Objetivo. Investigar la proporción de sujetos con intolerancia a la glucosa (ITG) y diabetes (DM) ignorada entre usuarios de riesgo en atención primaria.
Diseño. Sondeo urbano prospectivo y selectivo en una muestra representativa de la población atendida en la ciudad de Reus (88.000 habitantes).
Emplazamiento. Dos áreas básicas de salud (10 equipos de atención primaria) con una población global de referencia aproximada de 45.000 habitantes.
Pacientes y otros participantes. Se registraron los datos clínicos y exploratorios mediante una encuesta prediseñada. Los diagnósticos se establecieron a través de la glucemia basal (mmol.l-1) o completando una sobrecarga oral con 75 g de glucosa (0 y 120 minutos) entre usuarios mayores de 40 años con algún factor de riesgo para la diabetes. Los análisis complementarios fueron: HbA1c (%), péptido-C basal (nmol.l-1), colesterol total, cHDL, triglicéridos (mmol.l-1) y microalbuminuria de 24 h (mg).
Mediciones y resultados principales. Tras un período de inclusión de un año, se evaluaron los datos de 345 sujetos, 151 varones (43,8%), de 58 años (IC 95%, 57-60) e IMC de 30,8 (30,3-31,4), estableciendo 197 diagnósticos (57,1%) de tolerancia normal a la glucosa (52-62%), 82 (23,8%) de ITG (20-28%) y 66 (19,1%) de DM ignorada (15-23%). Se detectaron diferencias significativas en la edad (56/61,5/61,7 años; p<0,001), proporción de varones (38/50/53%; p<0,05), diagnóstico de hipertensión (40,6/59,8/53%; p<0,01), anomalía previa de la tolerancia (28,4/45, 1/51,5%; p<0,0001), HbA1c (4,6/4,9/5,4; p<0,001), tensión sistólica (140,5/143,6/151 mmHg; p<0,007), triglicéridos (1,4/1,6/2,1; p<0,001) y microalbuminuria (16/29/51; p<0,001). El péptido-C basal (3,5/3,8/3,8) no mostró diferencias estadísticas.
Conclusiones. La detección selectiva en atención primaria supera ampliamente a la oportunista en la identificación de sujetos con ITG, susceptibles de medidas preventivas. En función del grado de intolerancia, desde la normalidad hasta la DM, se evidencian diferencias estadísticas en la HbA1c, tensión sistólica, trigliceridemia y en la excreción urinaria de albúmina, no extensibles al resto del perfil lipídico ni a la insulinemia endógena.
Objective. To investigate the number of people with intolerance to glucose (ITG) and undiagnosed Diabetes (DM) among Primary Care users at risk.
Design. Prospective, selective urban polling of a representative sample of those attended in the city of Reus (88000 inhabitants).
Setting. Two base health areas (10 Primary Care teams) with an approximate overall reference population of 45000 inhabitants.
Patients and other participants. Clinical and examination data were recorded with a pre-designed questionnaire. Diagnoses were established by means of base Glycaemia (mmo1.1-1) or a 75 g glucose oral overload (0 and 120 minutes) for users over 40 with some Diabetes risk factor. Further tests were HbA1c (%), base peptide-c (nmo1.1-1), total Cholesterol, HDL Cholesterol, Triglycerides (mmo1.1-1) and 24-hour Microalbuminuria (mg).
Measurements and main results. After a year included in the survey, the data of 345 people were evaluated: 151 men, 58 years old (95% CI, 57-60) and BMI of 30.8 (30.3-31.4), with 197 diagnoses (57.1%) of normal tolerance to glucose (52-62%), 82 (23.8%) of ITG (20-28%) and 66 (19.1%) of undiagnosed DM (15-23%). Significant differences between the three were detected in age (56/61.5/61.7 years, p<0.001), proportion of men (38/50/53%, p<0.05), diagnosis of Hypertension (40.6/59.8/53%, p<0.01), previous anomaly in tolerance 28.4/45.1/51.5%; p<0.001), HbA1c (4.6/4.9/5.4; p<0.001), systolic pressure (140.5/143.6/151 mmHg, p<0.007), Triglycerides (1.4/1.6/2.1, p<0.001) and Microalbuminuria (16/29/51, p<0.001). Base peptide-c (3.5/3.8/3.8) showed no statistical differences.
Conclusions. Selective detection in Primary Care amply exceeds opportunist detection in identifying patients with ITG who might be susceptible to preventive measures. In function of the intolerance level, from normality through to DM, statistical differences were found in HbA1c, systolic pressure, Triglyceridaemia and urinary excretion of Albumin. These were not extendable to the rest of the lipid profile or to endogenous Insulinaemia.
Introducción
Los términos intolerancia a la glucosa (ITG) y diabetes mellitus (DM) diferencian 2 anomalías del metabolismo glucídico definidas en 1979 y ratificadas en 1985 por el grupo de expertos de la OMS1,2. Después de la última revisión de este artículo para diagnosticar ITG todavía es formalmente precisa una glucemia basal plasmática < 7,8 mmol/l (140 mg/dl) y ¾ de 7,8 pero siempre < 11,1 mmol/l (200 mg/dl), a las 2 horas de una sobrecarga oral con 75 g de glucosa. Si se superan dichos límites, el diagnóstico es diabetes. Como ambas tienen un inicio asintomático, son frecuentes los casos ignorados, por lo que su distinción es muy frágil3. Además, DM e ITG presentan un riesgo común de enfermedad cardiovascular, patente incluso con glucemias inferiores (disglucemia)4,5. Por estas y otras razones, los expertos de la American Diabetes Association acordaron a finales de junio de 1997 reducir hasta 7,0 mmol/l (126 mg/dl) la glucemia basal diagnóstica de DM sin modificar el intervalo ITG a las 2 horas de la sobrecarga6.
En España los sondeos poblacionales confirman una alta prevalencia de ITG y DM ignorada, así como su concordancia epidemiológica7-11. Estos estudios precisan una muestra general representativa, por lo que la atención primaria tan sólo es para ellos una plataforma de contacto con la comunidad. La ITG es en sí misma uno de los factores más importantes de riesgo diabetológico pero se ha de tener en cuenta que su progresión hacia la diabetes es un hecho tan característico como la posible regresión a la normalidad del metabolismo hidrocarbonado12. Esta circunstancia incide en la identificación y seguimiento de estos individuos desde atención primaria, escenario de las teóricas intervenciones preventivas.
En contraste, apenas se dispone de sondeos entre la población atendida, tal vez por la presión asistencial o porque el muestreo siempre entraña un sesgo de selección. Tan sólo considerando los usuarios espontáneos de atención primaria, se estima que la prevalencia de diabetes ignorada e ITG se aproxima al 8 y el 15%, respectivamente13. Tales cifras superan las halladas en población general pero probablemente infravaloran las correspondientes a la población de riesgo.
El presente estudio se llevó a cabo durante la práctica clínica cotidiana reproduciendo las condiciones laborales más habituales en Catalunya. Su finalidad fue estimar la proporción de ITG y DM ignorada entre los usuarios de riesgo diabetológico y cardiovascular en atención primaria de salud.
Material y método
En 1995 la Dirección de Atención Primaria Reus-Altebrat (Institut Català de la Salut) aprobó un estudio transversal en su inicio, longitudinal en su seguimiento, polietápico, prospectivo y multicéntrico a largo plazo para investigar la efectividad de las actividades preventivas sobre la evolución de una cohorte representativa de sujetos con ITG en Tarragona. Su finalidad es el análisis de la evolución clínica, metabólica y de ciertos marcadores de riesgo cardiovascular en la ITG.
El ámbito de aplicación es la atención primaria de salud, incluyéndose el protocolo dentro de las actividades de los equipos implicados. Se previó una fase piloto en área urbana para luego implementarlo en centros semiurbanos y rurales. En la primera etapa, objeto de la publicación, se identificaron sujetos con ITG a través de un procedimiento de detección selectiva en 2 áreas básicas (10 equipos) de Reus (88.000 habitantes), con una población global de referencia aproximada de 45.000.
Durante un año se solicitó el consentimiento a usuarios con cita previa que reunían los criterios expresados en la tabla 1. En la primera visita (cribado) se registraron en la historia clínica y en una hoja prediseñada datos demográficos (edad, sexo, filiación y medicación concomitante), factores de riesgo por anamnesis (antecedentes familiares de obesidad y DM, anormalidad previa de la tolerancia a la glucosa, consumo prolongado de fármacos con capacidad hiperglucemiante, tabaquismo, diagnóstico previo de hipertensión arterial) y ciertos datos exploratorios (peso, talla, IMC y tensión arterial estandarizada). Con anterioridad a la entrega de muestras no mediaron intervenciones dietéticas específicas. Se insistió en la resolución del motivo de consulta y en una suspensión temporal de la medicación o ejercicio físico que pudieran influir en los resultados. Todas las muestras se procesaron en un único laboratorio, contabilizando los sujetos no presentados.
Los diagnósticos de tolerancia normal a la glucosa (TNG), ITG o DM se basaron en las normas de la OMS, vigentes durante el estudio1,2. Ante glucemias basales < 140 mg/dl (7,8 mmol.l-1), se completó una prueba de tolerancia con 75 g de glucosa por vía oral y extracción a los 0 y 120 minutos. La glucemia, colesterol y los triglicéridos se examinaron con una prueba enzimática-colorimétrica mediante el autoanalizador Hitachi 747 y el reactivo GOD-PAD (Boehringer Mannheim®). Para medir la fracción cHDL se utilizó el mismo autoanalizador y el reactivo cHDL SyS2e (BM®). La glucohemoglobina HbA1c se determinó por cromatografía en columna líquida de alta presión (HPLC) con un autoanalizador Hitachi L-9100 (VN, 4,5-6,5%). Finalmente, se cuantificó la concentración sérica de péptido-C basal como indicador de insulinemia endógena (reserva insulínica pancreática) por quimoluminiscencia indirecta mediante anticuerpo específico conjugado de fosfatasa alcalina (Euro/DPC Ltd®) y un autoanalizador Immunolite de DIPESA® (VN, 0,3-5 nmol.l-1). También se examinaron muestras de orina reciente (bioquímica básica y sedimento) y de 24 horas (excreción urinaria de albúmina). La MAB se midió por inmunoturbidimetría con un analizador Hitachi 717.
El protocolo y su proceso se consensuaron con los diferentes equipos participantes, validándose a través de reuniones e informes periódicos. Se solicitó autorización escrita para integrar un grupo investigador (Grup d'Investigació sobre Intolerància a la Glucosa). A todos los miembros que la otorgaron se acreditó institucionalmente su participación en esta línea abierta de investigación.
El análisis informático se realizó con el paquete SPSS-PC® para entorno Windows® con un ordenador IBM-PC, efectuando primero un análisis descriptivo (tablas y figuras). Para variables cuantitativas se expresó la media y un intervalo de confianza del 95%. Las cualitativas se indican como frecuencias o porcentajes. La estadística inferencial comparó variables cualitativas mediante la prueba de *2, agrupando 2 categorías en contraste con la tercera cuando fue preciso. Respecto a las cuantitativas, para comparar medias se usó el análisis de la variancia y la prueba t de Student, previa comprobación de la homogeneidad de variancias y ajuste a la normal (Kolmogorov-Smirnov). Si no cumplían, se usó la prueba no paramétrica de Kruskall-Wallis. Como el análisis de variancia no indica a qué grupo se deben las diferencias, se usaron pruebas paramétricas (Student datos independientes) agrupando 2 categorías en relación con la tercera (por ejemplo, ITG frente a TNG+DM), siempre ante una distribución normal. Se aceptó como nivel de significación estadística una p<0,05.
Resultados
Se propuso la participación en el estudio a 354 individuos. Tan sólo 9 (2,5%) que habían aceptado no comparecieron a la primera extracción. Esta mínima proporción se excluyó de la evaluación. En consecuencia, se valoraron 345 casos, 151 varones (43,8%), con una media de 58 años (IC, 57-60) e IMC medio de 30,8 kg/m-2 (IC, 30,3-31,4), contabilizando 194 sujetos obesos (56,2%) (79 varones y 115 mujeres con IMC ¾ 30). No se comprobaron diferencias en el sexo y la distribución del IMC. La obesidad como único factor de riesgo determinó la inclusión de 38 individuos (11,1%). Respecto a los otros 3 factores, 151 (43,7%) tenían antecedentes familiares de diabetes, 71 (20,5%) consumo de fármacos hiperglucemiantes y en 127 casos (36,8%) había el antecedente de una anomalía previa de la tolerancia a la glucosa. Un total de 256 sujetos (74,2%) tenían 2 factores, 28 (8,1%) 3 y 3 (0,9%) todos ellos. En 196 casos (56,8%) se registraron antecedentes familiares de obesidad, 164 (47,5%) eran hipertensos ya diagnosticados y 59 (17,1%) fumaban al iniciar el protocolo.
La prueba de tolerancia fue normal en 197 casos (57,1%) diagnosticándose TNG (IC, 52-62%). En los restantes 148 (42,9%) se evidenciaron alteraciones, catalogándose 82 individuos (23,8%) de ITG (IC, 20-28%) y 66 (19,1%) de DM hasta entonces ignorada (IC, 15-23%). En el subgrupo de diabetes la glucemia basal por sí sola fue concluyente (no se completó la sobrecarga oral) en 20 casos (33,3% de los diabéticos y un 5,7% respecto al total). La tabla 2 relaciona las variables cualitativas comparando los 3 diagnósticos y la tabla 3 las comparaciones agrupadas más relevantes. Hubo diferencias significativas en el sexo entre individuos con TNG, ITG y DM pues la proporción de varones fue, respectivamente, 38/50/53% (p=0,04). Estas diferencias desaparecieron al comparar los diabéticos con los no diabéticos (53/42%; p=0,1: NS). En cuanto al resto, se comprobaron diferencias estadísticas en el diagnóstico de hipertensión (40,6/59,8/53%; p<0,01) y la presencia de anomalía previa de la tolerancia a la glucosa (28,4/45,1/51,5%; p<0,001).
La tabla 4 esquematiza los resultados de las variables cuantitativas según el diagnóstico y la tabla 3 añade las comparaciones agrupadas con significación. Se confirmaron diferencias obvias respecto a la glucemia basal (5,1/5,7/6,2 mmol.l-1; p<0,001), aun excluyendo del cálculo los 20 casos con hiperglucemia diagnóstica. También se hallaron en la edad (56/61,5/61,7 años; p<0,001) sin predominio en cuanto a la máxima presentación de ITG y DM. De manera análoga, la HbA1c (4,6/4,9/5,4%; p<0,001), tensión arterial sistólica (140,5/143,6/151 mmHg; p<0,007) y los triglicéridos (1,4/1,6/2,1 mmol.l-1; p<0,001) mostraron diferencias estadísticas. Estas tres últimas variables se representan gráficamente en las figuras 1-3 individuo por individuo en orden creciente de magnitud. Como se observa en la tabla 4, el IMC, la tensión arterial diastólica y las determinaciones de colesterol total, cHDL y la cuantificación del péptido-C basal (3,5/3,8/3,8 nmol.l-1) no mostraron diferencias estadísticamente significativas.
El análisis de la excreción urinaria de albúmina en orina de 24 horas detectó 4 casos (1,1%) de macroproteinuria (excreción superior a 300 mg), 3 en sujetos diabéticos y el restante en un sujeto con tolerancia normal. Su cuantificación evidenció diferencias altamente significativas (16,8/28,9/67 mg; p<0,006). Tal y como muestra la figura 4, una vez excluidos los casos con macroproteinuria, y evaluando sólo aquellos en el intervalo normal (0-29,9 mg) o de microalbuminuria (30-300 mg), las diferencias halladas seguían presentes (16/29/51 mg; p<0,001).
Discusión
En España se han incentivado durante los últimos años las actividades preventivas en atención primaria. Aunque detectar no es sinónimo de prevenir, la búsqueda de posibles candidatos a las medidas de prevención parece, como mínimo, una condición necesaria14. Habitualmente se utilizan 2 estrategias de cribado en atención primaria. Por un lado, la detección oportunista se fundamenta en la captación a partir de cualquier motivo de consulta para efectuar pruebas paralelas de cribado. En contraste, la detección dirigida o selectiva requiere criterios diagnósticos claros, gran conocimiento de los grupos de riesgo para cierta patología y se aplica a los sujetos con más alta probabilidad de desarrollarla15.
La diabetes tipo 2 es una de las entidades más frecuentes en atención primaria, suponiendo para el sistema público una influyente carga social, sanitaria y económica. Pese a que siempre se debatió sobre la conveniencia económica de la detección, su necesidad en términos de salud es evidente16. Aun aceptando las limitaciones de la prueba, el cribado de ITG precisa una curva de glucosa, por lo que, paralelamente, se diagnostica un buen número de pacientes con diabetes ignorada17. Tan sólo con anticipar su acceso a los protocolos de atención al diabético se minimizaría el impacto futuro de las complicaciones amplificando el rendimiento de las actividades combinadas de detección y prevención.
Los factores de riesgo y las estrategias de detección están bien establecidas en la DM. También se reconoce que los individuos con intolerancia simple a la glucosa presentan mayor propensión constituyendo una población diana con alto potencial preventivo. La intervención dietética y el ejercicio físico ya han demostrado su eficacia para frenar la progresión desde la ITG a la diabetes, y actualmente se valora la utilidad de una hipotética intervención farmacológica12. Sin embargo, los estudios de detección y prevención son muy infrecuentes en la atención primaria española.
El estudio evidenció que alrededor de una quinta parte de los individuos con factores de riesgo atendidos presentaban una diabetes ignorada y que, además, prácticamente uno de cada 4 era intolerante a la glucosa. Estas proporciones aumentan a medida que lo hace la prevalencia de DM diagnosticada en la población de referencia. Como en Tarragona se halla en torno al 3-4%, seguramente serían superiores en otros ámbitos de mayor prevalencia12-13. La ITG puede ser tan sólo una condición transitoria y no persistente, pero aun así se demuestra un innegable potencial de conversión en diabetes, con todas sus consecuencias18. Estas cifras superan las obtenidas mediante detección oportunista en atención primaria13 y, por descontado, las halladas en la población general de Cataluña11 y diferentes ubicaciones del Estado español7-10.
Sin duda, la implantación de la nueva clasificación de la diabetes y otras alteraciones de la tolerancia a la glucosa propuesta por la American Diabetes Association modificará todas las proporciones publicadas19. La OMS todavía no la ha asumido, pero los condicionantes diagnósticos de ITG no han variado; tan sólo el límite de glucemia basal para acceder a la prueba de tolerancia oral, pues los sujetos en 126-139 mg/dl (7-7,7 mmol.l-1) serán diagnosticados directamente de diabetes si como parece arraigan los nuevos intervalos. En este sentido, un estudio multicéntrico reciente en Cataluña, que incluyó a 970 individuos de alto riesgo, ha demostrado la reducción de un 3,5% para el diagnóstico de ITG y un aumento cercano al 7% para la DM. Si además no se efectúa sobrecarga a los individuos con glucemia basal de 120-125 mg/dl (glucemia basal alterada), la proporción de ITG se reduciría más de un 10%, pero la DM ignorada apenas variaría un 1% en nuestra población de riesgo, siempre aplicando la nueva clasificación americana20.
No es un objetivo preestablecido del estudio ni de esta publicación entrar en tal debate. La finalidad de la línea de investigación ITG es una aproximación a los índices de progresión hacia la diabetes o de regresión a la normalidad tras la intervención en atención primaria. Sin embargo, lo preliminar no invalida una importante conclusión: seleccionando por factores de riesgo, aflorará un 40-50% de sujetos con anomalías francas del metabolismo hidrocarbonado. Este dato ha de considerarse al planificar las actividades preventivas, especialmente en la distribución de recursos materiales y de personal.
Los datos demográficos sólo difieren de la población habitualmente atendida en los parámetros sesgados por la selección. Con toda seguridad, esta es la explicación de que no se hallasen diferencias en el IMC, y tal vez por esta razón la proporción de varones con algún trastorno de la tolerancia fue superior. Cuando se comparó el sexo entre diabéticos y no diabéticos, desapareció la diferencia, al igual que ocurre en los sondeos entre la población general donde, en todo caso, suelen predominar las mujeres diabéticas7-10. En general, se recomienda una cierta cautela al proyectar hallazgos obtenidos en muestreos poblacionales sobre la población consultante en atención primaria.
En cuanto a los factores de riesgo diabetológicos, resalta la importancia de una anomalía previa de la tolerancia a la glucosa, bien sea una hiperglucemia basal no diagnóstica o quizás un antecedente de DM gestacional, por su alta probabilidad de cribado positivo. Estos antecedentes se habrían de indagar de forma preferencial cuando se lleven a cabo pruebas de detección de diabetes en atención primaria. Por el contrario, y en concordancia con otros trabajos, factores muy apreciados en sondeos poblacionales como los antecedentes familiares de diabetes, son menos relevantes en nuestro ámbito13. Estos resultados preliminares no incluyen el valor predictivo de cada factor de riesgo analizado, a la espera de una muestra mayor que permita afinar las conclusiones.
Un segundo aspecto de gran trascendencia es el aumento del riesgo cardiovascular12,21,22.. Pese a conocerse desde hace más de 3 décadas, durante los últimos años se ha confirmado una franca asociación entre ITG y ciertos marcadores de riesgo vascular como la hiperinsulinemia, microalbuminuria e hipertrigliceridemia. De hecho, algunos investigadores ya incluyen la ITG en una encrucijada etiológica supuestamente ligada al síndrome X4. El presente estudio ratificó dicha asociación, especialmente marcada para la microalbuminuria, triglicéridos e hipertensión sistólica, coincidiendo con otros trabajos en atención primaria que incluyen análisis multivariante en pacientes con diabetes ya establecida23. En no pocas comparaciones los intolerantes a la glucosa se comportaron como los diabéticos, y no es extraño que parámetros como la microalbuminuria se propongan como marcadores de una situación prediabética. Aun eliminando del cálculo los casos con macroproteinuria, seguían detectándose diferencias significativas en la excreción urinaria de albúmina, difíciles de atribuir tan sólo a la medicación concomitante, hipertensión o enfermedad renal.
Investigaciones recientes sugieren que hiperglucemias basales no diagnósticas o cifras inferiores al intervalo ITG tras la sobrecarga oral (disglucemia) se relacionan con un aumento lineal de la problemática cardiovascular, de modo que a mayor proximidad de los límites diabéticos, superior riesgo de enfermedad cardiovascular, como ocurre con otros factores clásicos (edad, tabaco, hipertensión, dislipemia)5,24. Esta perspectiva, no necesariamente en desacuerdo con el rol aterogénico de la hiperinsulinemia, le resta protagonismo y lo traspasa de nuevo a la hiperglucemia. Lo cierto es que en esta fase del estudio no se observaron diferencias en la insulinemia endógena, expresada mediante el péptido-C basal mientras que fueron llamativas en cuanto al grado de hiperglucemia, expresado mediante la glucohemoglobina HbA1c. La insulinemia se puede determinar directamente, pero su medida está muy influida por la técnica de laboratorio, criticándose por diversas razones en la DM tipo 225. Se optó por el péptido-C por ser un parámetro reproducible que evita usar pruebas dinámicas mucho más costosas. No haber detectado diferencias tampoco presupone que no existan cuando más adelante se compare el péptido-C de los individuos que persisten con ITG, regresan a la normalidad o progresan a la DM. En consecuencia, este parámetro no se puede descartar como marcador.
En cuanto a la HbA1c se comprobó un progresivo aumento en función del grado de intolerancia, desde la normalidad hasta la DM. Ningún individuo con tolerancia normal a la glucosa superó el 6% de HbA1c, es decir, una desviación estándar por encima de la media del método de laboratorio. Estos datos están en consonancia con la iniciativa de otros autores que insisten en el valor de las glucohemoglobinas como parámetro diagnóstico de diabetes, aunque, hoy por hoy, sólo tienen un interés anecdótico26.
La fase piloto del estudio ITG ha permitido estimar la proporción de trastornos de la tolerancia a la glucosa entre los individuos de mayor riesgo en atención primaria, introduciendo el protocolo en otras áreas de Tarragona.
Agradecimientos
Al Dr. I. Pascual (DAP Reus-Altebrat) su apoyo y la acreditación institucional del Grup d'Investigació ITG. A A. A. Sabaté, E. Gil, I. Torras, G. Canelo y C. Piñol sus ideas y soporte técnico. Al Dr. J.M. Sánchez-Mariscal, su cooperación en la centralización de los exámenes analíticos. A la Dra C. Pujol y a M. Peña (Fundació Jordi Gol i Gurina. Institut Català de la Salut) le agradecemos la gestión de fondos durante esta fase previa del estudio. El proyecto de investigación se financió en parte con la ayuda de QF. Bayer, S.A.
