo largo de la vida de la mujer, debido a múltiples factores fisiológicos y ambientales. Los Lactobacillus spp. son los principales responsables del equilibrio de una microbiota vaginal saludable y se relacionan directamente con un mejor resultado reproductivo. Por el contrario, la disbiosis implica cambios en la diversidad microbiana que favorecen un estado inflamatorio, que se relaciona de forma directa con la reducción en la tasa de reproducción. La microbiota vaginal puede ser considerada como una potencial técnica de estudio complementario en aquellos casos de infertilidad de causa desconocida. Su estudio en el contexto de las TRA tendría que valorarse en profundidad, dado que existen muy pocos datos al respecto para avalar su uso.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animales. Los autores declaran que no se ha realizado experimentos en seres humanos ni animales.
Confidencialidad de los datos. No se ha realizado una investigación con pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
FinanciaciónLos autores declaran no tener financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
