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Vol. 23. Núm. 4.
Páginas 227-234 (Marzo 1999)
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Factores que condicionan la efectividad y las indicaciones de las estatinas en prevención cardiovascular
Factors conditioning effectiveness and indications of statins in cardiovascular disease prevention
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X. Pintó Salaa
a Unidad de L??pidos y Arteriosclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Bellvitge. Barcelona.
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El tratamiento de la hipercolesteremia disminuye la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas, tanto en los pacientes isquémicos como en los que no lo son. Este importante concepto se debe a los datos aportados por los dos primeros grandes ensayos clínicos de prevención primaria y secundaria realizados con estatinas en la presente década, los estudios WOSCOPS1 y 4S2, respectivamente. Los resultados de estos estudios han sido corroborados por otros realizados con posterioridad en los que se ha observado una disminución de la incidencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular mediante el tratamiento con estos fármacos3. Sabemos, por tanto, que el tratamiento de la hipercolesteremia con estatinas es eficaz para prevenir las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, debemos conocer qué factores condicionan su efecto preventivo para poder utilizarlas de forma racional. Ello es necesario porque en la población española, al igual que en la mayoría de países desarrollados, la prevalencia de la hipercolesteremia es muy elevada4, y su efecto aterogénico muy distinto de unas personas a otras dependiendo de un elevado número de factores, cuya descripción escapa al objeto de este trabajo5. Además, la alta incidencia de enfermedades cardiovasculares6,7, la cual ha de disminuirse mediante intervenciones preventivas que lleguen a la población general, junto a la demanda de frenar el incremento progresivo de los gastos sanitarios, hace necesario ceñir las indicaciones del tratamiento con estatinas a aquellos individuos en los que vaya a obtenerse un claro beneficio preventivo. En el mismo sentido, hemos de intentar ajustar el grado de intensidad del tratamiento hipolipemiante para obtener el máximo beneficio con el menor coste posible.

Con esta finalidad, vamos a analizar la relación entre el grado de descenso de la concentración de colesterol y la prevención de enfermedad coronaria. Atendiendo a los análisis de distintos subgrupos de pacientes en los estudios de prevención secundaria 4S2 y CARE8, pueden definirse 3 posibles modelos9. El primero es el modelo lineal, en el cual el descenso progresivo del colesterol disminuye de forma gradual, continua y proporcional el riesgo coronario (fig. 1). Si esta relación fuera verdadera, cuanto mayor fuera el descenso del colesterol mayor sería el efecto preventivo. Un segundo modelo de relación establece un valor umbral de la concentración de colesterol por debajo del cual no se incrementaría el beneficio de disminuir el colesterol (fig. 1). Por último, existe un modelo curvilíneo en el cual, al igual que en el modelo lineal, cuanto mayor es la disminución del colesterol mayor es el descenso del riesgo coronario, pero con una disminución progresiva del efecto preventivo a medida que se alcanzan concentraciones más bajas de colesterol (fig. 1). Vamos a analizar estos modelos de relación en los estudios de prevención secundaria y primaria.

Estudios de prevención secundaria

En el estudio de prevención secundaria 4S2, 4.444 pacientes fueron tratados con simvastatina, 20-40 mg/día, o placebo durante un período de 4,9-6,3 años. La simvastatina disminuyó el colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) un promedio de un 35%, desde una media de 188 a 122 mg/dl, lo cual se asoció a una reducción de un 34% en la incidencia de los principales episodios coronarios, de un 42% de la mortalidad coronaria y de un 30% de la mortalidad por todas las causas. El objetivo del tratamiento fue disminuir el colesterol por debajo de 200 mg/dl (cLDL<130 mg/dl), el cual fue alcanzado por un 77% de los pacientes. Se observó una relación muy estrecha entre la disminución del colesterol total, del cLDL y del colesterol no-HDL (que incluye a la fracción más densa de las VLDL, es decir a las IDL) con la disminución del riesgo. La relación entre la disminución del colesterol y del cLDL con la reducción del riesgo coronario mostró un patrón curvilíneo10. Es decir, a medida que la disminución del colesterol iba siendo mayor, menor era el efecto preventivo (fig. 2). No se observó que existiera un valor umbral de descenso del colesterol por debajo o por encima del cual desapareciera el efecto preventivo. Por otra parte, la disminución del riesgo coronario mediante el tratamiento con simvastatina fue independiente de los valores basales de colesterol y cLDL2, aspecto de interés a la hora de analizar los criterios para establecer las indicaciones del tratamiento con estatinas.

A diferencia de lo observado en el estudio 4S, en el segundo gran estudio de prevención secundaria, el estudio CARE8, se observó que disminuir el cLDL por debajo de un determinado valor no tenía un efecto preventivo frente a la enfermedad coronaria, es decir había un valor umbral. En este estudio se incluyeron 4.159 pacientes con un menor grado de hipercolesteremia que los del estudio 4S, el cLDL oscilaba en 115-174 mg/dl, los cuales fueron tratados con 40 mg/día de pravastatina o placebo durante 5 años. En el grupo de tratamiento activo el cLDL disminuyó un 32% y los principales episodios coronarios (infarto de miocardio no mortal o muerte de causa coronaria) un 27%. Cuando se analizó la cohorte completa de pacientes tratados con pravastatina, se observó una correlación entre la concentración media de cLDL durante el tratamiento, definida como una variable continua, y la incidencia de enfermedad coronaria. Cuando se dividió la cohorte en deciles según la concentración media de cLDL durante el seguimiento, se observó que la correlación con la incidencia de episodios coronarios disminuía progresivamente del décimo decil (cLDL medio, 162 mg/dl) al sexto (cLDL medio, 121 mg/dl), por debajo del cual no había una mayor reducción del riesgo (fig. 3)11. Los autores del análisis del estudio CARE11 se refieren a un metaanálisis reciente de los estudios con tratamiento hipolipemiante para apoyar sus resultados12. En este metaanálisis se observó una relación curvilínea entre la concentración de colesterol alcanzada con el tratamiento y la incidencia de episodios coronarios, sin que se obtuviera un mayor beneficio con concentraciones de colesterol por debajo de 150 mg/dl. En el estudio MRFIT también se halló una relación curvilínea entre la colesteremia y el riesgo coronario13, la cual se aplanaba en el extremo más bajo de la concentración de colesterol. Por otra parte, los análisis de subgrupos de pacientes, como el de la división en deciles, tiene un riesgo alto de interpretaciones erróneas, al no basarse en grupos aleatorizados14. También hay que considerar si este tipo de análisis tiene suficiente poder para distinguir entre el modelo curvilíneo y el umbral, y que cuanto más se dividen los grupos de datos, menor es el poder estadístico para definir de forma precisa una relación. Como conclusión, Sacks et al afirman que siendo realistas es poco probable que el riesgo coronario cambie de forma abrupta a partir de un determinado valor y que 125 mg/dl es un valor aproximado, más que una frontera exacta de la efectividad clínica. Además, hay que tener en cuenta que en los pacientes con cLDL<125 mg/dl, el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) incluyó una disminución del riesgo de hasta un 23%. Asimismo, los resultados de otros estudios van en contra de la existencia de un valor umbral. En el Post Coronary Artery Bypass Graft15 el descenso del cLDL por debajo de 100 mg/dl mediante el tratamiento con dosis altas de lovastatina produjo un mayor retraso en la progresión de la arteriosclerosis que las disminuciones menos acusadas. En el mismo sentido, en 2 metaanálisis de estudios angiográficos16,19 se observó que había una correlación entre la cifra de colesterol alcanzada durante el seguimiento y el grado de progresión de las lesiones coronarias (fig. 4). Actualmente se están llevando a cabo estudios aleatorizados en los que se compara la eficacia de dosis altas y bajas de estatinas en prevención secundaria de la enfermedad coronaria encaminados a conocer si mayores disminuciones del cLDL tendrán un efecto preventivo más acusado. Es probable que los resultados de estos estudios permitan definir con mayor precisión hasta qué límites hay que reducir el colesterol en estos pacientes.

Estudios de prevención primaria

Antes de la disponibilidad de las estatinas, ningún estudio había podido demostrar que el tratamiento de la hipercolesteremia con dieta y fármacos hipolipemiantes disminuyera la mortalidad global en los individuos sin enfermedades isquémicas. En el estudio de las Clínicas de Investigación de Lípidos americanas se observó que el tratamiento con colestiramina reducía la mortalidad cardiovascular, pero no la mortalidad total24. Lo mismo se observó en el estudio Helsinky con gemfibrozilo25. La ausencia de disminución de la mortalidad total en estos estudios era debida a que mientras la mortalidad cardiovascular era menor, se producía un ligero incremento de la mortalidad por otras causas. Ello dio lugar a un cierto escepticismo sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos. En 1995, se publicaron los resultados del estudio WOSCOPS1, el primero que demostró que el tratamiento de la hipercolesteremia con un fármaco hipolipemiante podía disminuir la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en individuos no isquémicos con hipercolesteremia. En el estudio WOSCOPS se incluyeron 6.595 varones sin antecedentes de infarto de miocardio, con el cLDL de 155-232 mg/dl, que fueron tratados durante 5 años con 40 mg/día de pravastatina o placebo; la pravastatina disminuyó el cLDL un 26%. En el grupo tratado con pravastatina se produjeron 174 episodios de enfermedad coronaria (muerte de causa coronaria o infarto de miocardio no fatal) y en el grupo placebo ocurrieron 248. Por tanto, la disminución del riesgo coronario fue de un 31% (IC del 95%, 17-41%; p<0,001). La magnitud del estudio WOSCOPS permite analizar dos aspectos de interés clínico. En primer lugar, si existe una relación entre la severidad de la hipercolesteremia, es decir la cifra de cLDL basal, y la disminución de la enfermedad coronaria lograda con el tratamiento hipolipemiante26. Se observó que ambos factores eran independientes, es decir los pacientes con hipercolesteremias más severas no se beneficiaban más del tratamiento con pravastatina que aquellos con hipercolesteremias de menor magnitud. Lo mismo había sido constatado en el estudio 4S2. El segundo aspecto de interés clínico analizado fue si había una relación entre el grado de descenso del cLDL y la prevención de la enfermedad coronaria. Para ello, el grupo de tratamiento con pravastatina se dividió en quintiles según el porcentaje de disminución del cLDL y no se observó ninguna relación significativa entre este porcentaje y la incidencia de episodios coronarios (fig. 5). Cuando se comparó el riesgo coronario de los pacientes de cada quintil con el del grupo tratado con placebo, se observó que los pacientes del primer quintil, en los que el cLDL no disminuyó significativamente, no obtuvieron una disminución del riesgo. En el segundo quintil ya se observó una disminución del riesgo, que fue máxima en los individuos del tercer quintil, en los que el cLDL disminuyó un 24%. Las reducciones del cLDL mayores de un 24% no aportaron más beneficio preventivo26. Según los resultados del estudio WOSCOPS puede plantearse que existe un valor umbral de disminución del colesterol a partir del cual no se obtiene un mayor beneficio preventivo frente a la enfermedad coronaria, pero este fenómeno podría también interpretarse como debido a la relación curvilínea que existe entre concentración de colesterol y riesgo coronario. A diferencia del estudio WOSCOPS, en el estudio las Clínicas de Investigación de Lípidos americanas27 se observó que la relación entre la disminución del cLDL y la del riesgo coronario era directa y continua.

Otro aspecto analizado en el estudio WOSCOPS fue si había diferencias en el riesgo coronario de los individuos del grupo tratado con pravastatina y los del grupo placebo que tenían unos valores similares de cLDL durante el seguimiento (análisis de superposición). Se observó que en los individuos tratados con pravastatina el riesgo era un 36% inferior a los del grupo placebo, a pesar de que sus concentraciones de cLDL fueran similares, lo cual no parecía deberse a diferencias en la presencia de otros factores de riesgo o de otras alteraciones lipídicas entre los 2 grupos. También se observó que la disminución del riesgo coronario en los pacientes tratados con pravastatina fue superior a la que era predecible al aplicar la ecuación de Framingham28. Estos 2 fenómenos podrían explicarse por el hecho de que las estatinas tuvieran otros efectos favorables sobre el metabolismo lipídico, como por ejemplo aumentar el aclaramiento de las partículas ricas en triglicéridos aterogénicas o mejorar la composición de las lipoproteínas, o sobre otros factores como mejorar la función endotelial29 y reducir la tendencia a la trombosis30. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en los individuos tratados con pravastatina se había producido un descenso del cLDL que no ocurrió en los que recibieron placebo. Es probable que los pacientes en los que el colesterol disminuye hasta una concentración determinada con tratamiento farmacológico tengan un riesgo inferior al de aquellos que tienen esta concentración de forma natural. Por tanto, la interpretación del análisis de superposición debe realizarse con reservas.

La falta de relación entre la magnitud de la hipercolesteremia y el grado de beneficio obtenido al disminuir el colesterol plantea el interrogante sobre si podría ser beneficioso tratar con estatinas a individuos con excesos de colesterol más pequeños. Los datos del estudio AFCAPS/TexCAPS31 aportan datos de interés sobre esta cuestión. En este estudio se incluyeron 6.605 individuos (997 mujeres) con una media de colesterol y cLDL próxima a la normalidad, 221±21 mg/dl y 150±17 mg/dl, con el factor de riesgo adicional de presentar una concentración baja de cHDL. El tratamiento incluyó placebo o lovastatina, 20-40 mg/día durante un tiempo medio de 5,2 años. Si el cLDL era mayor de 110 mg/dl al tercer mes, la dosis se aumentaba a 40 mg/día (un 50% requirió aumento de dosis). El 81% de los pacientes tratados con lovastatina alcanzaron un cLDL igual a 130 mg/dl o inferior, y un 42% inferior a 110 mg/dl. El riesgo de presentar un episodio coronario disminuyó un 37% respecto al placebo (183 frente a 116 episodios coronarios; riesgo relativo 0,63; IC del 95%, 0,50-0,79; p=0,001); este efecto preventivo es similar al de otros estudios en los que se incluyeron pacientes de mayor riesgo3. No se observaron diferencias en la mortalidad total ni en la de causa cardiovascular entre los 2 grupos, ya que el número de muertes en estos individuos de bajo riesgo no fue suficiente para analizar este aspecto, a diferencia del estudio WOSCOPS. Al igual que en otros estudios1,2 las cifras de colesterol basal no influyeron en la magnitud del efecto preventivo. No se halló un valor umbral para el inicio del beneficio en los intervalos de cLDL y cHDL estudiados, ni tampoco para su desaparición. Al igual que en el estudio 4S el beneficio se observó en los 2 sexos y en los distintos grupos de edad. No se analizó la relación entre el grado de descenso y el efecto preventivo.

Un aspecto destacable del estudio AFCAPS/TexCAPS es que se observara un efecto preventivo cuando la mayoría de los casos, un 83%, no cumplía los criterios de tratamiento farmacológico del National Cholesterol Education Program (NCEP)32. Ello podría llevarnos a replantear las cifras de cLDL a partir de las cuales debería tratarse la hipercolesteremia con estatinas. Sin embargo, según los resultados de este estudio habría que tratar a 1.000 personas durante 5 años con lovastatina para prevenir 12 infartos de miocardio, 7 episodios de angina inestable y 17 intervenciones de bypass coronario. En cambio, en el estudio CARE por cada 1.000 mujeres tratadas durante 5 años se evitaron 228 episodios de enfermedad cardiovascular33. Teniendo en cuenta que el coste del tratamiento con lovastatina en el estudio AFCAPS/TexCAPS fue de 1.420.500 dólares americanos, sin contar el precio de las visitas médicas y de los análisis de laboratorio, dicha intervención no parece rentable a primera vista. Sin embargo, en los estudios de prevención primaria en los que la enfermedad que se pretende evitar no ocasiona una alta mortalidad, la relación coste-efectividad se debería plantear dando mayor importancia a otros aspectos como la calidad de vida y los años de vida ganados34.

En resumen, los datos de los estudios de prevención secundaria analizados sugieren que se produce una disminución del efecto preventivo a medida que las concentraciones de cLDL se reducen por debajo de 130 mg/dl. Sin embargo, no hay un valor umbral evidente por debajo del cual deje de obtenerse un efecto preventivo. Tampoco existe una relación clara entre la cifra basal de colesterol y el beneficio del tratamiento con estatinas.

Las conclusiones prácticas de los datos analizados en el presente trabajo son las siguientes:

 

­ En los pacientes isquémicos en los que se pueda disminuir el cLDL a una concentración de 100 mg/dl o inferior con dosis bajas de estatinas, parece razonable fijar este objetivo. En los que alcanzarlo requiera dosis altas o tratamiento combinado, o en los que haya mayor riesgo de efectos secundarios, podría considerarse aceptable una concentración de cLDL de 100-130 mg/dl. En los pacientes isquémicos con una concentración de cLDL basal de 100-130 mg/dl, la decisión de iniciar tratamiento con estatinas debe tomarse desde un punto de vista individual, ya que el beneficio clínico en este grupo de pacientes no está claramente demostrado. De todos modos, en estos pacientes alcanzar la concentración de cLDL de 100 mg/dl puede conseguirse en un porcentaje valorable de casos con tratamiento higiénico-dietético y en otros con dosis bajas de estatinas.

­ En la prevención primaria de la enfermedad coronaria parece justificado tratar con estatinas a los pacientes de alto riesgo con cLDL superior a 160 mg/dl y plantearse el objetivo de alcanzar una concentración de cLDL de 130 mg/dl. Si ello requiere dosis altas de estatinas o supone un riesgo de efectos indeseables, podría cuestionarse su necesidad. En los individuos no isquémicos con concentraciones de cLDL de 130-160 mg/dl no estaría indicado el tratamiento con estatinas según los criterios actuales. Como excepción, en determinados grupos de pacientes no isquémicos, pero de mayor riesgo cardiovascular, como es el caso de los diabéticos, el tratamiento con fármacos hipolipemiantes estaría indicado si el cLDL se mantiene en 130-160 mg/dl después del tratamiento higiénico-dietético35.

 

­ Los datos del estudio AFCAPS/TexCAPS demuestran una disminución significativa del riesgo coronario en los individuos con concentraciones de colesterol que podrían considerarse normales o ligeramente elevadas. Sin embargo, el tratamiento de estos individuos supone un coste inalcanzable para los recursos económicos de cualquier país desarrollado. En estos casos, más que la eficacia habría que valorar la influencia del tratamiento sobre la calidad de vida, además de la relación coste-efectividad y tomar la decisión de tratar según el riesgo cardiovascular global más que según puntos de corte de las cifras de colesterol. Según las recomendaciones de las Sociedades Europeas de Cardiología, Arteriosclerosis e Hipertensión36 y de la Guía de Prevención Cardiovascular de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria37 el tratamiento farmacológico de la hipercolesteremia estaría justificado cuando el riesgo de presentar un episodio coronario, calculado con la ecuación de Framingham, fuera superior al 10% en 5 años. Este criterio coincide con el de los investigadores del estudio WOSCOPS1. Este grado de riesgo es el que presentan, por ejemplo, los varones de 45-64 años con hipercolesteremia moderada y enfermedad vascular o los de 55-64 años con hipercolesteremia moderada y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Los conceptos sobre el tratamiento de las hiperlipemias para prevenir las enfermedades cardiovasculares están cambiando rápidamente. Son necesarios más estudios y nuevos análisis para definir en qué individuos está indicado y en quiénes no el tratamiento con estatinas. En los próximos años, deberemos conocer con más precisión cuánto hay que disminuir el colesterol y qué factores condicionan el grado de beneficio terapéutico en términos de prevención cardiovascular y de salud general.

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