Reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia
Más datosIcosapento de etilo, un éster del ácido eicosapentaenoico altamente purificado, es el único omega-3 autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en las personas en riesgo, tratadas con estatinas y trigliceridemia ≥150mg/dl. Tal autorización viene como consecuencia del beneficio clínico observado en el ensayo «Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial», en donde icosapento de etilo demostró —frente a placebo— un descenso del 25% en el riesgo relativo de morbimortalidad cardiovascular, resultado consistente e independiente de otras variables en análisis preespecificados y generador de hipótesis en los análisis post-hoc de varios perfiles de pacientes. Aunque el mecanismo de acción para tal beneficio no está definitivamente, se sabe que actúa a distintos niveles en el continuum de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (efecto hipolipemiante, protector de membranas y endotelio vascular, antiinflamatorio, estabilizador de placa aterosclerótica y antitrombótico) y esa acción final antiaterosclerótica en territorio coronario ha sido demostrada en el estudio «Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in PeopleWith High Triglycerides Taking Statin Therapy».
Icosapent ethyl, a highly purified ester of eicosapentoic acid, is the only omega-3 fatty acid authorized by the European Medicines Agency to reduce the risk of cardiovascular events in people at risk, treated with statins and with triglyceridemia ≥ 150mg/dl. This authorization comes as a consequence of the clinical benefit observed in the “Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial”, in which icosapent ethyl demonstrated - compared to placebo - a 25% reduction in the relative risk of cardiovascular morbidity and mortality, a result consistent and independent of other variables in prespecified analyses and hypothesis generating in post-hoc analyses of several patient profiles. Although the mechanism of action for such benefit is not definitively established, it is known that it acts at different levels in the continuum of atherosclerotic cardiovascular disease (lipid-lowering, vascular endothelium and membrane protection, anti-inflammatory, atherosclerotic plaque stabilizing and antithrombotic effects) and that final anti-atherosclerotic action in the coronary territory has been demonstrated in the study “Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy”.
Icosapento de etilo (IPE) es un profármaco que se obtiene del aceite de pescado. En concreto, se trata de un éster etílico del ácido eicosapentaenoico o EPA (omega-3 de 20 átomos de carbono) altamente purificado (99,99%) y estable1 que no contiene ácido docosahexaenoico (DHA), un omega-3 de 22 átomo de carbono. En el momento actual y en función de los resultados favorables del estudio REDUCE-IT (acrónimo del inglés Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial)2, IPE es el único omega-3 autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en las personas en riesgo, tratadas con estatinas y con trigliceridemia ≥150mg/dl. Repasaremos en este capítulo la eficacia y seguridad de IPE en el ensayo REDUCE-IT y su efecto antiaterosclerótico demostrado en el estudio EVAPORATE3 (acrónimo del inglés Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in PeopleWith High Triglycerides Taking Statin Therapy), analizando previamente los diversos mecanismos de acción estudiados y postulados como mediadores de tal beneficio clínico.
Icosapento de etilo en el continuum de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA)Aunque su efecto beneficioso sobre la salud cardiovascular no está definitivamente aclarado, IPE puede actuar a distintos niveles en el continuum del desarrollo de la placa aterosclerótica y sus complicaciones clínicas (fig. 1):
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Efecto sobre el metabolismo lipoproteico: tanto EPA y DHA reducen la síntesis de triglicéridos (TGL) y favorecen su oxidación a nivel hepático, aunque EPA es más potente que DHA inhibiendo el enzima limitante diacilglicerol aciltransferasa4. Además, ambas moléculas limitan la incorporación de TGL a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en formación, dando lugar a un menor número y tamaño de dichas partículas que van a rendir a su vez lipoproteínas de baja densidad (LDL) de mayor tamaño. Por otro lado, a nivel circulatorio IPE y DHA promueven el aclaramiento de VLDL mediante activación de la lipoproteína lipasa (LPL)5. El resultado final se traduce en una reducción de TGL plasmáticos, colesterol no-HDL y lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (ApoB), más marcada con EPA que con DHA y que a su vez no aumenta colesterol ligado a LDL (c-LDL)6,7 y limita la formación de LDL oxidadas8 y otras partículas lipoproteicas tal y como han mostrado algunos estudios experimentales9. También es más marcado en EPA el favorecer la función antioxidante y antiinflamatoria de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el eflujo de colesterol hacia dichas partículas desde los macrófagos10.
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Acción sobre las membranas y el endotelio vascular: dada su estructura química puede desplazar al ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de las membranas celulares y modificar sus propiedades físicas actuando, a diferencia del DHA, como un potente antioxidante a dicho nivel y favoreciendo la estabilización de las mismas en condiciones de estrés oxidativo11. Así pues, IPE protege frente al daño por estrés oxidativo, mejora la función endotelial (aumenta la óxido nítrico sintasa endotelial o eNO) y vascular —vía prostaciclina— e inhibe la migración monocitaria y conversión de macrófagos a células espumosas en las lesiones ateroscleróticas tempranas12,13.
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Efecto antiinflamatorio: EPA y DHA, al competir con los omega-6 por el enzima ciclooxigenasa (COX), favorecen la formación de metabolitos como tromboxano A3 y prostaciclina I3 y limitan la formación de leucotrieno B4 (LTB4), tromboxano A2 (TXA2) y prostaglandina E2 (PGE2), moléculas que favorecen la inflamación y la trombosis14. Además, de su metabolismo surgen resolvinas, maresminas y protectinas, metabolitos —especialmente las resolvinas— que pueden limitar la inflamación crónica y la activación de células del sistema inmune adaptativo15,16.
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Estabilización de la placa aterosclerótica: EPA y sus metabolitos tienden a localizarse en placas en riesgo de rotura donde actúan sobre elementos que favorecen la estabilización de la placa aterosclerótica y minimizan el riesgo de rotura al condicionar un menor número de células espumosas, células T y una menor cantidad de marcadores de inflamación, efecto que se amplifica cuando se combina con estatinas17–19.
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Efecto antitrombótico: IPE reduce la formación de trombos inhibiendo la agregación plaquetaria, probablemente mediante la acción de tromboxano A3 y prostaciclina I3 y menor producción de TXA220.
El ensayo REDUCE-IT2 fue un estudio de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, diseñado para conocer si la administración de IPE (2g/12h con comida) era mejor que el placebo (aceite mineral) en la reducción del denominado MACE-5 (compuesto de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, ictus no fatal, revascularización coronaria y angina inestable). Para ello se incluyeron 8.179 participantes (mediana de edad 64 años, 28,8% mujeres) de ≥45 años de edad con ECVA establecida (70,7%) o ≥50 años de edad con diabetes mellitus (DM) y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (29,3%), que estaban siendo tratados con estatinas y que presentaban hipertrigliceridemia (135-499mg/dl) y un c-LDL entre 41-100mg/dl en ayunas. Al año de iniciarse el estudio, los sujetos aleatorizados a IPE presentaron respecto a placebo una mediana de cambio en los triglicéridos plasmáticos de −19,7% (−44,5mg/dl; p<0,001) y en el colesterol no-HDL de −15,5% (−13,1mg/dl; p<0,001), así como un menor aumento de c-LDL (3,1 versus 10,2%; p<0,001). Igualmente, a los 2 años la mediana de cambio en los niveles de ApoB (−2 versus 7,8%; diferencia −9,7%) y PCR ultrasensible (−13,9 versus 32,3%; diferencia −39,79%) fueron también significativamente mayores (p<0,001 en ambos casos). Con todo ello, en el análisis por intención de tratar y tras una mediana de seguimiento de 4,9 años (máximo 6,2 años), hubo una reducción estadísticamente significativa del 25% en el riesgo relativo (RR) del objetivo primario respecto a placebo (RR: 17,2 versus 22%; HR: 0,25; IC 95%: 0,68-0,83; p<0,001) que se tradujo en una reducción del riesgo absoluto (RA) del 4,8% y un número necesario de pacientes a tratar (NNT) de 21 para evitar un episodio cardiovascular primario. Los resultados fueron consistentes e independientes del sexo, la edad, la existencia o no de ECVA o DM, tipo de estatina recibida o del nivel basal o durante el estudio de triglicéridos o c-LDL plasmáticos, entre otros análisis preespecificados.
Respecto a la seguridad, señalar que entre los grupos de aleatorización no hubo diferencias significativas respecto a la tasa general de efectos adversos o efectos adversos graves que condujesen al abandono del fármaco en estudio. Particularmente, los participantes aleatorizados a IPE tuvieron una tasa de fibrilación auricular (FA) (5,3 versus 3,9%), hospitalización por dicho motivo o flutter (3,1 versus 2,1%; p=0,004) y edema periférico (6,5 versus 5%), significativamente mayores que los asignados a placebo. Igualmente, hubo una mayor incidencia, aunque no significativa de sangrados severos no fatales (2,7 versus 2,1%; p=0,06), ictus hemorrágico (0,3 versus 0,2%; p=0,42) o hemorragia gastrointestinal (1,5 versus 1,1%; p=0,15) entre quienes fueron asignados a IPE.
Los resultados de estudio REDUCE-IT han resultado controvertidos en su comparación con los del ensayo STRENGTH21, en donde una combinación de omega 3 (EPA+DHA) a la dosis de 4g/día no fue superior al placebo (aceite de maíz) en la reducción del MACE-5. Algunos autores han sugerido que parte del beneficio observado en REDUCE-IT pudo ser debido a la utilización de aceite mineral como placebo, argumentando su capacidad para inhibir la absorción de estatinas y aumentar lipoproteínas y marcadores inflamatorios22. Se sabe, sin embargo, que tal beneficio se correlacionó directamente con los niveles plasmáticos de IPE, mucho mayores en los sujetos asignados a tratamiento activo en REDUCE-IT que en STRENGTH (144 y 90μg/ml, respectivamente). Además, un análisis pormenorizado de la literatura incluyendo diferentes ensayos clínicos en los que se utilizó aceite mineral como placebo concluyó que a la dosis utilizada es se trata de una sustancia biológicamente inerte, sin efectos sistémicos23. Este hecho ha sido ratificado por las agencias reguladoras (FDA, EMA y otras) considerando que cualquier efecto del aceite mineral sobre los episodios cardiovasculares es clínicamente insignificante24.
Análisis de subgrupos en REDUCE-IT: generando hipótesisUn ensayo clínico con la población incluida y resultados favorables como los del REDUCE-IT ha permitido realizar análisis post-hoc de numerosos perfiles de pacientes que permiten generar hipótesis muy atractivas sobre el efecto beneficioso de IPE en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular de tales grupos, y cuyos resultados se resumen en la tabla 125–28. Los resultados de eficacia han sido igualmente consistentes con independencia de los niveles de c-LDL (<55mg/dl o >55mg/dl)29, de lipoproteína (a) (<50mg/dl o >50mg/dl)30 o de la función renal31.
Análisis de subgrupos del ensayo REDUCE-IT
| Subgrupo análisis | Población en REDUCE-IT, n (%) | c-LDL basal (mg/dl) | TGL basal (mg/dl) | RRR MACE-5 | RRA MACE-5 | NNT | RRR MACE-3 | RRR MCV |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IAM previo | 3.693 (45,2%) | 75 | 220 | 26% | 5,9% | 17 | 29% | 30% |
| SCA<12m | 840 (10,3%) | 219 | 37% | 9,3% | 11 | 36% | ||
| CABG | 1.837 (22,5%) | 75 | 221,5 | 24% | 6,2% | 16 | 31% | 29% (NS) |
| PCI | 3.408 (41,7%) | 74 | 218 | 34% | 8,5% | 12 | 34% | 36% |
AIM: infarto agudo de miocardio; CABG: acrónimo en inglés de cirugía de revascularización aorto-coronaria; c-LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; MACE-3: incluye muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular; MACE-5: incluye muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización y angina; MCV: mortalidad cardiovascular; NNT: número necesario de pacientes a tartar; PCI: acrónimo del inglés de intervención coronaria percutánea; REDUCE-IT: Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial; RRA: reducción del riesgo absoluto; RRR: reducción del riesgo relativo; SCA: síndrome coronario agudo; TGL: triglicéridos.
Estos análisis permiten también explorar la seguridad de IPE en los distintos subgrupos. Así, los sujetos que habían sufrido un IAM asignados a IPE experimentaron una tasa de hospitalización por FA mayor que los asignados a placebo (3,6 versus 2,2%; log-rank P ¼ 0,01) y también una mayor tasa de sangrado (10,6 versus 8,7%; prueba exacta de Fisher p=0,05), aunque sin diferencias en la tasa de sangrado mayor (2,7 versus 2,2%; prueba exacta de Fisher p=0,46) a pesar del frecuente uso de terapia antitrombótica, incluida doble antiagregación y anticoagulación25. Destacar por otra parte, que en los sujetos con un síndrome coronario de menos de 12 meses de antigüedad asignados a IPE no hubo mayor tasa de sangrado (6,9 versus 8,1%; prueba exacta de Fisher p=0,60) ni sangrado mayor (1,6 versus 3,2%; prueba exacta de Fisher p=0,17), a pesar de que el tratamiento conjunto antiagregante y anticoagulante fue más frecuente en el grupo de IPE (6,2 versus 2,9%; p=0,02)26. Por último, indicar que en los pacientes que habían sufrido revascularización coronaria quirúrgica previa, la asignación a IPE se relacionó con una mayor frecuencia de hospitalización por FA o flutter (5,0 versus 3,1%; p=0,03)27.
Efecto de icosapento de etilo sobre la aterosclerosis coronaria: ensayo EVAPORATECon independencia de que se desconozca el peso relativo de los distintos mecanismos implicados en el beneficio clínico observado con IPE en REDUCE-IT, el ensayo EVAPORATE3 ha permitido aclarar que subyace un claro componente antiaterosclerótico. En efecto, en dicho estudio (multicéntrico y doble ciego) fueron aleatorizados a recibir IPE (2g/12h con las comidas) o placebo (aceite mineral en la misma dosificación) 80 individuos de 30-85 años de edad, con aterosclerosis coronaria (estenosis del al menos 20% en una arteria coronaria) que estaban siendo tratados con estatinas y que presentaban hipertrigliceridemia (135-499mg/dl) y un colesterol LDL (c-LDL) entre 40-115mg/dl en ayunas. El árbol coronario fue explorado mediante angiografía coronaria por tomografía computarizada multidetector (MDCT) con software semiautomática para análisis de placa (QangioCT), siendo el objetivo primario del estudio el cambio en el volumen de placa de baja atenuación (LAP, del inglés low-attenuation plaque) a los 18 meses, tipo de placa que representó en el momento basal el 5,1 y el 6,5% del total del volumen de placa en los sujetos del grupo IPE y placebo, respectivamente. Así pues, a pesar de que no se objetivaron cambios significativos en el perfil lipídico (cLDL, cHDL y triglicéridos) durante el seguimiento entre grupos, sí se objetivó en la angiografía realizada a los 18 meses, una reducción del volumen de LAP en los individuos aleatorizados a IPE respecto a placebo (−0,3±1,5 versus 0,9±1,7mm3; p=0,006). Igualmente, en un análisis preespecificado, hubo también cambios significativos en el volumen total de placa (−9 con IPE versus −11 con placebo; p=0,002), volumen total de placa no calcificada (−19 versus −9%; p=0,0005), placa fibrograsa (−34 versus −32%; p=0,0002) y volumen de placa fibrosa (−20 versus 1%; p=0,003), pero no fueron significativos los cambios en el volumen de placa calcificada (−1 versus −15%; p=0,053).
FinanciaciónEste trabajo ha sido patrocinado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis con financiación de Amarin, que no ha participado en el diseño ni en la elaboración de este manuscrito.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado «Reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertrigliceridemia», que ha sido patrocinado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis, con financiación de Amarin.
Conflicto de interesesEl autor no declara ningún potencial conflicto de intereses.