Objetivos. Conocer la efectividad del tratamiento erradicador con pauta corta frente a Helicobacter pylori en la úlcera duodenal.
Diseño. Estudio de intervención, controlado, abierto, aleatorio con grupos paralelos.
Emplazamiento. Tres centros de salud de la ciudad de Valencia.
Sujetos. Pacientes diagnosticados de úlcera duodenal infectados por Helicobacter pylori que acuden al médico de atención primaria.
Intervención. Al grupo de estudio (48 pacientes) se le trató con la triple terapia: amoxicilina, claritromicina y omeprazol, durante 6 días. El grupo control (40 pacientes) fue tratado con omeprazol durante 6 semanas.
Mediciones y resultados principales. El período de seguimiento fue de un año, en el que se realizó el test de ELISA. Se produjo erradicación en un 65% de los tratados con la triple terapia, mientras que el grupo tratado con monoterapia presentó una erradicación en un 30% de los casos. El consumo de medicamentos relacionado con el ulcus en el año de seguimiento fue cerca de tres veces superior en el grupo tratado con monoterapia que en el tratado con la triple terapia.
Conclusiones. La triple terapia erradicadora se muestra más efectiva y eficiente que la monoterapia y resulta factible utilizarla en atención primaria. No se recomienda la triple terapia erradicadora durante 6 días; se aconseja utilizar esta terapia pero con un período de tratamiento más prolongado.
Introducción
La enfermedad ulcerosa duodenal es un padecimiento crónico, con una alta prevalencia, que se sitúa alrededor del 10%1,2 de la población adulta y que la convierte en la lesión más frecuente en patología digestiva orgánica.
Es bien conocido que la úlcera duodenal cicatrizada y sin terapéutica posterior recidiva alrededor del 70%3 y que el índice anual de recidivas en los pacientes con terapia de mantenimiento se sitúa en el 25-30%4; ello confiere a dicha enfermedad un elevado coste económico y supone para el paciente una merma importante en la calidad de vida.
En 1983 Warren y Marshall consiguen cultivar un microorganismo en la superficie antral5 y correlacionarlo con la enfermedad ulcerosa6. Numerosos estudios realizados desde entonces ponen de manifiesto la relación causal de Helicobacter pylori con la úlcera péptica y la gastritis crónica, encontrándose la infección por H. pylori aproximadamente en un 90% de los pacientes con úlcera duodenal y en el 70% de los que presentan úlcera gástrica7,8.
Actualmente se acepta que, en los pacientes en los que se ha erradicado la bacteria, la posibilidad de recidiva se sitúa en un 0-5%3, comparada con el 70-80% cuando fracasa la erradicación9.
Se analiza por parte de distintos investigadores10,11, como consecuencia de ensayos clínicos realizados, diversas terapias: monoterapia, terapias dobles y triples terapias, de acuerdo a su eficacia erradicadora frente a la infección por H. pylori.
Los porcentajes de erradicación varían de forma importante en los numerosos estudios clínicos controlados y según las pautas terapéuticas empleadas (monoterapia, 0-30%; doble terapia, 20-100%; triple terapia, 50-100%)12,13. La cuádruple terapia no parece mejorar el porcentaje de erradicación, y por el contrario aumenta los efectos secundarios, disminuye el cumplimiento e incrementa el coste. Por todo esto, la pauta más extendida actualmente es la triple terapia.
Recientes estudios están utilizando pautas de tratamiento más cortas y menores dosis que las empleadas hasta el momento con similar eficacia erradicadora14-16, lo que conlleva un menor número de efectos secundarios e inferior coste. Sin embargo, hasta el momento no se ha establecido la duración óptima.
El presente estudio muestra la efectividad del tratamiento erradicador con pauta corta de H. pylori en la úlcera duodenal, así como su factibilidad al ser realizado por el médico de familia, con los medios disponibles (test de ELISA), en el ámbito de la atención primaria. La pauta corta ha sido de 6 días con el interés de conocer si, con esta pauta, los porcentajes de erradicación se sitúan en los márgenes encontrados en la bibliografía para pautas de 7-14 días, ya que la presentación en nuestro medio de los antibióticos (amoxicilina y claritromicina) en envase de 12 comprimidos, podrían suponer una considerable reducción de los costes.
Material y métodos
El emplazamiento del estudio fue en 3 centros de salud de la ciudad de Valencia. Participaron 12 médicos de familia y la intervención dio comienzo en enero de 1995; fueron necesarios 6 meses para reclutar a los pacientes según el tamaño de muestra estimado. El seguimiento finalizó en junio de 1997.
El diseño utilizado corresponde a un estudio de intervención controlado, aleatorio, abierto, con grupos paralelos. La población de referencia está formada por aquellos pacientes diagnosticados de úlcera duodenal mediante radiología y/o endoscopia que acuden al médico de atención primaria. Los criterios de inclusión y exclusión se muestran en la tabla 1. Una vez reclutado al paciente y dado su consentimiento informado de participar, se realizó una asignación aleatoria simple y ciega de los diferentes tratamientos.
Respecto al tamaño de la muestra se tuvo en cuenta la proporción esperada de erradicación con triple terapia y una duración de 7 días, frente a la monoterapia con inhibidores de la bomba de protones, utilizando las menores diferencias encontradas en la literatura (30% para monoterapia y 70% para triple terapia)14,17. Para un alfa del 0,05 y una potencia de 0,95 el tamaño para cada grupo sería de 31 (n=62). Calculando un 15% de perdidas y retiradas, el tamaño definitivo quedó establecido en 71 pacientes.
Al grupo de estudio se le trató con la triple terapia: amoxicilina, 1 g/12 h; claritromicina, 500 mg/12 h, y omeprazol, 20 mg/12 h, durante 6 días. Se realizó un lavado previo de una semana sin medicación antiulcerosa antes de comenzar la triple terapia. Al grupo control se le administró omeprazol, 20 mg/día, durante 6 semanas.
El cumplimiento, en ambos casos, se midió con una visita postratamiento interrogando al paciente.
La variable de respuesta, erradicación de H. pylori, se midió mediante el test de ELISA al que se le atribuye una sensibilidad y especificidad del 88-99 y 86-95%, respectivamente.
Los criterios de evaluación utilizados fueron: erradicación de H. pylori, efectos secundarios del tratamiento, medicación relacionada con el ulcus tomada durante el año de seguimiento y cumplimiento del tratamiento.
El período de seguimiento fue de un año, citándoles, en primer lugar, después de finalizar la terapia con el fin de conocer el cumplimiento y los efectos secundarios de la terapia mediante entrevista. Posteriormente se les citaba cada 3 meses, y siempre que el paciente acudía de forma espontánea por este proceso se recogía toda la información referente a medicación consumida y clínica. La última visita se hacía al año y se realizaba el test de ELISA. El motivo por el que se decidió realizar el test al año de la intervención fue porque, a pesar de su alta sensibilidad y especificidad, se desaconseja su uso en el seguimiento de los pacientes postratamiento debido a los falsos positivos que pueden presentarse al no desaparecer las IgG en el suero hasta los 3-6 meses después del tratamiento16. Este inconveniente se minimizó a los 12 meses, tiempo, por otra parte, suficiente para conocer la evolución clínica y tratamiento consumido por ambos grupos de intervención.
Se utilizaron mecanismos de recaptación de las perdidas, de tal forma que si no acudían a la visita les llamaba por teléfono el propio investigador; si no conseguía contactar con el paciente o familiar, el personal administrativo del centro comprobaba que no se había producido baja por cambio de domicilio, fallecimiento, etc. Al mes de la cita programada, si la recaptación había resultado infructuosa y con la información disponible, se clasificaba definitivamente a la perdida.
Se utilizó la estrategia de análisis por intención de tratar. Los datos se analizaron mediante un análisis descriptivo de las diferentes variables de estudio, comprobando la homogeneidad de los 2 grupos de estudio en relación a variables pronósticas: edad, sexo y tabaco. En relación al hábito tabáquico, se clasificaron en: no fumadores y fumadores; se consideró fumador a todo aquel que hubiera fumado algún cigarrillo durante el último mes; en el caso de fumadores, la variable tabaco se midió por número de cigarrillos/día. Se utilizaron las pruebas de ji-cuadrado para datos cualitativos y t de Student-Fisher para cuantitativos. La magnitud del efecto se midió mediante el riesgo relativo (RR), estimando la precisión con los intervalos de confianza del 95%; se controlaron potenciales factores de confusión y posibles modificaciones del efecto mediante análisis multivariante utilizando la regresión logística, siendo la variable dependiente ERRADICACIÓN DEL HP, codificada como 0=no y 1=sí, y las variables independientes: INTERVEN (factor de estudio), codificada como 0=no 1=sí; EDAD (años); SEXO, codificada como 0=mujer 1=varón, y FUMADOR, codificada como 0=no y 1=sí .
En primer lugar se construyó el modelo máximo inicial, incluyendo todas las variables independientes y todos los términos de interacción, en nuestro caso:
Logit=constante+b1 INTERVEN+b2 EDAD+b3 SEXO+b4 FUMADOR+b5 (INTERVEN. EDAD)+b6 (INTERVEN. SEXO)+b7 (INTERVEN. FUMADOR)
Excluimos más términos de interacción que complicarían excesivamente el modelo y harían difícil su interpretación; posteriormente evaluamos las interacciones mediante la prueba de significación CHUNK TEST. Una vez establecido el modelo de referencia, se comparó el RR del modelo con el RR de todos los modelos posibles combinando los potenciales factores de confusión, valorando el RR y la precisión.
Este estudio fue desarrollado según las normas de buena práctica clínica, habiendo sido evaluado por el comité de ética e investigación clínica del Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Resultados
De todos los pacientes seleccionados que cumplían los criterios de inclusión, un 92% de los tests realizados fueron H. pilory positivo. La muestra estudiada fue de 88 pacientes H. pilory positivo; de ellos un 54% recibió la terapia de estudio. Sobre el total, un 57% eran varones y el 46% fumadores. Ambos grupos fueron homogéneos respecto a edad, sexo y tabaco (tabla 2).
Todos los pacientes H. pilory accedieron a participar, no existiendo pérdidas previas a la asignación. Las pérdidas de seguimiento ascendieron al 10% (9 pacientes); de ellos a un 75% se le había prescrito omeprazol. Del total de perdidas el 75% fueron por cambios de domicilio o no localizables; al 25% restante se le retiró del estudio por la presencia de episodios adversos (hemorragia digestiva alta, diarrea); los 2 casos habían sido tratados con la monoterapia.
En aquellos pacientes que recibieron la triple terapia, se produjo una erradicación del 62,5%, mientras que en el grupo control la erradicación fue del 30% con una diferencia significativa (p=0,01) (tabla 3). En ambos grupos el cumplimiento fue prácticamente absoluto; tan sólo un caso con monoterapia abandonó el tratamiento. Respecto a los efectos secundarios, en el grupo de estudio un 23% de los pacientes informaron haber tenido algunas molestias, fundamentalmente boca amarga y diarrea; aquellos que habían tomado sólo omeprazol presentaron menos efectos secundarios; un 7,5% refirió haber padecido diarrea.
En el análisis efectuado mediante regresión logística ninguno de los términos de interacción fue significativo, excluyéndolos por tanto del modelo. Como resultado de la evaluación de los factores de confusión, se seleccionó el modelo que incluía todos los posibles factores de confusión (edad, sexo y tabaco), ya que los posibles modelos más reducidos, si bien tenían un RR similar, no aportaban una mejora valorable de la precisión. El riesgo relativo fue de 1,72 (IC del 95%, 1,06-2,78).
En lo que se refiere a consumo de medicamentos relacionados con el ulcus, durante el año de seguimiento, en el grupo tratado con la monoterapia el gasto medido en pesetas casi triplicó al de la triple terapia (tabla 4).
Discusión
El estudio de intervención se planteó abierto, ya que se pretendía mantener el escenario habitual de una consulta de atención primaria, adoptando una actitud pragmática, siendo, por otra parte, este tipo de estudios más fácilmente generalizables.
Si bien se aconseja la utilización del test del aliento con C- 1318,19 para la monitorización del tratamiento erradicador, por tener la gran ventaja de que se minimizan los falsos positivos a partir de la cuarta semana postratamiento, en este estudio se utilizó el test de ELISA, de alta sensibilidad y especificidad, con el inconveniente de que disminuyen los falsos positivos a partir del sexto mes del tratamiento (lo que fue evitado al realizar el test al año del tratamiento), sin embargo de fácil aplicabilidad y disponibilidad en atención primaria. El depender de otros medios diagnósticos menos accesibles supondría, en la mayor parte de los casos, demorar de forma importante el tratamiento erradicador y el control del paciente.
La influencia que las pérdidas podían haber tenido sobre los resultados se considera que es mínima, si se tiene en cuenta que un número importante fue por cambio de domicilio.
En lo que concierne a la erradicación del germen, el porcentaje encontrado en el presente estudio (62,5%) es menor que el de los estudios revisados en donde se ha utilizado la triple terapia con claritromicina, amoxicilina y omeprazol, tanto en pautas de 7, 10 como 15 días14,18,20. Como el cumplimiento de la triple terapia ha sido el adecuado, hemos de considerar que lo que ha condicionado la baja erradicación ha sido el corto período de tiempo del tratamiento. Por otra parte, hay que tener en cuenta que, en la mayoría de estudios, las técnicas de detección del Helicobacter postratamiento se realizaban a las 6 semanas de finalizar el tratamiento; en el presente estudio el test de ELISA se realizó un año después del tratamiento. Se ha comprobado que un 5-7% de los pacientes que eran negativos a las 4-6 semanas se positivizaban a las 12-24; por tanto, la mayoría de los estudios publicados han proporcionado resultados exageradamente optimistas. Hay que añadir que un elevado número de estudios publicados no llevan a cabo el análisis «por intención de tratar» lo que también puede influir en las diferencias encontradas22. En un estudio reciente23, en el que se utilizaba la pauta de la triple terapia con omeprazol, amoxicilina y claritromicina durante 6 días, se erradicó H. pilory en un 73% de los casos22, lo que indica un menor porcentaje al obtenido con pautas de, al menos, 7 días.
De igual forma, llama la atención la elevada erradicación encontrada en el grupo tratado con monoterapia con omeprazol (30%) en comparación con las obtenidas en la mayoría de estudios (alrededor del 10%); tan sólo un estudio de los revisados ha obtenido un porcentaje de erradicación similar14. Es probable que durante el período de seguimiento estos pacientes hayan tomado inhibidores de la bomba de protones para tratar las recidivas clínicas y a su vez tomar antibióticos betalactámicos o macrólidos, lo que podría haber contribuido a la erradicación de Helicobacter, aspecto poco estudiado en la literatura.
En cualquier caso, este estudio corrobora los resultados de otros, en el sentido de que la triple terapia erradicadora se muestra más efectiva y eficiente que la monoterapia y resulta factible poder ser utilizada en atención primaria.
A la vista de los resultados, no se recomienda la triple terapia erradicadora durante 6 días; se aconseja utilizar esta terapia pero con un período de tratamiento más prolongado.
Agradecimientos
Agradecemos la colaboración de los Laboratorios PENSA por facilitarnos los tests serológicos. Igualmente agradecemos a los siguientes profesionales su colaboración en este estudio: Inmaculada Bort, Amparo García Royo, Daniel López Arteche, Victoría de Zárate, José Vicente Solanas, Miguel Prosper y Javier Valls.
