La presentación, el tratamiento y el pronóstico del hepatocarcinoma dependen de la presencia o la ausencia de cirrosis. Existen pocos estudios de hepatocarcinoma en pacientes sin cirrosis.
ObjetivoAnalizar una serie consecutiva de pacientes operados por hepatocarcinoma en hígado no cirrótico e identificar los factores de pronóstico de la recidiva y la supervivencia.
Material y métodoSe operó a 51 pacientes entre 1990 y 2006. Se organizó una base de datos retrospectiva hasta el año 2001 y prospectiva desde esa fecha. Se evaluaron los resultados de la cirugía. Se realizaron análisis univariado y multivariado para identificar los factores asociados con la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad.
ResultadosTreinta y tres pacientes eran de sexo masculino (mediana de edad de 49,8 años). Al 72,5% se le realizó una hepatectomía mayor. La mortalidad intrahospitalaria fue del 0% y la morbilidad del 43%. El tiempo de supervivencia fue del 90, el 75 y el 67% a uno, a 2 y a 3 años. El tiempo libre de enfermedad fue del 65, el 41 y el 37% a uno, a 2 y a 3 años. En el análisis univariado, la invasión vascular y la infiltración ganglionar fueron estadísticamente significativas para la supervivencia, pero ninguno de éstas fue significativa en el estudio multivariado.
ConclusionesLa resección hepática mayor es un tratamiento seguro para el tratamiento del hepatocarcinoma en el hígado no cirrótico. Tanto la presencia de invasión vascular como la infiltración ganglionar están estadísticamente relacionadas con la supervivencia, pero no se identificaron como factores pronósticos independientes de ésta.
Clinical presentation, treatment and prognosis of hepatocellular carcinoma depend on presence or absence of cirrhosis. In the literature there are few reports of hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic patients.
ObjectiveTo describe a consecutive series of resected patients with hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver and to identify prognostic factors of recurrence and survival.
Material and methodsBetween 1990 and 2006, 51 patients were operated on. Data were retrospectively analysed from a prospectively collected database. Single and multivariate analyses were performed to identify factors associated with survival and disease-free survival.
ResultsThirty-three patients were male, median age 49.8 years. A major hepatectomy was performed in 72%. Morbidity was 43% and mortality was 0%. One-, two- and three-year survival rates were 90%, 75% and 67%, respectively. One-, two- and three-year disease-free survival rates were 65%, 41% and 37%, respectively. Presence of vascular invasion and of positive nodes was statistically significant for survival in univariate analysis but had no statistical significance in multivariate analysis.
ConclusionsMajor hepatic resection is a safe treatment for hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic patients. Both vascular invasion and presence of positive nodes were associated with poor survival. However, neither of them represented an independent variable.
El hepatocarcinoma es uno de los tumores malignos más frecuentes, afecta a medio millón de personas por año a nivel mundial y representa la tercera causa de muerte por cáncer1.
La cirrosis por sí misma se ha considerado una enfermedad preneoplásica independientemente de su etiología2, pero entre el 10–49% de los hepatocarcinomas se desarrolla en ausencia de cirrosis hepática3–7.
La presentación clínica, el tratamiento y el pronóstico del hepatocarcinoma dependen de la presencia o la ausencia de cirrosis. Existen numerosas publicaciones sobre las características, el tratamiento y el pronóstico del hepatocarcinoma en el hígado cirrótico. Sin embargo, son pocos los estudios sobre esta entidad en el hígado no cirrótico4,5,7–13.
El objetivo de este trabajo es analizar una serie consecutiva de pacientes operados por hepatocarcinoma en hígado no cirrótico, e identificar los factores de pronóstico de la recidiva y la supervivencia.
Material y métodoEntre julio de 1990 y marzo de 2006, 51 pacientes con hepatocarcinoma en hígado no cirrótico se operaron con criterio curativo en nuestra institución. Estos pacientes representan el 40% de los pacientes con hepatocarcinoma a los que se les realizó tratamiento quirúrgico (resección o trasplante hepático) durante el mismo período. Los pacientes a los que se les efectuó algún tratamiento paliativo se excluyeron.
La ausencia de cirrosis se confirmó con la anatomía patológica en el postoperatorio.
Se confeccionó una base de datos con recolección retrospectiva hasta el año 2001 y en forma prospectiva desde esa fecha, y se recabaron datos del preoperatorio, el intraoperatorio y el postoperatorio.
Los estudios preoperatorios para el diagnóstico y la estadificación del hepatocarcinoma incluyeron parámetros bioquímicos de función hepática, alfafetoproteína, serología viral, ecografía abdominal y tomografía computarizada toracoabdominal; se efectuó angiografía esplácnica con retorno portal en casos seleccionados.
Se evaluó con ecografía intraoperatoria a la totalidad de los pacientes en estudio, y se realizó resección hepática con pinzamiento temprano de los pedículos vasculares y disección del parénquima con disector ultrasónico, Kelly-clasia o electrobisturí con irrigación continua de solución fisiológica, según la preferencia del cirujano actuante.
Se consideró resección hepática mayor a la que incluye 3 o más segmentos. Las complicaciones postoperatorias se agruparon según la clasificación de Dindo et al14.
Todos los estudios de anatomía patológica se registraron consignando datos sobre tamaño tumoral, número de tumores, invasión vascular microscópica, margen quirúrgico e invasión ganglionar. El estadio tumoral se estratificó según la clasificación TNM15. El grado de diferenciación del tumor se agrupó según la clasificación de Edmondson y Steiner16. Consideramos hígado enfermo no cirrótico a aquél con esteatosis o fibrosis en el estudio anatomopatológico.
El seguimiento se realizó mediante el análisis de las historias clínicas de consultorios externos e internación o entrevista personal o telefónica. Se les realizó a todos los pacientes análisis de laboratorio con alfafetoproteína y ecografía o tomografía de abdomen cada 4 meses durante el período de seguimiento.
Utilizamos el método de Kaplan-Meier para calcular supervivencias y el Log-Rank test para el estudio univariado. Los factores pronósticos con p<0,1 en el análisis univariado se evaluaron en un estudio multivariado utilizando el modelo de regresión de Cox. Se consideró p<0,05 como significativa.
ResultadosPoblación en estudioEn la tabla 1 se muestran las características de los 51 pacientes en estudio.
Características de los pacientes y de la cirugía¿
| Total de pacientes: 51 | n¿ |
| Sexo | |
| Femenino | 18 |
| Masculino | 33 |
| Edad, mediana (rango) | 49,8 (12–77) |
| Alfafetoproteína | |
| Normal | 15 |
| Aumentada | 25 **50 (1,8–35.000) |
| No dosada | 11 |
| HBVAc antic. | 4 |
| HBVAc antic+alcohol | 1 |
| HCVAc | 3 |
| Consumo de alcohol | 2 |
| Intervención preoperatoria | |
| Quimioembolización | 3 |
| Ligadura portal | 1 |
| Biopsia del tumor | 10 |
| Tipo de resección | |
| Hepatectomía derecha | 15 |
| Trisectionectomía derecha | 12 |
| Hepatectomía izquierda | 7 |
| Trisectionectomía izquierda | 4 |
| Hepatectomía central | 2 |
| Sectionectomía anterior derecha | 2 |
| Sectionectomía posterior derecha | 1 |
| Sectionectomía lateral izquierda | 1 |
| Segmentectomía | 6 |
| Tumorectomía | 1 |
| Procedimiento asociado (n=10) | |
| Laparoscopía estadificadora | 2 |
| Termoablación por radiofrecuencia | 1 |
| Vaciamiento ganglionar | 7 |
| Suprarrenalectomía derecha | 2 |
| Gastrectomía subtotal | 1 |
| Hepaticoyeyunoanastomosis | 2 |
| Transfusiones intraoperatorias (n=30) | |
| GR | 27 ¿¿2U (1–6) |
| PFC | 18 ¿¿2U (1–7) |
| ST | 2 ¿¿1,5U (1–2) |
| Transfusiones postoperatorias (n=14) | |
| GR | 13 ¿¿2U (1–11) |
| PFC | 8 ¿¿2U (2–13) |
| ST | 1–2U |
GR: glóbulos rojos; HBV AC antic.: virus de la hepatitis B, anticuerpo anticore; HCVAc: virus de la hepatitis C, anticuerpo; PFC: plasma fresco congelado; ST: sangre total.
A 10 de los pacientes que se derivaron a nuestra institución se les había realizado previamente una punción biopsia del tumor. En un paciente se realizó una oclusión portal derecha (por ligadura) a fin de hipertrofiar el futuro hígado remanente teórico, ya que se calculó que era insuficiente para el peso del paciente.
Resultados de la cirugía y postoperatorioSe realizaron 38 hepatectomías mayores y 13 menores (tabla 1).
La mediana del tiempo operatorio fue de 4h (rango: 2–11h) utilizando la maniobra de Pringle en 14 pacientes, con una mediana de 30min (rango: 15–80min).
El tiempo de internación total fue de 5–17 días (mediana de 8 días) y en unidad de terapia intensiva de 1–10 días (mediana de 2 días).
La mortalidad intrahospitalaria fue del 0% y la morbilidad del 43%. Registramos un total de 33 complicaciones en 22 pacientes: grado i: el 36%, grado ii: el 24%, grado iii: el 15%, grado iv: el 22%, y grado v: el 0% (tabla 2).
Complicaciones postoperatorias
| Complicación | Pacientes, n | Tratamiento |
| Insuficiencia hepática | 6 | Médico |
| Insuficiencia renal aguda | 2 | Médico |
| Ascitis | 4 | Médico |
| Absceso intraabdominal¿ | 2 | Drenaje percutáneo |
| Encefalopatía | 3 | Médico |
| Derrame pleural | 3 | Drenaje pleural: 1 |
| Absceso de herida | 4 | Drenaje |
| Fístula biliar | 3 | Drenaje percutáneo: 1 |
| Rehepaticoyeyunoanastomosis: 1¿¿ | ||
| Hemoperitoneo | 1 | Reoperación (laparotomía+hemostasia) |
| Neumonía | 2 | Médico |
| DBT de difícil tratamiento | 1 | Médico |
| ICC | 1 | Médico |
| Fiebre sin foco | 1 | Médico |
| Total de complicaciones | 33 |
DBT: diabetes; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva.
En un paciente que había recibido quimioembolización en el preoperatorio (y que tenía biopsia preoperatoria positiva) no se evidenció tumor en el estudio anatomopatológico.
En la tabla 3 se describen otras características anatomopatológicas.
Características anatomopatológicas (n: 50)¿
| n¿¿ | %¿¿ | |
| Diámetro del tumor, rango (mediana) | 10–240mm (80mm) | |
| Margen, rango (mediana) | 0–30mm (12mm) | |
| Margen menor a 10mm | 20 | 40 |
| Fibrolamelar | 7 | 14 |
| Nódulo solitario | 45 | 80 |
| Crecimiento invasivo | 19 | 37 |
| Invasión vascular microscópica | 15 | 30 |
| Invasión de la cápsula de Glisson | 8 | 16 |
| Con cápsula propia | 13 | 26 |
| Nódulo satélite | 4 | 8 |
| Ganglios positivos | 7 | 14 |
| TNM | ||
| E I | 20 | 40 |
| E II | 8 | 16 |
| E III a | 5 | 10 |
| E III b | 9 | 18 |
| E III c | 7 | 14 |
| E IV | 1 | 2 |
| Edmondson | ||
| I–II | 18 | 36 |
| III–IV | 14 | 36 |
| No informado | 18 | 28 |
| Hígado remanente (n: 51) | ||
| Sano | 29 | 57 |
| Esteatósico | 4 | 8 |
| Hepatitis crónica activa | 1 | 2 |
| Fibrótico | 17 | 33 |
E: Edmonson; TNM: tumor, adenopatía, metástasis.
El tiempo de seguimiento fue de 2–148 meses (mediana de 21 meses). Se evidenció recidiva en 31 pacientes (hígado [22], pulmón [12], columna [uno], carcinomatosis peritoneal [4], estómago [uno], suprarrenal izquierda [uno] y ganglios mediastinales [uno]). A 2 pacientes se les realizó rerresección hepática (a uno de ellos 2 rerresecciones). A 7 pacientes se les realizó quimioembolización de la recidiva y presentaron como complicación de ésta un absceso subfrénico y un absceso hepático (ambos tratados con drenaje percutáneo). Durante el seguimiento, 2 pacientes fallecieron por causas no relacionadas. La supervivencia global a uno, a 2 y a 3 años fue del 90, el 75 y el 67%, respectivamente. El tiempo libre de enfermedad fue del 65, el 41 y el 37% a uno, a 2 y a 3 años, respectivamente (fig. 1).
Análisis de los factores pronósticos
Trece factores se evaluaron para determinar su importancia respecto a supervivencia y a supervivencia libre de enfermedad. Por análisis univariado ninguno fue estadísticamente significativo para tiempo libre de enfermedad. Al estudiar la supervivencia, tanto la presencia de ganglios positivos como la invasión vascular microscópica fueron factores asociados estadísticamente significativos. Sin embargo, al llevar estos 2 datos a un estudio multivariado, ninguno de estos factores fue significativo (tabla 4).
Análisis univariado y multivariado de factores pronósticos de tiempo libre de enfermedad y supervivencia
| Variable | Grupos: n | TLE | Supervivencia |
| Análisis univariado | |||
| Sexo | Masculino: 33 | p=0,325 | P=0,704 |
| Femenino: 18 | |||
| Edad | Menor de 65: 33 | p=0,528 | p=0,214 |
| Mayor de 65: 18 | |||
| HVB+ | No: 46 | p=0,807 | p=0,287 |
| Sí: 5 | |||
| HCV+ | No: 48 | p=0,726 | p=0,688 |
| Sí: 3 | |||
| Alfafetoproteína¿ | <100ng/ml: 28 | p=0,621 | p=0,169 |
| >100ng/ml: 12 | |||
| Transfusión de GR | No: 24 | p=0,442 | p=0,428 |
| Sí: 27 | |||
| Diámetro tumoral¿¿ | <8cm: 23 | p=0,477 | p=0,531 |
| >8cm: 27 | |||
| Número de nódulos¿¿ | Uno: 45 | p=0,209 | p=0,163 |
| Varios: 5 | |||
| Invasión venosa microscópica¿¿ | No: 35 | p=0,85 | p=0,008 |
| Sí: 15 | |||
| Cápsula¿¿ | No: 37 | p=0,088 | p=0,305 |
| Sí: 13 | |||
| Margen libre¿¿ | <5mm: 37 | p=0,858 | p=0,949 |
| >5mm: 13 | |||
| Ganglios +¿¿ | No: 43 | p=0,388 | p=0,032 |
| Sí: 7 | |||
| Hígado remanente | Sano: 29 | p=0,226 | p=0347 |
| Enfermo: 22 | |||
| Análisis multivariado¿¿¿ | |||
| Invasión venosa microscópica | No: 35 | p=0,075 | |
| Sí: 15 | |||
| Ganglios + | No: 43 | p=0,416 | |
| Sí: 7 | |||
GR: glóbulos rojos; HCV: virus de la hepatitis C; HVB: virus de la hepatitis B; TLE: tiempo libre de enfermedad.
La ausencia de cirrosis se constata en un 10–49% de los pacientes con hepatocarcinoma en los países occidentales3–7. Los factores etiológicos involucrados en la carcinogénesis del hepatocarcinoma en el hígado no cirrótico no se han aclarado aún. En un estudio donde se evaluó la histología del parénquima no tumoral en estos pacientes, encontraron que en la totalidad de los casos existía algún cambio histopatológico (fibrosis, hepatitis, esteatosis, sobrecarga de hierro o focos de displasia) y se indicó que un terreno histológico anormal, especialmente con sobrecarga de hierro y focos de displasia, era predisponente para la formación de este tumor17. En nuestra serie, el 41% de los pacientes presentó cambios histopatológicos en el parénquima no tumoral. Sin embargo, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en cuanto a tiempo libre de enfermedad y supervivencia al compararlo con el de los pacientes con el hígado histológicamente normal.
El rol de la hepatitis B y C se ha enfatizado en varios estudios7,18,19. Nagasue et al7 reportan un mayor número de recurrencias en los pacientes con infección por hepatitis C. Nosotros no encontramos diferencias significativas en cuanto a supervivencia ni a tiempo libre de enfermedad en los pacientes con o sin infección por hepatitis B o C. Esto se debe posiblemente al escaso número de pacientes con esta enfermedad en nuestra serie. Recientes estudios indican que tanto la obesidad como la diabetes son factores de riesgo mayores para desarrollar un carcinoma hepatocelular en el hígado no cirrótico20,21. Asimismo, Verhoef et al determinaron que la colonización del estómago por una cepa de Helicobacter está asociada con la inducción del desarrollo de hepatocarcinoma, ya sea por colonización directa o indirecta a través de la secreción de toxinas por la bacteria residente en el estómago22.
Al igual que en otros estudios4,5,10,11, el tamaño tumoral en nuestra serie (mediana de 80mm) parece ser mayor que lo habitualmente reportado para los hígados cirróticos10,23,24. Esto se debe a que en ausencia de cirrosis el diagnóstico es generalmente tardío y el tumor ha alcanzado gran tamaño cuando finalmente produce síntomas. Esto genera un alto porcentaje de resecciones hepáticas mayores, las que pueden realizarse con una baja morbimortalidad. El 72,5% de nuestras resecciones fueron mayores, y presentaron una morbilidad del 43% y una mortalidad del 0%.
Clásicamente, en el hepatocarcinoma asociado a cirrosis se recomienda realizar resecciones anatómicas y no resecciones locales debido a que con las primeras se obtiene un menor índice de recidivas sin incrementar la morbimortalidad25. Sin embargo, no hay estudios que evalúen el tipo de resección (anatómica versus local) en el hígado no cirrótico. Estudios recientes han demostrado que no es necesario realizar una hepatectomía mayor si se obtiene un buen margen libre de tumor, ya que este último ha sido un factor independiente de recurrencia12,26,27.
A pesar del mayor tamaño tumoral al momento del diagnóstico y el tratamiento, los resultados de supervivencia parecen ser mejores en los hígados no cirróticos que los reportados en resección en casos no seleccionados de hepatocarcinoma en el hígado cirrótico10,26,28,29. En la tabla 5 se pueden observar los resultados de las principales series de resección por hepatocarcinoma en el hígado no cirrótico.
Resultados de la resección en hepatocarcinoma en el hígado no cirrótico
| Referencia | Hígado no cirrótico, n (%) | Supervivencia global | Supervivencia libre de enfermedad | ||||
| Un año | 3 años | 5 años | Un año | 3 años | 5 años | ||
| Bismuth et al, 19958 | 79 (36) | 74 | 52 | 40 | 71 | 43 | 33 |
| Fong et al, 19999 | 123 (30) | 83 | 58 | 42 | – | – | – |
| Nagasue et al, 20017 | 126 (36) | 97 | 76 | 50 | 79 | 38 | 31 |
| Verhoef et al, 20044 | 40 (22) | 96 | 68 | 86 | 59 | ||
| Chang et al, 200410 | 223 (50) | 97 | 86 | 70 | 85 | 65 | 54 |
| Lang et al, 200511 | 33 | 76 | 38 | – | – | – | – |
| Laurent et al, 200512 | 108 | – | 55 | 43 | – | 43 | 29 |
| Dupont-Bierre et al, 20055 | 84 (41) | 77 | 55 | 44 | 73 | 49 | 49 |
| Xu et al, 200813 | 96 | 84 | 62 | 18 | 56 | 40 | 33 |
| Presente trabajo | 51 (40) | 90 | 67 | – | 65 | 37 | – |
A pesar de que el tiempo de supervivencia a 3 años es de entre el 38–86%, el índice de recidiva permanece alto (mayor del 50% a 3 años en la mayoría de las series). Muchos autores han estudiado los factores pronósticos de supervivencia y recidiva luego de una resección por hepatocarcinoma, incluyendo pacientes con y sin cirrosis. En los pacientes cirróticos la supervivencia a largo plazo posresección hepática estaría dada fundamentalmente por la enfermedad de base más que por el hepatocarcinoma, por lo que los resultados no son comparables28. En los estudios realizados solamente en hígados no cirróticos los resultados son variables. Bismuth et al8 encontraron que el tamaño tumoral y la presencia de cápsula eran factores pronósticos de supervivencia, pero solamente el tamaño tumoral era un factor significativo para recurrencia. Por otro lado, Nagasue et al7 obtuvieron como factores independientes de supervivencia la pérdida de sangre, el margen de resección, la presencia de metástasis intrahepáticas y la invasión portal. Sin embargo, los únicos factores pronósticos de recurrencia intrahepática fueron la invasión vascular y la infección por el virus de la hepatitis C. Otros autores5,11,12 publicaron resultados semejantes, pero agregaron la disrupción o la ausencia de la cápsula tumoral, el número de nódulos y la presencia de nódulos satélites. En nuestro trabajo estudiamos 13 posibles factores pronósticos por análisis univariado y encontramos que solamente la invasión vascular microscópica y la presencia de infiltración ganglionar tuvieron relación con la supervivencia con significancia estadística. Pero ninguno de estos resultó ser un factor independiente de supervivencia en los estudios multivariados. Esto se debe posiblemente a que la población en estudio es heterogénea y hay muchas variables biológicas que interactúan entre sí. Al intentar homogeneizar la muestra, el número de casos era reducido, por lo que no creemos que sea válido sacar conclusiones al respecto.
En conclusión, los hepatocarcinomas que se desarrollan sobre el hígado no cirrótico en general se diagnostican cuando son voluminosos y requieren grandes resecciones. Éstas pueden realizarse con un alto índice de seguridad independientemente de que el hígado presente algún grado de fibrosis, aunque el índice de recidiva es alto. Diversos factores se han estudiado para identificar el grupo de pacientes con más riesgo de presentar una recidiva. Los resultados obtenidos han sido muy heterogéneos, y queda para futuras investigaciones determinar qué grupo de pacientes se beneficiarán con una resección y cuáles podrían ser potenciales candidatos a trasplante hepático.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
