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Inicio Acta Otorrinolaringológica Española Estudio objetivo del olfato mediante resonancia magnética funcional
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Vol. 63. Núm. 4.
Páginas 280-285 (Julio - Agosto 2012)
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Vol. 63. Núm. 4.
Páginas 280-285 (Julio - Agosto 2012)
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DOI: 10.1016/j.otorri.2012.01.010
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Estudio objetivo del olfato mediante resonancia magnética funcional
Objective assessment of olfactory function using functional magnetic resonance imaging
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Adolfo Toledanoa,b,??
Autor para correspondencia
atoledano@fhalcorcon.es

Autor para correspondencia.
, Susana Borromeoc, Guillermo Lunac, Elena Molinad, Ana Beatriz Solanad, Pablo García-Poloa, Juan Antonio Hernándezc,d,e, Juan Álvarez-linerae
a Consulta de Olfato, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
b Consulta de Olfato, Hospital Ruber Internacional, Madrid, España
c Departamento de Tecnología Electrónica, Escuela Superior de Ciencias Experimentales y Tecnología, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
d Laboratorio de Neuroimagen, Centro de Tecnología Biomédica, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
e Fundación CIEN, Fundación Reina Sofía, Madrid, España
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Objetivo

Mostrar los resultados del olfatómetro capaz de generar tareas olfativas en un equipo de resonancia magnética funcional (fMRI).

Material y métodos

Estudiamos 10 sujetos normales: 5 varones y 5 mujeres. El olfatómetro está diseñado para que el estímulo que produce se sincronice con el equipo de fMRI mediante la señal desencadenante que suministra el propio equipo. El olfatómetro es capaz de: seleccionar el olor, secuenciar los distintos olores, programar la frecuencia y duración de los olores y controlar la intensidad del olor. El paradigma utilizado responde a un diseño de activación asociada a eventos, en el que la duración del bloque de activación y de reposo es de 15s. La duración del estímulo olfativo (butanol, menta o café) es de 2 segundos, durante toda la serie que consta de 9 ciclos.

Resultados

Se ha observado reactividad (contraste BOLD) en las diferentes áreas cerebrales involucradas en las tareas olfativas: bulbo olfatorio, córtex entorrinal (4%), amigdala (2,5%) y córtex temporoparietal. Las áreas relacionadas con integración de las emociones tienen una reactividad mayor.

Conclusiones

El dispositivo propuesto nos permite controlar de forma automática y sincronizada los olores necesarios para estudiar la actividad de las áreas olfatorias cerebrales mediante fMRI.

Palabras clave:
Resonancia magnética funcional
Olfatómetro
Retroalimentación
Abstract
Objective

To show the results of a device that generates automated olfactory stimuli suitable for functional magnetic resonance imaging (fMRI) experiments.

Material and methods

Ten normal volunteers, 5 women and 5 men, were studied. The system allows the programming of several sequences, providing the capability to synchronise the onset of odour presentation with acquisition by a trigger signal of the MRI scanner. The olfactometer is a device that allows selection of the odour, the event paradigm, the time of stimuli and the odour concentration. The paradigm used during fMRI scanning consisted of 15-s blocks. The odorant event took 2s with butanol, mint and coffee.

Results

We observed olfactory activity in the olfactory bulb, entorhinal cortex (4%), amygdala (2.5%) and temporo-parietal cortex, especially in the areas related to emotional integration.

Conclusions

The device has demonstrated its effectiveness in stimulating olfactory areas and its capacity to adapt to fMRI equipment.

Keywords:
Functional magnetic resonance imaging
Olfactometer
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Introducción

Se estima que en Estados Unidos existen 2,7 millones de personas con alteraciones del olfato, aproximadamente un 1,4% de la población total. Aproximadamente unos 200.000 americanos padecen anualmente un problema de olfato y gusto1,2. En nuestra consulta un 1,7% de los pacientes que vemos al mes refieren una alteración del olfato, como motivo fundamental de consulta3.

El estudio objetivo del olfato en el hombre es un problema todavía sin solución. A ello han contribuido seguramente varios factores. Uno de ellos, posiblemente, es que el hombre otorga menos importancia a este sentido que a otros, como la vista y el oído. Por otro lado, existen todavía algunos enigmas anatomofisiológicos todavía por desentrañar, y esto dificulta poder establecer una correlación entre un estímulo oloroso y una prueba objetiva, bien sea electrofisiológica o de imagen4. Otro problema consiste en la dificultad de controlar adecuadamente el estímulo oloroso, en cuanto a su intensidad y duración, para así poder correlacionar el estímulo con la respuesta obtenida5.

El primer intento de estudio objetivo del olfato se realizó mediante el registro electrofisiológico de olores a finales de los años 60 del pasado siglo6. Actualmente, el estudio electrofisiológico del olfato se realiza mediante el electro-olfatograma7 y los potenciales evocados olfatorios8. El electro-olfatograma consiste en la recogida de la actividad eléctrica del epitelio olfatorio nasal mediante la aplicación de electrodos intranasales. Los potenciales evocados olfatorios consisten en la recogida de la actividad eléctrica (bulbo olfatorio y/o corteza frontal) mediante electrodos externos. Ambas necesitan de un aparataje bastante caro y son pruebas que necesitan mucho tiempo para llevarlas a cabo. Tienen una utilidad eminentemente investigadora y, por tanto, no se realizan habitualmente en la clínica diaria.

Por otra parte, los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) permiten la detección de actividad cerebral mediante la realización de tareas psicocognitivas, sensoriales o motoras por parte del sujeto. La imagen por fMRI permite estudiar la actividad cerebral de manera no invasiva, mientras el sujeto realiza una determinada tarea, gracias a la detección de pequeños cambios en la señal dependientes del nivel de oxígeno en sangre (señal BOLD). Estos cambios son el resultado de la respuesta neuronal inducida por ciclos repetitivos de condiciones de estimulación (i.e. condiciones experimentales) y reposo (i.e. condiciones de control). En los últimos años la neuroimagen funcional, como herramienta de análisis para el sistema olfatorio, se ha convertido en una de las técnicas más prometedoras9. Un problema con estos equipos consiste en la necesidad de coordinar el estímulo, sea el que sea, con la recogida de imágenes. Además, la fMRI no es compatible con la utilización de dispositivos metálicos en el interior de la habitación.

El objetivo de este trabajo es mostrar los resultados en sujetos normales de un olfatómetro capaz de generar tareas olfativas en el contexto de un estudio de actividad cerebral con fMRI.

Material y métodos

El olfatómetro desarrollado en el departamento de Tecnología Electrónica de la Universidad Rey Juan Carlos, es un dispositivo diseñado específicamente para la estimulación olfatoria del individuo. Genera estímulos olfativos de manera automatizada y adecuados para experimentos con fMRI, ya que sincroniza la tarea olfativa con la adquisición de resonancia magnética (RM) a través de la señal de disparo (trigger) del escáner. Produce una estimulación selectiva y controlada del sistema olfatorio. Entre los parámetros que se pueden controlar están la selección y la secuenciación de aromas, la frecuencia y duración de los estímulos y la intensidad del estímulo.

En la figura 1 se presenta un esquema del dispositivo desarrollado. Consta de diversos dispensadores (hasta 8), que reciben un caudal de aire regulado por un caudalímetro. La elección del aroma se realiza accionando las electroválvulas correspondientes. Tras la bomba de aire se han situado dos filtros, uno de partículas y otro de carbón activo para la eliminación de otros aromas que pudieran introducirse de manera espuria. Un ordenador con una tarjeta de control permite secuenciar la apertura y cierre de las electroválvulas, así como la sincronización de los estímulos con la adquisición.

Figura 1.

Olfatómetro compatible con resonancia. En el esquema se aprecia que la señal de adquisición de la imagen del equipo de fMRI activa el software del olfatómetro. A su vez, el software del olfatómetro regula la apertura de las electroválvulas para liberar el olor que almacenan los pocillos. El olor viaja por el tubo hasta la mascarilla que lleva el enfermo.

(0,38MB).

Se ha desarrollado un software que permite el diseño de las tareas olfativas, para que se puedan ejecutar de manera automática y remota en tiempo de adquisición del escáner. Los datos de RM se obtuvieron con un escáner RM General Electric de 3T ubicado en el Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía (fig. 2). La secuencia fMRI utilizada es una secuencia funcional de eco de gradiente con adquisición del espacio K ecoplanar. Los parámetros de la adquisición de la secuencia GE-EPI (gradiente-echo echo-plannar imaging) fueron los siguientes: TR (tiempo de repetición)=3s, TE (tiempo de eco)=Minimum full, FA (flipangle)=90°, matriz de 96×128 muestras, FOV (field of view)=22cm, grosor de corte de 2,4mm, espacio entre cortes de 0mm y volumen completo con 34 cortes.

Figura 2.

Sujeto voluntario con la mascarilla dispensadora. Como se aprecia, la mascarilla puede crear un conflicto de espacio y sensación de agobio al enfermo.

(0,06MB).

Para obtener las imágenes funcionales se diseñaron dos tipos de paradigmas: diseño de bloques y diseño de activación asociada a eventos. Únicamente se muestran los resultados con el diseño de activación asociada a eventos, ya que es el más efectivo para visualizar activación cerebral asociada a un estímulo olfativo y para eliminar los efectos de habituación del córtex olfativo primario (POC, por sus siglas en inglés primary olfactory cortex)10.

El paradigma utilizado responde a un diseño event-related, en el que la duración del bloque de activación y de reposo es de 15s. La duración del estímulo olfativo (butanol, menta o café) es de 2 segundos durante toda la serie que consta de 9 ciclos (fig. 3). La respiración es registrada mediante un «gating respiratorio», para su uso posterior en el proceso de los datos. En el protocolo no usamos «olfatear» y, por tanto, el sujeto no sabe cuando le vamos a presentar el estímulo olfatorio.

Figura 3.

El paradigma utilizado event-related, en el que la duración del bloque de activación y de reposo es de 15s. La duración del estímulo olfativo (butanol, menta o café) es de 2 segundos durante toda la serie que consta de 9 ciclos.

(0,14MB).

Previamente al análisis de datos se aplicaron las siguientes transformaciones a las imágenes fMRI: corrección del movimiento 3D, filtrado temporal paso alto ajustado al paradigma de estimulación, corrección temporal y suavizado espacial.

Para evitar la variabilidad inter-sujeto e intra-sujeto, se ha realizado un análisis por regiones de interés (ROI= regions of interest), mediante una segmentación de estructuras subcorticales/corticales.

Las imágenes funcionales se construyeron mediante la convolución de un tren de pulsos cuadrados de 2s duración, pulsos sincronizados con la aplicación del estímulo olfatorio, con la función de respuesta hemodinámica (HRF) canónica (fig. 4). El registro de la respiración es utilizado en el análisis como regresor.

Figura 4.

Respuesta hemodinámica en áreas funcionales olfativas. Se aprecia que cuando se libera el estímulo (flecha verde) se produce un aumento del consumo de oxígeno en la zona cerebral estudiada, a diferencia de la fase de reposo (flecha roja).

(0,21MB).

El análisis de los resultados de los estudios se realizó con la herramienta software SPM8 (Statistical parametric mapping) desarrollada por la University College London para el análisis de datos de neuroimagen11.

Resultados

Se ha obtenido reactividad cortical en las diferentes áreas cerebrales involucradas en las tareas olfativas (fig. 5). El córtex entorrinal y la amígdala, relacionadas con las emociones tiene una reactividad mayor que otras zonas.

Figura 5.

Reconstrucción tridimensional de los resultados de activación cortical y fibras en vías olfativas. Se aprecia que las zonas olfativas del bulbo olfatorio, corteza entorrinal, hipocampo y amigdalar se activan. Asimismo, la técnica de tractografía nos permite valorar el estado de las fibras nerviosas por las que viaja el estímulo (flechas amarillas).

(0,28MB).

Con un nivel de significación entre el 4,5 y 2% de contraste BOLD:

  • 1.

    Corteza entorrinal: 4,5% contraste BOLD

  • 2.

    Amígdala: 3% contraste BOLD

  • 3.

    Ínsula: 2,5% contraste BOLD

  • 4.

    Putamen: 2,5% contraste BOLD

  • 5.

    Córtex visual: 2% contraste BOLD

Discusión

La fMRI permite localizar las áreas corticales que se activan ante distintos estímulos: visuales12, sonoros13 y somatosensoriales14. En este artículo demostramos cualitativa y cuantitativamente la activación cortical en diferentes áreas del cerebro en sujetos normales ante estímulos olfatorios: corteza entorrinal, amígdala, ínsula, putamen y córtex visual.

Las áreas corticales activadas son áreas que se han implicado en la integración del estímulo olfatorio, incluidas algunas regiones del sistema límbico. La activación del área del córtex olfatorio primario son las que más se activan: corteza entorrinal y amígdala. Hay que recordar, que la corteza olfatoria primaria no es una única zona, sino más bien 5 regiones estructuralmente diferentes, situadas en las superficies ventral y medial de cada hemisferio cerebral: el núcleo olfatorio anterior, la amígdala, el tubérculo olfatorio, la corteza piriforme y periamigdaloide y, por último, la corteza entorrinal rostral15. La amígdala es una estructura heterogénea con numerosos núcleos y está situada en el lóbulo temporal anterior. Uno de los núcleos es el grupo nuclear corticomedial, que parece estar conectado con zonas del hipotálamo que participan en la regulación de la ingesta de alimentos, así como en la regulación de algunas conductas reproductoras en animales15,16. Por otro lado, la corteza entorrinal está localizada en la circunvolución parahipocámpica. Se cree, que esta zona es importante para permitir que un determinado olor evoque recuerdos distantes en el tiempo. Esta corteza se proyecta a la formación hipocámpica, que se ha demostrado, es esencial para conversión de la memoria a corto plazo en recuerdos a largo plazo15,16.

En cuanto al estudio cuantitativo de la activación cortical, los resultados son sorprendentes. Si tenemos en cuenta que el estándar de oro se obtiene por la medición del contraste de BOLD en estudio de activación motora (mover un dedo o la mano y medir activación en las áreas corticales motoras) con unos valores que rondan el 5%, podemos concluir, que un contraste de BOLD del 4,5% en corteza entorrinal y del 3% en amigdalar son valores de activación muy considerables para un estímulo sensitivo9. Por lo tanto, consideramos que, o bien el estímulo oloroso activa las zonas corticales olfatorias de una manera muy intensa por sí mismo, o bien el dispositivo de estimulación es tan puro y preciso que permite una recogida de la imagen de gran intensidad de activación.

Uno de los principales problemas del estudio objetivo del olfato consiste en la imposibilidad de controlar algunos parámetros del estímulo olfatorio: el tipo de olor, la duración, la intensidad, y la frecuencia. La ventaja del olfatómetro es que permite variar el estímulo (tipo de olor, intensidad, tiempo, crear tareas olfativas predeterminadas, etc.) según el criterio del experimentador, desde fuera de la sala de RM, sin tener que distraer al paciente y, por tanto, sin crear distorsiones o artefactos de activación cerebral. Además, nuestro olfatómetro está sincronizado con la adquisición de la máquina de fMRI mediante la señal de trigger, lo que permite una perfecta sincronización entre la emisión del estímulo y la adquisición de las imágenes. Esto permitirá el diseño de diversas tareas olfativas para el estudio de funciones corticales más complejas: la memoria, las emociones, el apetito, la sexualidad, etc. Los dispositivos para estimular el olfato no son nuevos y existen muchos en el mercado17–19. El problema es que son muy caros y difíciles de fabricar. Actualmente podemos encontrar algunos dispositivos similares10,20–22.

El diseño de los olfatómetros que existen en el mercado tiene en común que están construidos con componentes metálicos, ocupan mucho espacio y son de gran peso. Esto hace que no se pueda mantener en el interior de la sala junto al escáner. Esto no supone una limitación para nuestro olfatómetro, pues nuestro dispositivo es portátil y permite manipular el estímulo desde fuera de la sala de la RM. Solo mantiene dentro de la sala los tubos que vehiculizan el estímulo y la mascarilla del enfermo.

Disponer de un olfatómetro en nuestra consulta, nos permitirá evaluar de manera objetiva, bien con fMRI, bien con potenciales evocados olfatorios, la capacidad olfativa de un sujeto de una forma objetiva, la correlación entre las pruebas de olfato subjetivas y las respuestas objetivas y, por último, el estudio objetivo de la afección olfatoria. Murphy et al.23 ha correlacionado el umbral de butanol del test de olfato CCCRC con los valores de potenciales evocados mediante la utilización de un olfatómetro. Lorig et al.24 han trabajado en la correlación entre umbrales olfatorios en los test psicofísicos y su correlación con los potenciales evocados. Kobal et al.8 han utilizado un olfatómetro para estudiar los pacientes anósmicos mediante potenciales evocados olfatorios.

Consideramos que nuestro olfatómetro tiene puntos de mejora. El estudio olfatorio no dura más de 45 minutos. Este tiempo no se diferencia mucho del tiempo que se tarda en un estudio de RM estructural. Sin embargo, el hecho de tener al enfermo con una mascarilla hace que esté más incómodo y, posiblemente, con mayor sensación de agobio. Por otro lado, el estímulo debe viajar a través de un tubo hasta la nariz. Posiblemente, en todo ese trayecto, se produzca algo de degradación del estímulo hasta su llegada a la nariz. Con el fin de saber exactamente la concentración que llega a la nariz estamos acoplando una nariz electrónica en la mascarilla que nos pueda medir la concentración exacta del estímulo en su llegada a ambas narinas nasales.

Quedan todavía por realizar estudios para obtener los valores normales, tanto cuantitativos como cualitativos, de las áreas de activación cerebrales dependiendo de las tareas diseñadas y de variables básicas cómo la edad y el sexo. En un futuro, los estudios objetivos del olfato nos abrirán un campo de estudio muy interesante en el diagnóstico precoz de algunas enfermedades neuropsiquiátricas: enfermedad de Parkinson25,26, enfermedad de Alzheimer27,28, trastornos de la alimentación, trastornos sexuales, etc.

Financiación

Este trabajo ha sido financiado por el Consorcio OLFACTOSENSE, por la Consejería de Educación de la Comunidad de Madrid, la Fundación MMA y la Fundación MAPFRE.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

A Dña. Eva Alfayate, técnico de rayos de la Fundación Reina Sofía.

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