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Vol. 38. Núm. 6.
Páginas 229-233 (Noviembre - Diciembre 2011)
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Vol. 38. Núm. 6.
Páginas 229-233 (Noviembre - Diciembre 2011)
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DOI: 10.1016/j.gine.2009.09.012
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Concentraciones de interleucina 4 en preeclámpticas y embarazadas normotensas sanas
Interleukin-4 concentrations in preeclamptic and healthy normotensive pregnant women
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E. Reyna
Autor para correspondencia
sippenbauch@gmail.com

Autor para correspondencia.
, J. Mejía, N. Reyna, D. Torres, J. Santos, J. Perozo
Servicio de Obstetricia y Ginecología-Maternidad Dr. Nerio Belloso, Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela
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Tabla 1. Características generales
Tabla 2. Concentraciones de interleucina 4
Tabla 3. Correlaciones entre las concentraciones de interleucina 4 y presión arterial
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Resumen
Objetivo

Comparar las concentraciones de interleucina 4 en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.

Material y método

Se seleccionó un total de 100 pacientes. Se incluyeron a 50 pacientes preeclámpticas como los casos (grupo A) y un grupo control que fue seleccionado por tener una edad y un índice de masa corporal similares al grupo de estudio, y consistió en 50 embarazadas sanas (grupo B). Las muestras de sangre para la determinación de interleucina 4 se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos.

Resultados

No se encontraron diferencias significativas en relación con la edad materna, edad gestacional e índice de masa corporal al momento de la toma de la muestra (p=ns). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los valores promedio de presión arterial sistólica y diastólica (p<0,05). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones de interleucina 4 entre las pacientes en el grupo A (10,0±2,4pg/ml) y las pacientes del grupo B (13,2±1,5pg/ml; p<0,05) y se observó una correlación moderada, negativa y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=−0,574; p<0,05) y diastólica (r=−0,541; p<0,05).

Conclusiones

Las preeclámpticas presentaron concentraciones significativamente más bajas de interleucina 4 al compararlas con embarazadas normotensas sanas.

Palabras clave:
Interleucina 4
Preeclampsia
Citokinas
Abstract
Objective

To compare concentrations of interleukin-4 in patients with preeclampsia and healthy normotensive pregnant women.

Material and methods

One hundred patients were selected. Fifty preeclamptic patients were selected as cases (group A) and 50 healthy pregnant women with a similar age and body mass index to those in the study group were selected as controls (group B). Blood samples for interleukin-4 determination were collected in all patients before labor and immediately after diagnosis in the study group.

Results

There were no significant differences in maternal or gestational age or body mass index at sample collection (p=ns). Significant differences were found between groups in mean values of systolic and diastolic blood pressure (p<0.05). Statistically significant differences were also found in interleukin-4 concentrations in patients in group A (10.0±2.4pg/ml) and those in group B (13.2±1.5pg/ml; p<0.05) and a moderate, negative and significant correlation was found with systolic (r=−0.574; p<0.05) and diastolic blood pressure (r=−0.541; p<0.05).

Conclusion

Interleukin-4 concentrations of were significantly lower in preeclamptic patients than in healthy normotensive pregnant women.

Keywords:
Interleukin-4
Preeclampsia
Cytokines
Texto completo
Introducción

La preeclampsia es un desorden relativamente común que afecta a alrededor del 5% de los embarazos, causa morbimortalidad materna y fetal sustancial1–3. Representa más del 40% de los partos pretérminos iatrogénicos y se caracteriza por el desarrollo de un síndrome materno que incluye hipertensión, anomalías de coagulación, edema, proteinuria y anomalías vasculares. Estos síntomas se desarrollan después de la semana 20 de gestación. Los principales órganos blancos afectados en la preeclampsia son cerebro, riñones, hígado, pulmones, placenta y corazón4. Esta comparte muchos de los factores de riesgo con obesidad, diabetes, dislipidemia y tiene mecanismos fisiopatológicos similares, como disfunción endotelial, estrés oxidativo e inflamación5.

La preeclampsia aparece en dos fases: fase preclínica, caracterizada por invasión insuficiente de las arterias espirales maternas por el citotrofoblasto, llevando a hipoxia placentaria y, posteriormente, aumento de la producción de factores placentarios en respuesta a la hipoxia, secretadas por el trofoblasto. Este defecto local lleva a la segunda fase, donde se observan respuestas clínicas sistémicas en la madre que llevan a la aparición de hipertensión, proteinuria, alteraciones de la coagulación y otras alteraciones orgánicas secundarias a la disfunción endotelial6.

En el embarazo normal, existe un predominio de las citokinas Th2 sobre las Th1, a fin de crear cierto grado de inmunosupresión celular que permita el desarrollo fetoplacentario7,8 de las citokinas detectadas en la placenta. La interleucina 4 es la más importante, junto con la interleucina 5, la interleucina 10 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Es beneficiosa para el crecimiento placentario. Todo esto apoya la importancia de los productos Th2 en los mecanismos de protección de la viabilidad del embarazo, contra la acción de los productos proinflamatorios Th19–11.

La interleucina 4 es conocida como factor 1 de crecimiento y estimulación de las células B. Además de las células Th2, también los mastocitos, algunas CD8 y basófilos activados la producen. Interviene en la secreción de la IgE y en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II12–14, se inhibe mutuamente con la interleucina 10 y bloquea los efectos activadores del interferón γ sobre los macrófagos y la producción de interleucina 1, óxido nítrico y prostaglandinas15,16. En ratas gestantes, la administración de anticuerpos contra la interleucina 4 restablece la secreción de interleucina 2 e interferón γ, dañinos en el embarazo17. Omu et al9 plantean que la interleucina 4 puede ser necesaria para la primera y segunda fase de la enfermedad. Esto hace pensar, automáticamente, en preeclampsia, condición en la que la segunda se lleva a cabo en forma insuficiente18. Hasta la fecha, existen resultados contradictorios sobre las concentraciones de interleucina 4 en preeclámpticas.

El objetivo fue comparar las concentraciones de interleucina 4 en pacientes con preeclampsia y embarazadas normotensas sanas.

Material y método

Se seleccionó un total de 100 pacientes. Se incluyeron a 50 pacientes preeclámpticas como los casos (grupo A) y un grupo control que fue seleccionado por tener una edad y un índice de masa corporal similares al grupo de estudio, consistió en 50 embarazadas sanas (grupo B). Todas las pacientes eran primigestas.

La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140mmHg o más, o presión arterial diastólica de 90mmHg o más, confirmada por 6h o más de diferencia, mientras que la proteinuria se definió como 300mg o más de proteína en una muestra de 24h, o 1–2 cruces de proteinuria en un examen cualitativo después de las 20 semanas de gestación.

Los criterios de exclusión fueron antecedentes de enfermedad hipertensiva preexistente (antes de las 20 semanas), enfermedad cardiaca o renal, diabetes mellitus, embarazo múltiple y tratamiento con medicamentos que puedan alterar el metabolismo de la interleucina 4.

Las muestras de sangre se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico, en el grupo de casos de la vena antecubital y se las dejó coagular a temperatura ambiente. Posteriormente, fueron centrifugadas y almacenadas a −80°C. Se utilizó una prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzima para la medición cuantitativa de la interleucina 4 en cada muestra. Todas las mediciones fueron hechas por duplicado y el promedio de las 2 mediciones fue el resultado final. La sensibilidad fue de 1pg/ml. El coeficiente de variación intra e interensayo fue menor del 10%.

Los valores obtenidos se presentaron como promedio ± desviación estándar. La prueba t de Student para muestras no relacionadas se utilizó para el análisis de los grupos y comparar las variables continuas. Los coeficientes de correlación entre la interleucina 4 y la presión arterial sistólica y diastólica se evaluaron usando la prueba de Pearson. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativa.

Resultados

Las características generales de los dos grupos de pacientes se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias significativas con relación a la edad materna, edad gestacional e índice de masa corporal al momento de la toma de la muestra (p=ns). Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los valores promedio de presión arterial sistólica y diastólica (p<0,05).

Tabla 1.

Características generales

  Grupo A  Grupo B  p
  Preeclámpticas (n=50)  Controles (n=50) 
Edad materna, Años  22,3±2,6  21,3±3,8  ns 
Edad gestacional, semanas  36,9±1,9  37,3±2,0  ns 
Índice de masa corporal, kg/m2  27,6±1,7  27,5±1,7  ns 
Presión arterial sistólica, mmHg  148,6±11,8  103,9±6,8  <0,05 
Presión arterial diastólica, mmHg  103,2±8,1  73,5±7,7  <0,05 

En la tabla 2 se muestran los valores promedio de interleucina 4. Las concentraciones fueron significativamente más bajas en el grupo de estudio (10,0 ± 2,4pg/ml) comparado con el grupo de control (13,2 ± 1,5pg/ml; p<0,05 fig. 1).

Tabla 2.

Concentraciones de interleucina 4

Grupo A  Grupo B  p
Preeclámpticas (n=50)  Controles (n=50) 
Interleucina 4, pg/ml  10,0±2,4  13,2±1,5  <0,05 
Figura 1.

Concentraciones de interleucina 4.

(0,14MB).

Al realizar la correlación entre las concentraciones de interleucina 4 y los valores de presión arterial (tabla 3), se observó una correlación moderada, negativa y significativa con los valores de presión arterial sistólica (r=−0,574; p<0,05; fig. 2) y con los valores de presión arterial diastólica (r=−0,541; p<0,05; fig. 3).

Tabla 3.

Correlaciones entre las concentraciones de interleucina 4 y presión arterial

  Correlación (r) 
Presión arterial sistólica  −0,574  <0,05 
Presión arterial diastólica  −0,541  <0,05 
Figura 2.

Correlación entre concentraciones de interleucina 4 y presión arterial sistólica.

(0,16MB).
Figura 3.

Correlación entre concentraciones de interleucina 4 y presión arterial diastólica.

(0,16MB).
Discusión

En el presente estudio, las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones significativamente más bajas de interleucina 4, en comparación con embarazadas normotensas sanas.

Las células Th2 y las citokinas tipo 2, como la interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6 e interleucina 13, juegan un papel central en la inmunidad humoral, la cual se encarga de la producción de anticuerpos y de la supresión de la inmunidad mediada por células. En la preeclampsia, aumentan las células Th1, disminuyen las células Th2 y ambos grupos celulares están activados. En estudios in vitro, cuando se acumulan ambos grupos celulares, la elevación de las citokinas tipo Th1 se elevan más que las Th2, debido a las diferencias en el número de células activas19. El más potente inhibidor de la síntesis de interleucina 12 (una citokina inmunoreguladora que induce los patrones de inmunidad Th1) por los macrófagos/monocitos parece ser las citokinas Th2, en especial, la interleucina 4. La inhibición de la activación de los monocitos por las citokinas en el embarazo normal produce disminución de la expresión de CD14 en los monocitos y disminución de la interleucina 12 secretada por los polimorfonucleares20. La interleucina 4 tiene acciones sobre la fisiología del embarazo aparentemente paradójicas, como la inhibición de la sintetasa de óxido nítrico, las cuales, contrapuestas a las positivas, no logran desviar su balance de agente protector de la evolución de la gestación16.

Al igual que lo observado en esta investigación, Saito et al21, encontraron bajas concentraciones de interleucina 4 en las pacientes preeclámpticas comparado con embarazadas normales. Rein et al22 reportaron desviación hacia el predominio de la inmunidad tipo Th1 usando citometría de flujo para la detección de citokinas intracelulares. Saito et al23 también encontraron elevación significativa de las células Th1 positivas sobre las células Th2 (productoras de interleucina 4) en las preeclámpticas. La presencia de altas concentraciones de citokinas Th1 ha sido reportada en otras investigaciones, que describen la expresión intracelular de citokinas Th1 y Th2 en las células natural killer y T periféricas24.

Los resultados de esta investigación son contrarios a los reportados por Omu et al25, que reportaron que las preeclámpticas tenían concentraciones séricas de interleucina 4 mayores que las de embarazadas no complicadas. Propusieron que, aunque la interleucina 4 modifica la expresión de los antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad, por lo que se hace importante en el reconocimiento y la supresión inmune, en cantidades excesivas pudiera contribuir a la fisiopatología de la preeclampsia14. Otra investigación ha reportado concentraciones séricas de interleucina 4 similares a los controles, mientras que las concentraciones de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos son menores en las preeclámpticas10. Otros investigadores afirman que la interleucina 4 asciende progresivamente en las muestras de 12, 24 y 36 semanas, con un ascenso casi paralelo y en concentraciones mayores en las preeclámpticas. En esta investigación, las diferencias entre preeclámpticas y controles fueron significativas y se mantuvo antes del inicio del trabajo de parto, durante este y una hora después9.

La interleucina 4 inhibe algunos de los efectos nocivos de la caquectina, pero, en cuanto a la producción de óxido nítrico, el factor de necrosis tumoral α actúa como estimulante de la sintetasa independiente, mientras que la interleucina 4 es inhibidora, por lo que tiende a afectar los mecanismos de disfunción endotelial y, por tanto, la aparición de la preeclampsia16. Las bajas concentraciones de interleucina 4 encontrados en la preeclampsia, pueden representar una respuesta a las concentraciones de factor de necrosis tumoral α9. Existe un mecanismo de interregulación entre el factor de necrosis tumoral α y las interleucina 4 e interleucina 10. Estos tienen efectos contrastantes en la evolución del embarazo. La interacción es dinámica y, particularmente, difícil de explicar en la preeclampsia por la multiplicidad de factores metabólicos y endocrinos. Se ha propuesto un doble papel para la interleucina 4. En normotensas, se observa concentraciones elevadas de la citocina en la primera mitad; mientras que en la segunda mitad y el puerperio, la elevación se asocia a la aparición y desarrollo de preeclampsia9.

Se concluye que las pacientes preeclámpticas presentaron concentraciones significativamente más bajas de interleucina 4 al compararlo con embarazadas normotensas sanas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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