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Vol. 46. Núm. 8.
Páginas 426-432 (Octubre 2014)
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Vol. 46. Núm. 8.
Páginas 426-432 (Octubre 2014)
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DOI: 10.1016/j.aprim.2013.11.007
Open Access
Efecto de la interacción clopidogrel-omeprazol en el reingreso hospitalario de pacientes por recidiva de síndrome coronario agudo: estudio de casos y controles
Effect of drug interaction between clopidogrel and omeprazole in hospital readmision of patients by a recurrent acute coronary syndrome: A case-control study
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Pedro Amarilesa,
Autor para correspondencia
, Héctor Holguína, Nancy Yaneth Angulob, Piedad Maria Betancourthc, Mauricio Ceballosa
a Grupo de Investigación, Promoción y Prevención Farmacéutica, Facultad de Química Farmacéutica, Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
b IPS Universitaria León XIII, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
c Servicio Farmacéutico, IPS Universitaria León XIII, Medellín, Antioquia, Colombia
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Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas de los pacientes analizados
Tabla 2. Análisis estratificado de las variables candidatas
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Resumen
Objetivo

Evaluar el efecto de la interacción clopidogrel-omeprazol en el reingreso hospitalario de pacientes por recidiva de síndrome coronario agudo (SCA)

Diseño

Estudio de casos y controles

Emplazamiento

IPS Universitaria Clínica LeónXIII, Medellín, Colombia.

Participantes

Se seleccionaron a partir de una población prevalente, entre 2009-2010, pacientes con uso de clopidogrel de forma ambulatoria (menor a un año y superior a 30días), y la estancia hospitalaria por un SCA o la presencia de un SCA previo.

Medidas principales

Un paciente-caso se definió como aquel que presentó una recidiva de SCA y un paciente-control se definió como aquel que no presentó recidiva de SCA. Ambos grupos utilizaron ambulatoriamente clopidogrel debido al SCA previo. Como factor de riesgo se definió la utilización conjunta de omeprazol y clopidogrel ambulatoriamente.

Resultados

Durante el estudio se formuló clopidogrel a 1.680 pacientes. En este grupo se identificaron 50casos readmitidos con SCA y 76controles. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre el uso de clopidogrel-omeprazol y un mayor riesgo de reingreso hospitalario por SCA (OR: 1,05; IC95%: 0,516-2,152; p=0,8851).

Conclusiones

En este pequeño grupo de pacientes con SCA previo, la utilización simultánea de clopidogrel con omeprazol no aumenta el riesgo de un reingreso hospitalario por recurrencia de este tipo de evento coronario.

Palabras clave:
Clopidogrel
Omeprazol
Antiagregación plaquetaria
Interacción medicamentosa
Síndrome coronario agudo
Reingreso hospitalario
Abstract
Objective

To evaluate the effect of drug interaction between omeprazol and clopidogrel in hospital readmission of patients with acute coronary syndrome (ACS).

Design

Case-control study.

Location

University Clinic LeonXIII, Medellin, Colombia.

Participants: We selected from a prevalent population, between 2009-2010, use of clopidogrel patients on an outpatient basis (less than one year and more than 30days), and hospital stay for ACS or the presence of a previous ACS.

Main measures

A case-patient was defined as one who had a recurrence of ACS and a patient-control is defined as one that no recurrence of ACS. Both groups used ambulatory prior clopidogrel due to ACS. As defined risk factor the joint use of omeprazole and clopidogrel outpatients.

Results

During the study, 1680patients clopidogrel formulated. This group identified 50cases readmitted with ACS and 76controls. No statistically significant association was found between use of clopidogrel-omeprazole and increased risk of hospital readmission for ACS (OR: 1.05; 95%CI: 0.516-2.152; P=.8851).

Conclusions

In this small group of patients with previous SCA, the simultaneous use of clopidogrel with omeprazole does not increase the risk of a readmission by recurrence of this type of coronary event.

Keywords:
Clopidogrel
Omeprazole
Antiplatelet effects
Drug interactions
Acute coronary syndrome
Hospital readmission
Texto completo
Introducción

El clopidogrel es un antiagregante plaquetario tipo tienopiridina, indicado para la reducción de eventos aterotrombóticos en pacientes con enfermedad arterial oclusiva crónica (EAOC) o con síndrome coronario agudo (SCA), incluyendo el infarto agudo de miocardio (IAM) y la angina inestable (AI). El clopidogrel es metabolizado por las isoenzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 y, principalmente, por la CYP2C191,2. El polimorfismo de la isoenzima CYP2C19 está asociado con la reducción de la biotransformación del clopidogrel a su forma activa y, por ende, del efecto preventivo del riesgo cardiovascular3-6. Adicionalmente, el uso de clopidogrel incide en hemorragias gastrointestinales (1 al 2,5% de los pacientes)7, frecuencia que aumenta cuando se combina con el ácido acetilsalicílico3. Por ello, en la práctica clínica es común realizar protección gastrointestinal, fundamentalmente con inhibidores de la bomba de protones, entre ellos el omeprazol8–10. En este contexto, Lanas et al.11 demostraron que el uso de inhibidores de la bomba de protones (OR: 0,04; IC95%: 0,002-0,21) es más efectivo que el uso de antagonistas de los receptores H2 (OR: 0,43; IC95%: 0,18-0,91) para reducir el riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de clopidogrel y ácido acetilsalicílico.

El omeprazol es metabolizado a nivel hepático y tiene una excreción renal cercana al 77%12; además, tiene la capacidad de inhibir los sustratos que se metabolizan por la isoenzima CYP2C1913, lo que favorece la presentación de interacciones medicamentosas. En el caso del clopidogrel-omeprazol, la interacción es farmacocinética14, debido a que el omeprazol inhibe la isoenzima CYP2C19 del complejo enzimático CYP450, lo que lleva a que se disminuya la conversión del clopidogrel a su forma activa y, por tanto, los niveles plasmáticos del clopidogrel activo, lo que se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular. En 2009, la European Medicines Agency (EMEA)15 y la Food and Drug Administration (FDA)16 advirtieron a la comunidad médica de la posible interacción entre el clopidogrel y el omeprazol, aunque se dejó a juicio del médico la decisión de utilizar concomitantemente estos dos medicamentos, acorde con la valoración del riesgo/beneficio del paciente. En este sentido, algunas publicaciones señalan la necesidad de realizar nuevos estudios para determinar con más precisión los efectos sobre la salud de los pacientes de esta interacción3,17–20.

En la actualidad, la interacción entre el clopidogrel y el omeprazol es un tema controvertido, debido a que diferentes estudios, como el realizado por Ho et al.21, encontraron una relación directa entre el aumento del riesgo cardiovascular y el uso conjunto de clopidogrel y omeprazol, mientras que los resultados de otros estudios no apoyan dicha asociación22,23. En este contexto, el objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la interacción clopidogrel-omeprazol en el reingreso hospitalario de pacientes por recidiva de SCA.

Materiales y métodosPoblación

Se realizó un estudio de casos y controles a partir de una población prevalente de pacientes que estuvieron hospitalizados en la IPS Universitaria LeónXIII de Medellín, Colombia (casos y controles hospitalarios), que fueron dados de alta durante el periodo 1de enero de 2009 a 30de junio de 2010, en los que se evidenció la utilización de clopidogrel de forma ambulatoria (menor a un año y mayor a 30días) y que su estancia hospitalaria se debió a un SCA o tenían historia de un SCA previo.

Identificación de los pacientes

El diseño del estudio se detalla en la figura 1. La fecha de alta del hospital fue considerada como la fecha de entrada al seguimiento. Como criterios de inclusión se establecieron: paciente con historia de SCA que presenta una recidiva hospitalaria debida o no a un SCA y en el que se evidenciara la utilización de clopidogrel de forma ambulatoria (conjunto o no con omeprazol) por un periodo menor a un año y mayor a 30días; se excluyeron del estudio los pacientes que utilizaron, concomitantemente con el clopidogrel, medicamentos o fitoterapéuticos considerados inductores o inhibidores del complejo enzimático CYP P450; además, el uso de clopidogrel u omeprazol en dosis más altas a las habituales (75 y 20mg, respectivamente). Por tanto, como paciente-caso se clasificó aquel: a)con historia previa de SCA; b)que egresó de la institución con un diagnóstico de SCA, y c)utilizó ambulatoriamente clopidogrel entre el primer SCA y la recidiva hospitalaria. Por su parte, como paciente-control se consideró aquel: a)con historia previa de SCA; b)que su reingreso hospitalario NO se debió a una recidiva por SCA, y c)que utilizó ambulatoriamente clopidogrel entre el primer SCA y el reingreso hospitalario24. La exposición o no al factor de riesgo en estudio dependió del uso —ambulatorio o no— del omeprazol concomitante con el clopidogrel.

Figura 1.

Esquema y flujo del estudio (casos y controles).

(0,3MB).
Adherencia terapéutica

Se valoró mediante el test de Morisky-Green en su versión española validada por Val et al.25, proceso que se realizó mediante una llamada telefónica al paciente.

Análisis estadístico

Los datos sociodemográficos y clínicos de los pacientes se analizaron con estadística descriptiva. A las variables cuantitativas se les calculó la media, y a las cualitativas se les calcularon proporciones. Para determinar si los reingresos por SCA fueron o no asociados a la interacción medicamentosa entre clopidogrel y omeprazol, se realizó un análisis bivariado de la variable dependiente junto con las variables sociodemográficas y clínicas, que en el análisis univariado tuvieron diferencias estadísticamente significativas (p<0,05). Se calculó como medida de asociación el odds ratio (OR). Además de las diferencias de medias y de proporciones, se calculó su intervalo de confianza (IC) con un nivel de significación del 95%.

Los análisis bivariados en las variables cualitativas se realizaron a través de la prueba Chi-cuadrado. Se utilizó la técnica estadística de estratificación mediante la prueba de Manthel y Haenszel, con el fin de controlar sesgos de confusión, en variables como la edad y el género principalmente; al igual que en aquellas variables que los investigadores consideraron relevantes o que mostraron diferencias significativas en el análisis univariado. Se realizó un análisis de supervivencia actuarial usando el método de Kaplan-Meier. Se utilizó el log-rank test para la comparación de medias, considerando significativo un valor de p<0,05.

Resultados

Durante el periodo de seguimiento de 16meses se revisaron los registros de dispensación y las historias clínicas electrónicas de 1.680pacientes. De este grupo, 126pacientes cumplieron con los criterios de inclusión: 50 (40%) casos y 76 (60%) controles. La edad media de estos pacientes fue de 68,6años (IC95%: 66,8-70,45), y 80 (63,5%) fueron hombres. En la tabla 1 se detallan las características sociodemográficas y clínicas de este grupo.

Tabla 1.

Características sociodemográficas y clínicas de los pacientes analizados

Variable  Casos n=50 N° (%)  Controles n=76 N° (%)  Valor p 
Sociodemográficas
Sexo masculino  33 (66)  47 (61,8)  0,225 
Edad
Media  71  67  0,274 
Menos de 65 años  12 (24)  33 (43,4)  0,026 
66-75 años  24 (48)  27 (35,5)  0,163 
76-85 años  12 (24)  13 (17,1)  0,342 
Mayor a 86 años  2 (4)  3 (3,9)  0,988 
Exposición al factor de riesgo  25 (50)  37 (48,7)  0,885 
Días de tratamiento con clopidogrel (media)  158,1  155  0,928 
Mejoría clínica  48 (96)  75 (98,7)  0,334 
Comorbilidades
Infarto agudo de miocardio  20 (40,0)  59 (77,6)  < 0,0001 
Angina inestable  27 (54,0)  16 (21,1)  < 0,0001 
Enfermedad coronaria con stent  24 (48,0)  69 (90,8)  < 0,0001 
Dislipidemia  15 (30,0)  21 (27,6)  0,773 
Diabetes  12 (24,0)  10 (13,2)  0,176 
Fallo cardiaco  8 (16,0)  3 (3,9)  0,019 
Enfermedad arterial oclusiva crónica  2 (4,0)  12 (15,8)  0,039 
Enfermedad renal  10 (20,0)  12 (15,8)  0,542 
Estilos de vida
Tabaquismo  5 (10,0)  15 (19,7)  0,143 
Obesidad  5 (10,0)  7 (9,2)  0,883 
Otros medicamentos al ingreso al estudio
Polimedicadosa  4 (8,0)  6 (7,9)  0,983 
Uso de ácido acetilsalicílico  41 (82,0)  70 (92,1)  0,087 
Uso de bloqueantes beta  42 (84,0)  59 (77,6)  0,381 
Uso de inhibidores de la ECA  29 (58,0)  49 (64,5)  0,464 
Uso de antagonistas receptores de angiotensina ii  9 (18,0)  15 (19,7)  0,808 
Uso de estatinas  39 (78,0)  68 (89,5)  0,078 
Uso de hipotiroideos  12 (24,0)  13 (17,1)  0,342 
Uso de antidiabéticos  16 (32,0)  20 (26,3)  0,49 
Uso de corticosteroides  2 (4,0)  10 (13,2)  0,093 
Uso de diuréticos  23 (46,0)  32 (42,1)  0,666 
Uso de bloqueantes de los canales de calcio  12 (24,0)  20 (26,3)  0,77 
Adherencia
Morisky-Green  28 (56)  34 (44,7)  0,144 

ECA: enzima convertidora de angiotensina.

a

Polimedicados: utilización conjunta de más de 4 medicamentos.

Tratamiento con clopidogrel ambulatorio

De los 126pacientes incluidos, 62 (49,2%) utilizaron conjuntamente omeprazol y clopidogrel, y la media de días de tratamiento con clopidogrel ambulatorio para el grupo de estudio fue de 156,2 (IC95%: 139,5-173,1). Con respecto al momento del reingreso hospitalario de los pacientes-caso, 14 (28%) pacientes reingresaron dentro de 90días después del alta, 15 (30%) entre el 90 y el 150día después del alta, 14 (28%) entre el 151 y el 270día después del alta, y 7 (14%) después del día 271 del alta.

Factores de riesgo

La comparación de los factores de riesgo entre los casos y controles no mostró diferencias estadísticamente significativas por stent coronario (p=0,067), obesidad (p=9,883), tabaquismo (p=0,773), alteraciones en el perfil lipídico (p=0,773), diabetes (p=0,176) o enfermedad renal (0,542). Por su parte, se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos, por la presencia de fallo cardiaco (p=0,019) o EAOC (p=0,039). Adicionalmente, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tipo de SCA previo, hallándose una mayor proporción de IAM en los controles (77,6% versus 40,0%, p=<0,0001), mientras que la proporción de AI fue mayor en los casos (54,0% versus 21,0%, p=<0,0001) (tabla 1).

Con respecto al tratamiento farmacológico, no se encontraron diferencias significativas en el uso de medicamentos entre el grupo de los casos y el de los controles. Además, no se encontró diferencia estadísticamente significativa (p=0,144) en la adherencia al tratamiento farmacológico entre ambos grupos (tabla 1).

Riesgo asociado al uso concomitante de clopidogrel y omeprazol

Con respecto al uso concomitante de clopidogrel y omeprazol, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p=0,885) en la exposición al factor de riesgo entre los casos y los controles. Por tanto, no se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el reingreso hospitalario a causa de SCA y la utilización conjunta de clopidogrel y omeprazol (OR: 1,05; IC95%: 0,516-2,152; p=0,885). Adicionalmente, no se encontraron diferencias significativas al realizar los análisis estratificados con las variables edad menor de 65años, IAM, antecedentes de infarto, fallo cardiaco, enfermedad arterial coronaria con stend y EAOC (tabla 2). El análisis de supervivencia realizado no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los tiempos medios de los reingresos hospitalarios entre los 2grupos (p=0,447) (fig. 2).

Tabla 2.

Análisis estratificado de las variables candidatas

Variable  Casos (n=50)  Controles (n=76)  Manthel y Hanzel (p) 
Sociodemográficas, n (%)
Menos de 65 años  12 (24,0)  33 (43,3)  0,864 
Comorbilidades, n (%)
Infarto agudo de miocardio  20 (40,0)  59 (77,6)  0,815 
Angina inestable  27 (54,0)  16 (21,1)  0,969 
Fallo cardiaco  8 (16,0)  3 (3,9)  0,905 
Enfermedad arterial oclusiva crónica  2 (4,0)  12 (15,8)  0,895 
Figura 2.

Curva de Kaplan-Meier de la cohorte de pacientes tratados con clopidogrel-omeprazol y clopidogrel solo.

(0,08MB).
Discusión

En la farmacoterapia, las interacciones medicamentosas son un tema relevante debido a que el conocimiento y la prevención de estas permiten a los profesionales de la salud definir la estrategia farmacoterapéutica con mayor probabilidad de efectividad y mínimos riesgos de inseguridad.

El presente estudio no encontró que el uso de clopidogrel concomitante con omeprazol esté asociado con un aumento estadísticamente significativo en la recidiva de SCA. En este sentido, los resultados obtenidos son similares a los presentados por Zairis et al.22 y Bhatt et al.7, mientras que son contrarios a los resultados presentados por Stockl et al.23, Ho et al.21 y Rassen et al.26.

En detalle, Zairis et al.22 realizaron un estudio de cohorte prospectivo con el objetivo de identificar la principal causa de muerte o reingreso hospitalario por SCA en pacientes con uso de clopidogrel con omeprazol. En conclusión, estos pacientes no presentaron diferencias significativas (p=0,89) con respecto al objeto del estudio (grupo A=10% vs. grupo B=9,7%, riesgo relativo (RR): 1,1 [IC95%: 0,6-1,8]), concluyendo que la interacción clopidogrel-omeprazol no es de relevancia clínica. Por su parte, Bhatt et al.7, llevaron a cabo el único ensayo clínico controlado realizado hasta el momento. En dicho estudio, 3.761pacientes fueron seguidos durante 106días y los autores concluyeron que no hubo un aumento significativo (p=0,96) del riesgo cardiovascular por la interacción (RR: 0,99 [IC95%: 0,68-1,4]). Las principales limitaciones de dicho estudio fueron: a)terminación temprana del proyecto por pérdida del patrocinio; b)el estudio no fue diseñado con el objetivo de determinar el aumento del riesgo cardiovascular y, por tanto, el tamaño de muestra pudo no ser el adecuado, y c)el intervalo de confianza del RR fue demasiado amplio para presentar una conclusión final sobre esta interacción27. Sin embargo, dicho trabajo se presenta como evidencia científica que soporta el uso conjunto de clopidogrel y omeprazol sin riesgo de interacción medicamentosa clínicamente relevante que conlleve a una recidiva por SCA.

Relacionado con los estudios con resultados contrarios a los presentados, en este artículo se detallan algunos de ellos. Stockl et al.23 llevaron a cabo un estudio de cohorte retrospectivo, buscando evaluar la relevancia clínica de la interacción entre el clopidogrel y el omeprazol. La población de estudio fue dividida entre los que utilizaron omeprazol y clopidogrel, y los que no utilizaron omeprazol con el clopidogrel. Los autores concluyeron que los pacientes que utilizaron clopidogrel asociado a omeprazol tuvieron 93% más riesgo de recidiva hospitalaria para IAM (RR: 1,93 [IC95%: 1,05-3,54]; p=0,03) y 64% más riesgo de re-hospitalización para IAM o implantación de stent coronario (RR: 1,64 [IC95%: 1,6-2,32]; p=0,005). Por su parte, Ho et al.21 llevaron a cabo un estudio de cohorte retrospectivo con 8.205pacientes con el objetivo de establecer los factores de riesgo de mortalidad o recidiva hospitalaria por un nuevo evento coronario. Los autores concluyeron que el uso concomitante de clopidogrel y omeprazol incrementó el riesgo de recidiva hospitalaria y muerte por SCA (OR: 1,25 [IC95%: 1,11-1,41]). Finalmente, Rassen et al.26 realizaron seguimiento de forma retrospectiva a 18.565pacientes con diagnóstico de SCA mayores de 65años por un máximo de 180días. Los autores concluyeron que existe un aumento en el RR de hospitalización por SCA (RR: 1,22 [IC95%: 0,99-1,51]).

El presente estudio no encontró una diferencia significativa entre la recidiva por SCA y el uso concomitante del clopidogrel con el omeprazol y, por tanto, no respalda la relevancia clínica de la interacción entre estos 2medicamentos. Aunque este hallazgo es similar al de otros trabajos7,22, las limitaciones del presente estudio y la existencia de resultados contrarios que avalan la relevancia de la interacción21,23,26 no permiten establecer una conclusión sólida sobre esta cuestión, aspecto que fue establecido en los resultados de una revisión estructurada reciente28. Por tanto, en pacientes en tratamiento con clopidogrel y omeprazol se considera prudente considerar la probabilidad de la pérdida de la efectividad del clopidogrel, al tiempo que persiste la necesidad de diseñar y realizar nuevos ensayos clínicos controlados para establecer la relevancia clínica de esta interacción y presentar nuevas recomendaciones.

Mientras se genera evidencia suficiente de la relevancia clínica o no, acorde con las recomendaciones de agencias expertas15,16, se considera prudente que en pacientes en tratamiento con clopidogrel: a)se evalúe la necesidad o continuación del tratamiento con omeprazol, y b)en caso de que se establezca la necesidad de utilizar un inhibidor de la bomba de protones, se utilice el pantoprazol, como alternativa al omeprazol.

Limitaciones

La limitación principal de este estudio fue el número de pacientes incluidos, el cual (126) es mucho menor a los 302estimados como tamaño de muestra. Por ello, los resultados y la conclusión de este estudio deben ser interpretados con precaución. En general, para este estudio con un diseño de casos y controles, si se estima que en el primer año la re-hospitalización en estos pacientes con SCA es cercana al 20% (controles)29, y que la interacción clopidogrel-omeprazol podría causar hasta un 15% de reingreso hospitalario (un 15% más de riesgo en promedio) (35% en casos)24, con una confianza del 95% y un potencia del 80%, el tamaño muestral adecuado sería de 302pacientes (151en cada grupo). En el presente estudio el total de pacientes incluidos fue de 126 (50casos y 76 controles), que corresponde a la totalidad que cumplieron con los criterios de inclusión, de los 1.680pacientes de los que se revisaron los registros de dispensación y las historias clínicas. El limitado porcentaje (7,5%) de pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión se debe, entre otros factores, a la polimedicación y el uso de medicamentos considerados como inductores o inhibidores enzimáticos que pueden presentar interacciones con los medicamentos objeto de la investigación. Otra limitación podría ser que la información se tomó de forma retrospectiva, lo que puede generar sesgo de información; sin embargo, durante el desarrollo del estudio se enfatizó en el seguimiento de criterios de calidad en la información, en especial con la confirmación de los datos desde diferentes fuentes, incluyendo el contacto telefónico con los pacientes, cuando fue necesario.

Conclusiones

En este pequeño grupo de pacientes con SCA previo, la utilización simultánea de clopidogrel y omeprazol, de forma ambulatoria, no aumenta de forma significativa el riesgo de un reingreso hospitalario por recurrencia de este tipo de evento coronario.

Financiación

El grupo Promoción y Prevención Farmacéutica recibió financiación de la convocatoria de sostenibilidad 2013-2014 del Comité para el Desarrollo de la Investigación de la Universidad de Antioquia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Lo conocido sobre el tema

El clopidogrel es un profármaco utilizado en prevención secundaria cardiovascular. La disminución de la conversión hepática del clopidogrel a su metabolito activo se ha relacionado con la utilización conjunta de omeprazol. Sin embargo, los resultados de la relevancia clínica de la interacción clopidogrel-omeprazol son contradictorios.

Qué aporta este estudio

Los resultados de este estudio muestran que, en pacientes con síndrome coronario agudo, el uso concomitante de clopidogrel y omeprazol no se asocia con el aumento del riesgo de un reingreso hospitalario por recurrencia de un este tipo de eventos coronarios.

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