Reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia
Más datosAdemás de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aquellas que contienen la apolipoproteína (Apo) B y un diámetro inferior a 70 nm, incluidas las lipoproteínas ricas en triglicéridos más pequeñas, las partículas remanentes y la lipoproteína(a), pueden contribuir de forma independiente a la aterosclerosis, ya que también atraviesan el endotelio y penetran en la íntima arterial. Si bien la hipertrigliceridemia leve/moderada es un reconocido factor de riesgo vascular, sólo dos estudios, el Japan EPA Lipid Intervention (JELIS) y el Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), utilizando ácido eicosapentanoico (EPA) puro, o icosapento de etilo (IPE), éster etílico estable del EPA, respectivamente, en lugar de una combinación de ácido docosahexanoico (DHA) y EPA, han demostrado descensos en la tasa de episodios cardiovasculares. Por dicho motivo se ha considerado oportuno examinar las implicaciones y la aplicabilidad del estudio REDUCE-IT en la vida real. El presente análisis da pie a proponer una planificación terapéutica transversal, basada tanto en colesterol LDL como en triglicéridos, en los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular para conseguir una prevención eficaz. Es más, de los pacientes en prevención secundaria, el tratamiento con IPE debe focalizarse en aquellos con mayor riesgo vascular (síndrome coronario agudo reciente, post-infarto, angioplastia y baipás coronario).
In addition to low-density lipoproteins (LDL), those containing apolipoprotein (Apo) B and with a diameter less than 70 nm, including the smaller triglyceride-rich lipoproteins, remnant particles, and lipoprotein(a), may independently contribute to atherosclerosis because they also cross the endothelium and penetrate the arterial intima. Although mild/moderate hypertriglyceridemia is a recognized vascular risk factor, only two studies, the Japan EPA Lipid Intervention (JELIS) and the Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), using pure eicosapentaenoic acid (EPA) or icosapent ethyl (IPE), the stable ethyl ester of EPA, respectively, rather than a combination of docosahexaenoic acid (DHA) and EPA, have demonstrated a reduction in the rate of cardiovascular events. For this reason, it was deemed appropriate to examine the implications and applicability of the REDUCE-IT study in real-life settings. This analysis suggests a transversal therapeutic approach, based on both LDL cholesterol and triglycerides, for patients at very high cardiovascular risk to achieve an effective prevention. Furthermore, among patients in secondary prevention, treatment with IPE should focus on those with the highest vascular risk (recent acute coronary syndrome, post-infarction, angioplasty, and coronary bypass grafting).
De lo expuesto en los capítulos previos de esta monografía, hay que subrayar 3 aspectos de gran trascendencia clínica para abordar el tema que nos ocupa. En primer lugar, más allá de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), otras lipoproteínas que contienen la apolipoproteína (Apo) B y un diámetro inferior a 70nm, incluidas las lipoproteínas ricas en triglicéridos más pequeñas, las partículas remanentes y la lipoproteína(a), pueden contribuir de forma independiente a la aterosclerosis, ya que también atraviesan el endotelio y penetran en la íntima arterial. Las lipoproteínas ricas en triglicéridos pueden tener dificultades para salir de la íntima por su tamaño o quedar atrapadas por componentes de la misma. Mientras las LDL requieren su modificación para ser absorbidas por los macrófagos, las partículas remanentes son captadas por miembros de la familia del receptor LDL en su estado nativo. Además, la hidrólisis de los triglicéridos por la lipoproteínlipasa a partir de las partículas remanentes incrementa la respuesta inflamatoria de los macrófagos. En segundo lugar, la hipertrigliceridemia tanto leve-moderada como grave se asocia en la población general a un mayor riesgo cardiovascular (RCV) y mortalidad. Así mismo, en los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV), cuando los triglicéridos están elevados también se ha documentado un mayor RCV. Por otra parte, no todos los ácidos grasos omega-3 tienen beneficios cardiovasculares. Estudios ancestrales como el Diet and Reinfarction Trial (DART)1 y el Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione2 objetivaron una reducción del 29 y 14%, respectivamente, en la mortalidad por todas las causas en los supervivientes de un infarto de miocardio. Desde entonces se han realizado numerosos estudios de intervención con ácidos grasos omega-3, tanto en prevención primaria como secundaria, pero la mayoría con resultados nulos3. Sin embargo, 2 estudios, el Japan EPA Lipid Intervention (JELIS)4 y el Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT)5, utilizando ácido eicosapentaenoico (EPA) puro, o icosapento de etilo (IPE), éster etílico estable del EPA, respectivamente, en lugar de una combinación de ácido docosahexaenoico (DHA) y EPA, mostraron descensos en la tasa de episodios cardiovasculares.
Aunque los posibles mecanismos para explicar los efectos cardioprotectores del IPE son complejos, hay acuerdo en que a nivel lipídico disminuye las concentraciones de triglicéridos, partículas remanentes, LDL oxidadas y Apo CIII. También, puede modificar favorablemente las funciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y del endotelio. Además, se han propuesto propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, incremento de mediadores como las resolvinas, protectinas y maresinas, efectos antitrombóticos y estabilización de la membrana como posibles mecanismos para justificar los resultados cardiovasculares6. Los hallazgos del Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy (EVAPORATE)7 validaron los efectos beneficiosos del IPE en la composición y regresión de la placa de ateroma coronario en los pacientes de la rama de tratamiento activo en comparación con los tratados con un placebo de aceite mineral. En estudios necrópsicos y de imagen, el enriquecimiento de EPA en la placa favorece la reducción del volumen del núcleo necrótico, la acumulación de lípidos y la formación de cristales de colesterol. Por tanto, se puede aseverar que el IPE tiene un impacto muy ateroprotector.
Implicaciones y aplicabilidad del estudio REDUCE-ITEn el estudio REDUCE-IT5, el IPE (4g/día) ha demostrado su eficacia en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con ECV y/o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con al menos un factor de RCV y niveles de colesterol LDL<100mg/dl y triglicéridos <500mg/dl. Los resultados fueron consistentes en todos los terciles de triglicéridos basales, con independencia de las concentraciones de colesterol LDL8. En este punto, hay que señalar que los 8.179 pacientes del estudio REDUCE-IT partían de una concentración basal media en colesterol LDL de 74mg/dl, dado que todos estaban en tratamiento con estatinas por el criterio de inclusión en colesterol LDL. Además, la eficacia del IPE fue mayor de lo esperado en función del descenso del 18,3% en la trigliceridemia, hecho que refuerza el concepto de que el IPE tiene efectos más allá del descenso de los triglicéridos. Con una mediana de 4,9 años de seguimiento, el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, angina inestable o revascularización coronaria se redujo un 25% en el grupo de IPE, al igual que el objetivo secundario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal5. Todo ello comportó que el número necesario a tratar (NNT) para evitar un episodio cardiovascular a 5 años fue de 21; es más, en la población exclusivamente con un síndrome coronario agudo, el NNT a 5 años fue de 119.
Recientemente, en el Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combined Therapy–Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA)10, el tratamiento con IPE (1,8g/d) redujo sin significación la tasa de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal, angina inestable o revascularización en los pacientes con enfermedad coronaria crónica y una relación EPA/ácido araquidónico <0,4 que recibieron tratamiento con estatinas. Sin embargo, el IPE mostró una reducción significativa del 27% en los episodios coronarios (objetivo secundario). Como indican los autores, el estudio no tuvo la potencia suficiente, a pesar de 2 modificaciones del protocolo para aumentar el tamaño muestral y el período de seguimiento. Hay que reseñar que las tasas de abandono fueron mucho mayores que en los estudios JELIS4 y REDUCE-IT5.
A pesar de la accesibilidad y disponibilidad de un nuevo fármaco cardiovascular, una frecuente barrera en la traslación de la evidencia de los ensayos controlados y aleatorizados a la práctica clínica es la aplicabilidad de los resultados obtenidos. Los determinantes de la validez externa de dichos ensayos clínicos son numerosos. Entre ellos, tanto la selección como las características de los pacientes son fundamentales. Por ello, es pertinente evaluar la aplicabilidad de la población del REDUCE-IT en cohortes de pacientes con ECV o riesgo equivalente. En la tabla 1 se exponen los principales estudios de elegibilidad del IPE en diferentes cohortes y registros. Por término medio, entre un 15-20% de los pacientes con RCV persistente podría beneficiarse de dicho tratamiento11–22. La variabilidad en la elegibilidad para el IPE observada en dichos estudios dependió de diferentes factores entre los que cabe indicar si los estudios incluyeron grupos poblacionales altamente seleccionados frente a poblaciones más amplias, cuáles y cuántos de los criterios de REDUCE-IT, marco regulatorio o guía utilizados, y tipo de prevención cardiovascular (primaria, secundaria o ambas). No sería justo dejar de mencionar aquí, que uno de los motivos más comunes para la no elegibilidad del IPE fue una concentración de colesterol LDL>100mg/dl, lo que sugiere que las estrategias hipolipemiantes de alta intensidad siguen estando infrautilizadas en los pacientes de alto/muy alto RCV.
Principales estudios de elegibilidad del icosapento de etilo en diferentes cohortes y registros
| Cohorte/registro | Población | Tamaño muestral | Criterio elegibilidad REDUCE-IT (5) |
|---|---|---|---|
| CLARIFY (11) | CI estable | 24.146 | ECV: 15,5% |
| REACH (12) | Edad ≥45 años con ECV o ≥3FRCV | 62.464 | ECV: 11,2%DM2: 12,3% |
| US Veterans Affairs (13) | ECV y edad ≥45 años. DM2 sin ECV y edad >50 años | 1.695.750 | ECV: 14,5%DM2: 17,1% |
| NHANES 1996-2016 (14) | No hospitalizada y edad >20 años | 21.548 | 2,8% |
| CANHEART (15) | ECV establecida | 196.717 | ECV: 25,4% |
| Québec Heart Database (16) | Baipás coronario | 12.641 | ECV: 21,9% |
| MESA, CARDIA, Dallas Heart, and Heinz Nixdorf Recall (17) | Hipertrigliceridemia sin ECV | 2.345 | 17%a |
| VERTIS-CV (18) | DM2 y ECV | 8.246 | ECV+DM2: 29,6% |
| EMPA-REG (19) | DM2 y ECV | 7.020 | ECV+DM2: 25,8% |
| FAST-MI (20) | IAM | 9.459 | ECV: 12,5% |
| Western Denmark Heart (21) | Síntomas no urgentes de CI en los pacientes sometidos a angio-TC | 23.759 | ECV: 9% |
| Hospital Terciario Australia (22) | Baipás coronario | 484 | ECV: 25,6% |
CI: cardiopatía isquémica; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factor de riesgo cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; TC: tomografía computarizada.
Por otro lado, los estudios de coste-eficacia han descrito que el IPE es más ventajoso en prevención secundaria, aunque varios hallaron que es rentable en ambos escenarios clínicos. Las diferencias en la relación coste-eficacia del IPE entre los estudios se atribuyen en gran medida al importe de los medicamentos y modelos asumidos23,24.
Identificar qué poblaciones pueden ser prioritarias para ser tratadas con IPE son consideraciones trascendentes dadas las limitaciones presupuestarias de la asistencia sanitaria. En la tabla 2 se exponen los subgrupos de pacientes con ECV tratados con IPE, que fruto de su mayor RCV, presentan una mayor reducción del riesgo absoluto de episodios cardiovasculares y, por tanto, NNT más bajos5,9,25–27.
Subgrupos de pacientes con enfermedad cardiovascular tratados con icosapento de etilo según la reducción del riesgo absoluto de episodios cardiovasculares
| Objetivo principal | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Subestudio | Icosapento etilo | Placebo | CR | RRA | NNT4,9años |
| Global (5) | 705/4.098 (17,2) | 901/4.090 (22,0) | 0,75 (0,68-0,83) | 4,8 | 21 |
| SCA reciente (9) | 81/433 (18,7) | 114/407 (28,0) | 0,63 (0,48-084) | 9,3 | 11 |
| Postangioplastia (25) | 362/1.737 (20,8) | 491/1.671 (29,4) | 0,66 (0,58-0,76) | 8,5 | 12 |
| Posbaipás (26) | 179/897 (22,0) | 265/940 (28,2) | 0,76 (0,63-0,92) | 6,2 | 16 |
| Post-IM (27) | 378/1.870 (20,2) | 475/1.823 (26,1) | 0,74 (0,65-0,85) | 5,9 | 17 |
CR: cociente de riesgo; IM: infarto de miocardio; NNT: número necesario a tratar; RRA: reducción del riesgo absoluto; SCA: síndrome coronario agudo.
Aproximadamente una treintena de sociedades científicas han incorporado el IPE en sus guías de práctica clínica, y lo recomiendan para los pacientes de alto/muy alto RCV con hipertrigliceridemia residual en tratamiento con estatinas. En gran medida, reflejan los criterios de inclusión del estudio REDUCE-IT5; sin embargo, algunos estamentos restringen su uso exclusivamente a los individuos con ECV.
Para optimizar la indicación del IPE, hay que considerar 2 aspectos claves de la prevención secundaria. En el tratamiento de los pacientes de muy alto RCV el tiempo es oro y, por tanto, hemos de pasar de una planificación terapéutica secuencial a transversal. Siguiendo esta línea argumental, no es conveniente esperar a alcanzar un nivel de colesterol LDL<100mg/dl, para iniciar el tratamiento con IPE cuando la trigliceridemia es de 150 a 500mg/dl. Además, el IPE redujo la tasa de episodios cardiovasculares en los pacientes tratados con estatinas con alto RCV y triglicéridos elevados, con independencia del colesterol LDL basal5. Recientemente, la gran reducción de los objetivos cardiovasculares obtenida en los pacientes con colesterol LDL<55mg/dl28, sugiere que el IPE debería considerarse en la prevención cardiovascular de los pacientes con muy alto RCV incluso con un colesterol LDL con un óptimo control. Por tanto, hay que realizar un abordaje transversal y perseguir los objetivos terapéuticos en colesterol LDL y triglicéridos de forma simultánea. En segundo lugar, según el informe de posicionamiento terapéutico dictado por la Asociación Española de Medicamentos y Productos Sanitarios29 el IPE solo está financiado en los pacientes con ECV. Esta estrategia terapéutica debe focalizarse en los pacientes con un síndrome coronario agudo reciente, o con una angioplastia, o baipás coronario o postinfarto de miocardio ya que son los subgrupos de pacientes que al tener un mayor RCV presentaron reducciones del riego absoluto superiores a 5. Estas consideraciones quedan recogidas en el algoritmo terapéutico de la figura 1.
Algoritmo terapéutico en los pacientes con enfermedad cardiovascular: hacia la planificación transversal en los subgrupos con mayor riesgo. cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; ECV: enfermedad cardiovascular; IM: infarto de miocardio; IPE: icosapento de etilo; SCA: síndrome coronario agudo; TG: triglicéridos.
Además de las LDL, otras partículas que contienen Apo B como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las partículas remanentes pueden contribuir de forma independiente al proceso de la aterogénesis. Incluso con una concentración de colesterol LDL en objetivo, la integración del IPE en las estrategias hipolipemiantes reduce aún más los episodios cardiovasculares. Por dicho motivo, se propone una planificación terapéutica transversal (LDL y TG) en los pacientes de muy alto RCV para conseguir una prevención eficaz. Es más, de los pacientes en prevención secundaria, el tratamiento con IPE debe focalizarse en aquellos con mayor RCV (síndrome coronario agudo reciente, postinfarto, angioplastia y baipás coronario). En este escenario clínico es importante destacar que los beneficios del IPE no se pueden generalizar a otras formulaciones de ácidos grasos omega-3.
FinanciaciónEste trabajo ha sido patrocinado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis con financiación de Amarin, que no ha participado en el diseño ni en la elaboración de este manuscrito.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado «Reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia», que ha sido patrocinado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis, con financiación de Amarin.
Conflicto de interesesEl autor no declara ningún potencial conflicto de intereses.