Objetivo: Identificar nuevos biomarcadores de progresión de aneurisma de aorta abdominal (AAA) a partir del análisis de las proteínas liberadas por el trombo intramural (TIM) mediante una estrategia de proteómica diferencial.
Métodos y resultados: Diferentes capas (luminal/abluminal) de los TIM de AAA se incubaron, y las proteínas liberadas se analizaron mediante electroforesis bidimensional diferencial en gel. Mediante espectrometría de masas se identificaron varias proteínas expresadas diferencialmente involucradas en los principales mecanismos patológicos del AAA (proteólisis, estrés oxidativo y trombosis). Entre las proteínas identificadas, la peroxiredoxina-1 (PRX-1) fue liberada en mayor medida por la capa luminal de los TIM que por la abluminal, lo que se ratificó mediante inmunoblot, ELISA e inmunohistoquímica. Demostramos que en pacientes con AAA los valores séricos de PRX-1 están incrementados respecto a los de sujetos sanos y que existe una correlación positiva entre PRX-1 con el diámetro del AAA, y los niveles de plasmita-antiplasmina y mieloperoxidasa. Finalmente, un estudio prospectivo reveló una correlación positiva entre los valores séricos de PRX-1 y la tasa de expansión del AAA. Además, la combinación de PRX-1 y el tamaño del AAA mostraron un valor aditivo significativo en la predicción del crecimiento.
Conclusión: Mediante un análisis proteómico de medios condicionados de TIM se han identificado varias proteínas asociadas con la patogénesis del AAA. En particular, encontramos que los valores séricos de PRX-1 están incrementados en pacientes con AAA y se correlacionan con el tamaño del AAA y su tasa de crecimiento, lo que sugiere el potencial de PRX-1 como un nuevo biomarcador de evolución del AAA.
ComentarioEl aneurisma de aorta abdominal (AAA) es el tipo de aneurisma más frecuente. Afecta en torno al 9% de adultos mayores de 65 años y su rotura es la causa de aproximadamente el 1% de las muertes de hombres en los países occidentales1. El aneurisma es una dilatación localizada producida por un debilitamiento de la pared de la aorta. Los AAA se asocian con la hipertensión y la aterosclerosis, pero el principal factor de riesgo es el consumo de tabaco. Los AAA suelen ser asintomáticos antes de su rotura, por lo que el diagnóstico precoz es uno de los retos para tratar de reducir la mortalidad asociada a esta patología. En este sentido, resulta clave encontrar biomarcadores que permitan la identificación de pacientes en fases tempranas de la enfermedad y que sean indicativos de la progresión de ésta. La incorporación de las modernas tecnologías de alto rendimiento, como la proteómica, ha permitido desarrollar estrategias para identificar nuevas proteínas cuyos niveles circulantes puedan ser indicativos del estadio y de la evolución de una enfermedad. Utilizando estas técnicas en los últimos años, el grupo del Dr. Egido ha contribuido a identificar varias proteínas que reúnen las características para poder ser consideradas nuevos biomarcadores de aterotrombosis; entre ellas destacan la forma soluble de la citoquina TWEAK y la chaperona Hsp272,3. La estrategia seguida por estos y otros investigadores, conceptualmente muy sencilla, ha sido en muchos casos un análisis cualitativo y cuantitativo de las proteínas liberadas por muestras biológicas de arterias patológicas en relación con vasos control. Una de las características más singulares de los AAA es la presencia en la región dilatada de un trombo intramural (TIM). Utilizando una estrategia similar a la descrita anteriormente, en el presente trabajo el Dr. Martín-Ventura et al analizan las proteínas liberadas por fragmentos de diferentes capas del TIM, obtenido durante la intervención quirúrgica de los AAA, mediante un sistema de electroforesis bidimensional diferencial en gel (2D-DIGE), y proceden a su identificación mediante espectrometría de masas. De este modo identifican varias proteínas liberadas de forma diferencial por la capa luminal del trombo (biológicamente más activa) implicadas en procesos asociados con la fisiopatología de los AAA. Entre ellas destaca la peroxiredoxina-1 (PRX-1), proteína abundante en la capa luminal del trombo y que es liberada al medio por dicha capa de forma muy significativa. La PRX-1 se ha implicado en los mecanismos celulares antioxidantes, en particular en células como glóbulos rojos y leucocitos, neutralizando el peróxido de hidrógeno4. Su abundancia en el trombo puede reflejar una respuesta frente a la presencia de sustancias pro-oxidantes. En pacientes con AAA los valores de PRX-1 estaban significativamente aumentados respecto a los controles, y lo que resulta más interesante, sus valores se correlacionaron positivamente con el diámetro del AAA. En una cohorte de 80 pacientes del estudio Viborg seguidos durante un periodo de 5 años pudo constatarse que también correlacionan con la evolución (tasa de crecimiento anual) del AAA.
En conclusión, en casos como el AAA —patología que evoluciona silenciosamente y cuyo inicio en forma de disección de la pared aórtica es en muchos caso fatal— se necesita un panel de biomarcadores que permitan una detección precoz y ayuden tanto a estratificar el riesgo como a predecir la evolución clínica. En este sentido, la estrategia puesta en marcha por el grupo de la Fundación Jiménez Díaz, en colaboración con otros grupos a escala nacional e internacional, es sin duda novedosa y ya ha generado diversos candidatos cuyo potencial como biomarcador debe tenerse en cuenta y explorarse con más detalle en el futuro.