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Inicio Acta Otorrinolaringológica Española Discinesia ciliar primaria. Ciliopatías
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Vol. 61. Núm. 2.
Páginas 149-159 (Marzo - Abril 2010)
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Vol. 61. Núm. 2.
Páginas 149-159 (Marzo - Abril 2010)
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DOI: 10.1016/j.otorri.2009.01.013
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Discinesia ciliar primaria. Ciliopatías
Primary ciliary dyskinesia. Ciliopathies
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Miguel Armengot Carcellera,??
Autor para correspondencia
miguel.armengot@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Manuel Mata Roigb, Xavier Milara Payáb, Julio Cortijo Gimenoc
a Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General Universitario, Facultat de Medicina, Universitat de València, Valencia, España
b Fundación para la Investigación, Hospital General Universitario, Valencia, España
c Facultat de Medicina, Universitat de València, Fundación para la Investigación, Hospital General Universitario, Valencia, España
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Tabla 1. Cilios u organelas derivadas de cilios en el organismo humano
Tabla 2. Manifestaciones de la discinesia ciliar primaria en los distintos órganos del cuerpo humano
Tabla 3. Síntomas y signos de sospecha de discinesia ciliar primaria en la infancia. La evidencia aumenta si se presentan combinados
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Resumen

La discinesia ciliar primaria es un trastorno genéticamente determinado que se caracteriza por un movimiento ciliar alterado o ausente. Genera un déficit en el aclaramiento mucociliar que se manifiesta clínicamente como infecciones crónicas de vías aéreas constantes desde el nacimiento, así como esterilidad masculina por inmovilidad del espermatozoide y situs inversus en el 40–50% de los pacientes (síndrome de Kartagener). El diagnóstico se basa en el estudio de la movilidad ciliar mediante vídeo de alta resolución digital y alta velocidad, complementado con el estudio de la ultraestructura ciliar. La amplia distribución ciliar en el organismo y sus numerosas funciones hacen que su patología origine, además de la discinesia ciliar primaria, otras ciliopatías.

Palabras clave:
Síndrome de Kartagener
Sinusitis: Bronquiectasias
Situs inversus
Síndrome de Usher
Retinitis pigmentosa
Oncogénesis
Abstract

Primary ciliary dyskinesia is a genetically inherited syndrome characterized by cilia immotility or dysmotility. Deficiency in mucociliary clearance produces chronic respiratory infections since birth, male sterility by spermatozoid immotility and situs inversus in 40–50% of patients (Kartagener's syndrome). Diagnosis is made by analyzing cilia motility with high-speed digital video and ciliar ultrastructure. The wide distribution and functions of the cilia in the body mean that this dysfunction can generate other ciliopathies apart from primary ciliary dyskinesia.

Keywords:
Kartagener's syndrome
Sinusitis
Bronchiectasis
Situs inversus
Usher's syndrome
Retinitis pigmentosa
Oncogenesis
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Introducción

Los cilios y flagelos son proyecciones de la célula, rodeadas por la membrana celular que ejercen diversas funciones biológicas. Están presentes en los protozoos, los animales y algunas plantas. En el organismo humano hay, al menos, 9 categorías de cilios u organelas derivadas con distintas características y funciones biológicas, aunque casi todas las células, en algún momento de su evolución, tienen estructuras ciliares que intervienen en la división celular1 (tabla 1).

Tabla 1.

Cilios u organelas derivadas de cilios en el organismo humano

Categoría  Patrón  Móvil  Tamaño  Localización 
Cilios propulsores de moco9+2  Sí  6μ×2μ (200/célula)  Cilios respiratorios de las vías aéreas altas y bajas, oído medio
  DY  Batida ciliar   
Cilios propulsores de agua  9+2  Sí  10–15μ (1 o más/célula)  Epéndimo ventrículos cerebrales ductos testiculares, trompas de Falopio
  DY  Batida ciliar   
Cilios nodales  9+0  Sí  5μ (1/célula)  Embrión, 7–8 días postcoito
  DY  En vórtice   
Monocilios  9+2/9+0DY  Sí  1/célula  Endotelio córneafolículos tiroides 
Cilios rudimentarios  9+0No DY  Improbable  2–3μ (varios /célula)  Células gliales, condrocitos, fibroblastos, casi todas las células 
Cilios olfatorios9+2  No  50μ (20/célula)  Epitelio olfatorio
  No DY   
Cilios fotorreceptores9+0  No  1/célula  Retina: conos y bastones
  No DY     
Flagelo espermatozoide  9+2 DY  Sí  45μ (1/célula)  Espermatozoide
  DY  Flagelar   
Kinocilio  9+2 DYDY  1/célula  Oído interno 

DY: dineína.

El cilio interviene en el desarrollo embrionario, la polaridad de muchas células, el mantenimiento de la homeostasis, en funciones sensoriales (oído, vista, olfato), transportadoras y en la división celular. Esta amplia variedad de funciones implica una gran complejidad morfológica y genética2. La función transportadora imprime movilidad a la propia célula, como es el caso del espermatozoide, o a los materiales situados sobre la superficie celular, como es el caso de las células ciliadas del aparato respiratorio, transportadoras de moco, o las células de las trompas de Falopio, transportadoras del óvulo, o las transportadores del líquido cefalorraquídeo en los ventrículos cerebrales. Las funciones sensoriales visuales y homeostáticas se fundamentan en otra propiedad de los cilios: la proteína de transporte intraflagelar presente en éstos genera un movimiento de moléculas y proteínas en dirección anterógrada y retrógrada, con relación a la célula, capaz de mantenerlas3. Además, pueden actuar como mecano y quimiorreceptores, como acontece en los cilios del oído interno y en los olfatorreceptores, respectivamente4.

El cilio respiratorio brota como un crecimiento externo celular desde un cuerpo basal al que está unido, al que también se lo conoce como centríolo, que consiste en 9 tripletes de microtúbulos periféricos. La parte que emerge de la superficie celular, conocida como axonema, tiene la clásica estructura de “9+2”: 9 pares de microtúbulos periféricos que rodean a un par central, todo ello envuelto por la membrana celular. Cada doblete de túbulos periféricos tiene dos brazos de dineína (externo e interno) que contienen la proteína motriz del cilio. Los brazos de dineína son los causales de que los microtúbulos se deslicen unos sobre otros y el cilio se mueva. También están las uniones de nexina, que mantienen el cilio intacto durante la batida. Los túbulos centrales están rodeados de una vaina central que se une a los dobletes periféricos mediante los brazos radiales y que actúan como el esqueleto que salvaguarda la estructura del cilio (fig. 1).

Figura 1.

Corte longitudinal (A) y transversal (B) de cilios respiratorios nasales. 1: cuerpo basal. 2: axonema ciliar. 3: membrana celular. 4: pares de túbulos periféricos. 5: par de túmulos centrales. Flechas: brazos internos y externos de dineína.

(0,2MB).

Junto a este patrón ciliar, encontramos también cilios en el organismo con estructura “9+0”, es decir sin el par de microtúbulos centrales. La mayoría de ellos, exceptuando los cilios nodales del embrión, son inmóviles y sus funciones no son bien conocidas, aunque en muchas células tienen una función sensorial5.

La amplitud de la distribución y las funciones orgánicas del cilio hace que su disfunción se relacione, además de con la discinesia ciliar primaria (DCP), con un amplio número de enfermedades. Son las conocidas actualmente como ciliopatías1,6–8:

  • Hidrocefalia congénita.

  • Ceguera progresiva (retinitis pigmentosa).

  • Hipoacusia neurosensorial (síndrome de Usher).

  • Retraso mental.

  • Insuficiencia renal crónica (riñón poliquístico y nefronoptisis).

  • Polidactilia.

  • Síndrome de Bardet Bield: obesidad, hipogenitalismo, debilidad mental, defectos craneales, retinitis pigmentosa, sindactilia.

  • Complejas enfermedades congénitas cardíacas, especialmente desórdenes de la lateralidad.

  • Atresia biliar.

  • Atresia esofágica, reflujo severo.

Sin embargo, la DCP es el síndrome clínico más frecuente y con mayor repercusión relacionado con la disfunción ciliar. La DCP, también conocida como síndrome de inmotilidad ciliar (SIC), es un trastorno hereditario, autosómico recesivo, que afecta aproximadamente a 1/10.000–60.000 personas9. Incluye un grupo de enfermedades en las que los cilios respiratorios son inmóviles (SIC), el movimiento ciliar es discinético e ineficaz (DCP) o no hay cilios (aplasia ciliar); este último supuesto es de una extrema rareza1,6,9,10. La DCP y el SIC son términos sinónimos desde el punto de vista clínico y patogénico: la inmovilidad y la discinesia conducen a una ausencia de transporte mucociliar, estasis de las secreciones respiratorias con sus consecuencias: infecciones crónicas de vías respiratorias altas y bajas desde el nacimiento10,11. El trastorno de la movilidad también afecta al flagelo del espermatozoide y a los cilios de la trompa de Falopio, en estos casos es común la esterilidad en los varones y una fertilidad reducida en las mujeres.

La ineficacia de los cilios nodales embrionarios hace que la asimetría de los órganos internos se disponga al azar, por lo que aproximadamente el 50% de estos pacientes tienen un situs inversus total. Durante muchos años se ha conocido como síndrome de Kartagener la asociación de sinusitis, bronquiectasias y situs inversus. Sin embargo, las bronquiectasias no aparecen en el nacimiento y se desarrollan posteriormente como consecuencia de la infección crónica, por lo que actualmente este síndrome queda definido por la coexistencia de DCP y situs inversus12–13, con una prevalencia de 1/20.000–40.000 individuos10.

Aunque su presentación clínica es bastante homogénea (tos productiva crónica, rinorrea y rinitis crónica desde el nacimiento, sinusitis crónica, agenesia de senos frontales y situs inversus en el 50% de los pacientes), su morfología es muy heterogénea. El defecto ultraestructural más frecuente es la ausencia total o parcial de dineína, pero hay casos con una estructura ciliar normal1,13,14. Además, hay multitud de defectos ciliares adquiridos por la acción de gérmenes o tóxicos (discinesia ciliar secundaria [DCS]) que se debe discriminar de los congénitos. La gran cantidad de polipéptidos implicados en la constitución del cilio implica también un gran número de genes determinantes en su función, dificultado el también heterogéneo diagnóstico genético.

El diagnóstico precoz de la DCP tiene significativos efectos beneficiosos en la morbilidad de la enfermedad. La función pulmonar de estos pacientes es mucho peor cuando se los diagnostica en la edad adulta y no han llevado un tratamiento adecuado6. Pero la escasa frecuencia de este síndrome ha hecho que su diagnóstico sea muchas veces tardío y que su incidencia esté infravalorada15,16. Es necesario, por lo tanto, establecer puntos de diagnóstico precoz de la enfermedad en todos los países.

Bases genéticas de la DCP

La DCP tiene un patrón hereditario autosómico recesivo, sin predilección por el sexo y la raza9, aunque se han descrito casos con una posible herencia ligada al cromosoma X17. La complejidad molecular del axonema ciliar, en el que se han descrito al menos 250 proteínas, implica que haya muchos genes candidatos; por lo tanto, la DCP es genéticamente muy heterogénea17,18. Hasta ahora, mutaciones en tres genes que codifican la dineína (DNAI1 en el cromosoma 9p13–21, DNAH5 en el cromosoma 5p15–5p14 y DNAH11 en el cromosoma 7p15.3–21) se han asociado con una minoría de casos de DCP (30%). Junto a éstos se ha comunicado una variante de la DCP transmitida por el cromosoma X relacionada con la retinitis pigmentosa, causada por mutaciones del RPGR (gen regulador de la guanesina trifosfatasa de la retinitis pigmentosa)17. Hay muchos otros genes candidatos que codifican componentes del cilio: DNAH7, DNAH9, DNNI2, AK76,12,17–19.

Los cilios sensoriales son más ubicuos en el organismo, y se encuentran en muchos de los tejidos: riñón, epitelio olfativo, oído interno y retina, y su disfunción da como resultado un gran número de fenotipos. Así, se han encontrado diversas mutaciones del gen RPGR en pacientes con retinitis pigmentosa, a veces en relación con hipoacusia neurosensorial (síndrome de Usher)20,21.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones de la disfunción ciliar congénita se caracterizan porque se presentan ya desde el nacimiento, por su evolución clínica crónica y constante y por su amplia distribución (afectan de forma simultánea a todos los órganos en los que los cilios ejercen su función). La forma clínica de presentación más característica y siempre presente es, pues, la infección respiratoria simultánea de vías altas y bajas, permanente y desde el nacimiento. Sin embargo, a lo largo de la vida el cuadro clínico puede variar, aunque persiste siempre este denominador común (tabla 2). En la tabla 3 se recogen los hallazgos clínicos que nos deben hacer sospechar una DCP en la infancia, sobre todo si se presentan de forma combinada en un mismo paciente.

Tabla 2.

Manifestaciones de la discinesia ciliar primaria en los distintos órganos del cuerpo humano

Órgano  Manifestación clínica 
Pulmón  Distrés respiratorio neonatal 
  Bronquitis recurrentes 
  Bronquiectasias 
Oído  Otitis media secretoria 
  Otitis media crónica 
Fosas y senos  Sinusitis crónica 
  Hipoplasia de senos, ante todo frontales 
Tracto genitourinario  Infertilidad masculinaMujer: fertilidad disminuída, embarazo ectópico 
Lateralidad orgánica  Situs inversus totalisSitus ambiguus (heterotaxia) 
Sistema nervioso central  Hidrocefalia (rara) 
Tabla 3.

Síntomas y signos de sospecha de discinesia ciliar primaria en la infancia. La evidencia aumenta si se presentan combinados

Rinitis neonatal y continua 
Distrés respiratorio en recién nacido sano a término 
Tos productiva desde el nacimiento y rinitis 
Situs inversus 
Otorrea prolongada tras drenaje timpánico 
Bronquiectasias “sin causa” 
Niños con problemas recurrentes e infecciones pulmonares recurrentes que requieren tratamiento antibiótico continuo “sin causa” 

En el período prenatal un situs inversus es un indicio de DCP. Aunque en la mayoría de los casos con esta asimetría no hay discinesia ciliar, siempre es un signo de sospecha, dado que el situs inversus afecta al 0,001% de la población general, pero a casi el 50% de estos enfermos.

Durante el periodo neonatal es común presntar disnea o neumonía sin otra “causa predisponente”. Un situs inversus o un antecedente familiar positivo para la enfermedad deben orientarnos en la sospecha diagnóstica. Una rinorrea constante desde el primer día de vida es un signo muy sospechoso de DCP, los padres dicen que el niño “ha nacido con un resfriado”.

En la infancia es característica una tos productiva crónica diaria, con expectoración mucopurulenta, que se incrementa con el crecimiento del niño. La sintomatología aumenta en el curso del día, contrariamente a lo que acontece en los fumadores, en los que es mayor por la mañana. Los niños son diagnosticados, en ocasiones, de asma atípico que no responde al tratamiento habitual6,12. Las bronquiectasias “idiopáticas” acontecen en el 10% de estos niños y son un importante argumento en el cribado de la DCP22, además de rinitis con rinorrea mucopurulenta pertinaz, que responde mal a los tratamientos habituales, a veces complicada con sinusitis en los niños mayores, que no mejoran ni con tratamiento quirúrgico. La poliposis nasal es rara y más común en la fibrosis quística. Durante la infancia es también característica la otitis media secretoria, complicada con otitis medias agudas de repetición. La colocación de drenajes transtimpánicos no mejora la otitis y se sigue de otorrea permanente hasta que los drenajes se extruyen. Los problemas óticos mejoran con la edad, aunque no desaparecen y una hipoacusia de transmisión permanente es la norma23.

Durante la adolescencia y la edad adulta persiste la sintomatología descrita y aparecen otros problemas. Es característica la ocupación parcial o total de todos los senos paranasales por tejido blando y secreciones, así como hipoplasia de senos paranasales en general y, sobre todo, aplasia de senos frontales, puesta de manifiesto al realizar una tomografía computarizada (TC) (fig. 2), consecuencia de la ausencia del efecto eutrófico neumatizador de la mucosa enferma.

Figura 2.

Hallazgos radiográficos en la discinesia ciliar primaria y el síndrome de Kartagener. A: hipoplasia de senos paranasales ocupados por tejido inflamatorio. B: aplasia de senos frontales. C: dextrocardia y bronquiectasia bilaterales.

(0,18MB).

Aunque las bronquiectasias pueden aparecer ya en la infancia, es en el adulto cuando se hacen constantes en todos los pacientes y generan la clínica y las complicaciones características. A la auscultación se manifiestan por crepitantes, ocasionalmente con sibilantes que pueden simular asma. Las bronquiectasias, cilíndricas o saculares, afectan a los lóbulos medios e inferiores y la língula (fig. 2), a diferencia de la fibrosis quística, en la que se localizan en los lóbulos superiores. Otros hallazgos radiográficos en el tórax de estos pacientes incluyen múltiples nódulos difusos de más de 2mm de diámetro, probablemente por bronquiolitis, hiperinsuflación de grado moderado, condensaciones peribronquiales y atelectasias24,25. La función pulmonar puede ser normal, pero a menudo hacia la tercera década de la vida hay una deficiente función ventilatoria pulmonar que va desde leve a severa. Es consecuencia de las elevadas concentraciones de mediadores inflamatorios generados por la infección permanente.

La cefalea es una queja común entre estos pacientes. Puede estar relacionada con la reagudización de la sinusitis crónica, pero puede persistir en periodos estables. Una posible causa de la cefalea en estos pacientes es la hidrocefalia, que se ha descrito en algunos enfermos con DCP, y está en relación con la disfunción de los cilios del epéndimo y el drenaje del líquido cefalorraquídeo26. Distintos estudios indican, sin embargo, que la incidencia de la hidrocefalia en la DCP es escasa1.

En el adulto se hacen patentes los problemas de fertilidad, cuyo estudio puede llevar al diagnóstico. La mayoría de los varones tienen espermatozoides vivos pero inmóviles, por lo que son infértiles. Un pequeño porcentaje (< 20%) son fértiles, dado que las estructuras del cilio y el espermatozoide son similares, pero su composición polipeptídica es diferente27. Otro factor que contribuye a la infertilidad masculina es la ausencia de actividad ciliar en los ductos eferentes testiculares, que dificulta la salida de los espermatozoides3. La deficiente actividad de los cilios en la trompa de Falopio interfiere con el normal transporte del óvulo hacia el útero, por lo que la fertilidad femenina también está reducida en un 50% y el número de embarazos ectópicos, incrementado3,9,28.

Diagnóstico

Salvo en los casos con evidencia clínica clara en que hay situs inversus y sintomatología respiratoria concomitantes, antes de proceder a estudios ciliares específicos será necesario descartar otras causas de infección crónica respiratoria, fundamentalmente la fibrosis quística, la alergia respiratoria y déficit inmunitarios6,29. Hay tests específicos para diagnosticar estas enfermedades:

  • Test del sudor: concentraciones de cloruros >80mmol/l son típicas de la fibrosis quística. El diagnóstico se confirma con el hallazgo de un genotipo compatible con la enfermedad.

  • Cuantificación en sangre de inmunoglobulinas y sus subclases para descartar un déficit inmunitario. Puede coexistir con una DCP.

  • Pruebas alérgicas para descartar una alergia. Puede coexistir con una DCP.

Hay pruebas de cribado de la DCP, útiles en medios en que no se dispone de pruebas específicas. Pero el diagnóstico definitivo se basa en el estudio de la movilidad y la ultraestructura ciliares y siempre deberá llevarse a cabo para confirmar la enfermedad.

Pruebas de cribado

Determinación del óxido nítrico nasal exhalado y medida del transporte mucociliar.

  • 1.

    Óxido nítrico nasal exhalado (NOn): el NOn es muy bajo o está ausente en pacientes con DCP. Su determinación tiene una sensibilidad del 95% y una especificidad del 90% en pacientes con sospecha clínica de DCP30–32. Sin embargo, siempre se requiere un test de confirmación, dado que en otras condiciones, como la fibrosis quística, el NOn puede estar también muy bajo6,12 y no es posible su determinación adecuada en niños pequeños33, periodo en el que el diagnóstico es más importante.

  • 2.

    Medida del aclaramiento mucociliar: hay diversos métodos de estudio del transporte mucociliar nasal. El clásico test de la sacarina es siempre difícil de interpretar e irrealizable en niños, dado que requiere una colaboración del paciente imposible en el niño pequeño33,34. Los métodos con trazadores radioisotópicos son los más rentables y objetivos y pueden realizarse a cualquier edad, incluso en el recién nacido34,35. Sin embargo, el estudio del transporte mucociliar es una prueba con alta especificidad pero con baja sensibilidad: un transporte mucociliar nasal normal descarta la DCP, pero si el test está alterado, no podemos diagnosticar una DCP, dado que hay muchas otras enfermedades que pueden producir una alteración del transporte, sobre todo las DCS.

Pruebas diagnósticas

El diagnóstico de la DCP se fundamenta en el análisis de la frecuencia y la forma de la batida ciliar. El estudio de la estructura ciliar mediante microscopia electrónica (ME) es también diagnóstico en caso de que se encuentren defectos ciliares típicos de la DCP, pero el 10–20% de los pacientes con DCP muestran una ultraestructura normal12, por lo que una normalidad no excluye el diagnóstico. Ambos requieren la toma de muestras de células ciliadas de epitelio respiratorio, de fosas nasales, mucho más accesibles, o bronquiales. Estas muestras sólo deben contener células ciliadas, por lo que el cepillado y, más rentable, el curetaje son las técnicas indicadas para su obtención. Parte de la muestra puede utilizarse también para cultivos celulares sobre los que practicar estudios posteriormente.

  • 1.

    Estudio de la batida ciliar: sistema de imagen mediante vídeo de alta resolución digital y alta velocidad (DHSV: digital high speed video). Permite un estudio preciso de la batida ciliar, que se puede ver en diferentes planos, a diferentes velocidades e incluso imagen a imagen36. La muestra se deposita inmediatamente tras la toma en una solución de medio de cultivo celular, de donde se puede obtener más muestras para su observación directa en microscopio. Una cámara digital de alta velocidad acoplada al microscopio permitirá grabar el movimiento ciliar para, posteriormente, analizarlo. Un programa informático aplicado sobre las imágenes facultará la determinación de:

    • Frecuencia de batida ciliar: cada laboratorio determinará sus valores normales. Como dato orientativo una frecuencia de batida por encima de 9Hz (540 batidas por minuto) debe considerarse normal.

    • Patrón-forma de la batida ciliar. Estudio preciso, imagen por imagen, para determinar que la batida es normal y en sus dos ciclos característicos: una fase de movimiento eficaz, en la que el cilio se extiende en toda su longitud, y una de recuperación, cuando el cilio se dobla y vuelve a la posición inicial para iniciar de nuevo la batida.

      Ambas determinaciones son necesarias, dado que la frecuencia de batida puede ser normal, pero el movimiento, discinético37.

    • Hay una forma alternativa e indirecta de determinar una batida ciliar eficaz: el test de rotación celular. Si las células rotan sobre sí mismas en el medio de cultivo, significa que su movimiento ciliar es el adecuado12. Si no es posible obtener células sueltas en la primera muestra, se practica un cultivo celular y varias semanas después se trata con pronasa para separar las células: las células sanas rotan constantemente38.

  • 2.

    Estudio de la ultraestructura ciliar: en este caso la biopsia se sumerge en glutaraldehído y se procesa para su estudio mediante ME. Se examinan cortes transversales de cilios y se analizan los distintos componentes del axonema. La valoración exacta de una posible alteración requiere personal experto y criterios específicos, tanto cuantitativos como cualitativos, sobre las distintas estructuras ciliares a estudiar desde un punto de vista diagnóstico. Se debe analizar entre 10 y 100 cortes transversales por paciente. Se considera ausencia de dineína cuando el número medio de brazos de dineína contados es menor de 2 por corte tranversal. Los supuestos que vienen a continuación son déficit parciales de dineína: a) consideramos ausencia de brazos internos de dineína cuando esta media es<0,6 por corte transversal y<1,6 referido a los brazos externos; b) pocos brazos de dineína externos o internos si la media es<7 y 3, respectivemente, y c) brazos cortos de dineína significan una corta proyección de ellos en comparación con los cilios normales. La orientación ciliar determinada por la disposición de los túbulos centrales es normal si la variación es menor de 28°. Alteraciones del patrón 9+2 se consideran significativas si afectan a más del 30% de los axonemas ciliares13,14,38.

La DCP es morfológicamente heterogénea, por lo que podemos encontrar diversas alteraciones ciliares congénitas descritas en la literatura1. Los defectos ciliares más frecuentes, que afectan al 80–95% de los pacientes con DCP, son los déficit de dineína: ausencia completa, asociada a inmovilidad, o ausencia parcial (de brazos internos o externos, poca dineína o brazos cortos), que se asocia a discinesia (fig. 3). Otras anormalidades ultraestructurales son menos prevalentes e incluyen la ausencia de brazos radiales, la transposición ciliar y la agenesia de túbulos centrales1,6,12,14,20,39, aunque, desde el punto de vista exclusivamente morfológico, sólo el déficit total de dineína puede considerarse diagnóstico1. Las alteraciones numéricas de los microtúbulos, los complejos ciliares, evaginaciones de la membrana ciliar y otras deben considerarse como secundarias. En caso de dudas diagnósticas, los cultivos celulares son útiles, dado que los cilios neoformados reproducen las alteraciones ciliares congénitas, no así las adquiridas38.

Figura 3.

Alteraciones ultraestructurales más frecuentes en la discinesia ciliar primaria en comparación con cilios normales. A: cilios normales. B: déficit de brazos internos de dineína (flechas). C: ausencia de dineína.

(0,14MB).

Aunque algunos autores consideran la ME el test definitivo para el diagnóstico1,6, el 10–20% de los pacientes con DCP muestran una ultraestructura normal1,12,13,20,40,41, y en algunas series esta cifra llega hasta el 28%38. De lo que se puede colegir que sólo en casos en que haya defectos ciliares congénitos serán diagnósticos, pero una ultraestructura normal no descarta la DCP.

Así pues, el estudio de la frecuencia y el patrón de batida ciliar aporta el diagnóstico final de la DCS. Será complementado con estudios de la ultraestructura. En casos dudosos, ambas variables se estudiarán en cilios obtenidos de cultivos celulares a partir de las células ciliadas del propio individuo.

Pruebas genéticas

En laboratorios especializados es posible realizar estudios de mutaciones genéticas en los genes DNAI1 y DNAH519. Si la mutación afecta a los dos alelos, el diagnóstico queda establecido, pero si sólo afecta a un alelo, es necesario investigar otras mutaciones transalélicas12.

Diagnóstico diferencial

Se establece con alteraciones ciliares adquiridas y discinesia ciliar secundaria.

Las células ciliadas se encuentran expuestas al medio ambiente que actúan como primera línea de defensa frente a él. Numerosos agentes, incluidos bacterias, virus, gases nocivos e irritantes, materiales en suspensión de diversa naturaleza y agentes físicos, como frío, calor y variaciones en la humedad ambiental, pueden lesionarlas. La resistencia de estas células es extraordinaria, pero pueden sufrir cambios en determinadas condiciones, sobre todo dependientes de la infección, que puede dañar toda la profundidad de la mucosa y generar lesiones que tardan semanas en resolverse.

Es por ello muy importante aplicar la metodología diagnóstica expuesta en líneas precedentes, partiendo de la sospecha clínica, dado que en la infancia las infecciones de vías aéreas se encadenan y puede ser difícil diferenciar la DCP de la DCS. Las alteraciones numéricas de los microtúbulos y los complejos ciliares se consideran características de la DCS (fig. 4).

Figura 4.

Alteraciones ciliares secundarias o adquiridas. A: túbulos periféricos supernumerarios (flechas). B: túbulos centrales supernumerarios (flechas). C y D: complejos ciliares: varios axonemas rodeados por una misma membrana celular.

(0,23MB).
Tratamiento

No disponemos actualmente de tratamiento farmacológico alguno que restaure la normalidad de la movilidad ciliar. Sin embargo, las medidas terapéuticas que describiremos en las líneas que siguen mejoran la evolución de la enfermedad y disminuyen su morbilidad42. El tratamiento de estos pacientes se fundamenta en tres acciones que se aplican de forma simultánea6:

  • 1.

    Monitorización periódica del estado general, la función respiratoria y la función auditiva.

  • 2.

    Favorecer el drenaje de las secreciones mediante fisioterapia respiratoria y ejercicio físico.

  • 3.

    Tratamiento agresivo de las infecciones de las vías aéreas mediante antibióticos.

Monitorización médica periódica

  • Visitas regulares al pediatra, en el caso de los niños, neumólogo, otorrinolaringólogo y médico de cabecera, que deben estar perfectamente informados de la dolencia del paciente y los tratamientos establecidos.

  • Evaluaciones periódicas de la ventilación pulmonar, así como realización de pulsioximetrías, con el fin de detectar precozmente deterioros de la función respiratoria.

  • Cultivos regulares de esputos para conocer la flora infecciosa.

  • TC de tórax sólo si hay signos de progresión de la enfermedad.

  • Revisión otoscópica y audiométrica.

  • Valoración regular clínica de la rinosinusitis crónica.

Tratamiento médico de la DCP

Hay que elegir antibióticos que penetren eficazmente en el tracto respiratorio y que permanezcan estables y bioactivos en presencia de bacterias productoras de betalactamasas. Deben prescribirse siempre que haya signos de infección respiratoria y durante el tiempo que sea necesario. La profilaxis antibiótica debe considerarse si se precisan tandas repetidas de antibióticos.

Preferentemente, se elegirán los antibióticos según los cultivos de esputo. Ocasionalmente, en niños que no expectoran, se necesitará un lavado broncoalveolar para obtener muestra. Si se detecta Pseudomonas aeruginosa, el protocolo terapéutico será como el practicado en la fibrosis quística6. Los gérmenes más habituales detectados en las infecciones de las vías aéreas de pacientes con DCP varían según se trate de un niño o un adulto16. En los niños los más comunes son Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus; en el adulto, Streptoccocus pneumoniae, P. aeruginosa y micobacterias no tuberculosas.

Los broncodilatadores no son beneficiosos y deben retirarse si se los había instaurado por un diagnóstico erróneo de asma. Los aerosoles salinos son beneficiosos, ya que mejoran el aclaramiento de moco a través de la tos.

Los pacientes con DCP deben recibir todas las inmunizaciones protocolizadas, incluidas aquellas contra el virus influenza A y el neumococo A.

Las complicaciones de las bronquiectasias y de la enfermedad crónica pulmonar se incrementan con la edad, pero raramente se requiere tratamiento quirúrgico (lobectomía o trasplante pulmonar). Aunque el patrón inflamatorio de la DCP y la fibrosis quística es similar, con claro predominio de los neutrófilos en las secreciones, la evolución de la DCP tiende a la estabilidad, en tanto que en la fibrosis quística la tendencia es hacia un deterioro progresivo.

Fisioterapia respiratoria

Los padres de los niños enfermos y los adultos deben conocer las distintas técnicas que favorecen la eliminación de las secreciones bronquiales, aunque el efecto beneficioso de la fisioterapia respiratoria constante sigue sin demostrarse6. Una vida saludable, evitar el consumo del tabaco y, sobre todo, el ejercicio físico han demostrado ser factores favorecedores en la estabilización de la enfermedad pulmonar43.

Tratamiento otorrinolaringológico

La otitis media secretora (OMS) aparece en todos los pacientes, sobre todo en los niños. Se manifiesta por hipoacusia, con el consiguiente retraso en la adquisición del lenguaje, y por otitis medias agudas de repetición. La colocación de drenajes transtimpánicos se sigue en muchos pacientes de una otorrea mucoide pertinaz, así como de un notable incremento de las perforaciones timpánicas44. La intervención debe evitarse en lo posible, pero las otitis medias agudas de repetición pueden hacerla inevitable. Para el tratamiento de la hipoacusia pueden ser necesarios los audífonos. Los problemas óticos experimentan una clara mejoría en el adulto45.

La rinorrea mucoide y mucopurulenta crónica se tratará con sonados nasales frecuentes y lavados con suero salino46. Las reagudizaciones sinusíticas son escasas, se tratan con antibióticos sistémicos. Raramente se precisa tratamiento quirúrgico y los resulados son pobres en caso de practicarse. La poliposis nasal tiene una escasa frecuencia en la DCP.

Tratamiento de la infertilidad

La esterilidad es la norma en varones con DCP, que deben ser informados y se les debe ofrecer la posibilidad de realizar un análisis del semen. Las técnicas de fertilización in vitro, especialmente la inyección intracitoplásmica de esperma, son útiles, aunque precedidas del correspondiente consejo genético por tratarse de una enfermedad hereditaria. En las mujeres, además del consejo genético, será necesaria una monitorización estrecha del embarazo por la posibilidad aumentada de embarazo ectópico.

Se debe alentar a todos los pacientes afectos de DCP, sobre todo a los niños, para que lleven una vida normal y que realicen las actividades propias de su edad ya que, con un tratamiento adecuado, disfrutan de una vida larga y activa.

Otras ciliopatías

Se han identificado en el organismo humano cuatro tipos de cilios relacionados con enfermedades2: cilios móviles de estructura 9+2 (cilios respiratorios, del epéndimo, de las trompas de Falopio, de los ductos eferentes testiculares, del flagelo del espermatozoide) cuya disfunción genera la DCP. Cilios móviles 9+0 (cilios nodales embrionarios), causales de determinar la lateralidad de los distintos órganos internos. Cilios inmóviles 9+2 (quinocilios de las células ciliadas del oído interno), intervienen en las funciones auditivas y de equilibrio. Cilios inmóviles 9+0 (monocilios renales y cilios de los fotorreceptores retinianos) que intervienen en funciones homeostáticas y visuales. Probablemente, en el futuro, se describirán más funciones ciliares y más enfermedades relacionadas con ellas, dado que la mayoría de las células polarizadas del organismo poseen estas estructuras y tienen funciones en el desarrollo, la morfogénesis y la homeostasis47. Las enfermedades relacionadas con el cilio—ciliopatías—pueden afectar a muchos órganos simultáneamente, como acontece en la DCP, en la que, a las infecciones respiratorias, se suman la infertilidad, los trastornos de la lateralidad (situs inversus) o la hidrocefalia, aspectos ya desarrollados en el apartado anterior. O bien pueden manifestarse preferentemente en un solo órgano, tal como acontece en algunos pacientes con quistes renales, trastornos oftálmicos, anosmia o alteraciones cocleovestibulares, que sólo esporádicamente se asocian a la DCP4.

Ciliopatías renales

Las células glomerulares y tubulares producen un único cilio de estructura 9+0 que se proyecta en la luz del túbulo y funciona como mecano o quimiorreceptor5. Los productos proteínicos de genes mutados en la enfermedad poliquística renal (policistina 1, policistina 2 y fibrocistina) y en la nefronoptisis (nefrocistina 1 e inversina) se han localizado en este cilio renal48,49. El mecanismo por el que se producen estas enfermedades concierne a la polarización celular mediada por el calcio: normalmente la deflexión del cilio genera un influjo de calcio extracelular que culmina en una hiperpolarización de la célula, señal que se encuentra abolida en caso de ausencia o mala función del cilio50, aunque otros mecanismos patogénicos también relacionados con el cilio pueden estar implicados5.

Ciliopatías oculares

La asociación DCP-queratocono se ha descrito muy esporádicamente. Se cree relacionada con las células monociliadas del endotelio corneal y su función en el mantenimiento de la integridad de la córnea51.

Pero sin duda la ciliopatía ocular más significativa es la retinitis pigmentosa (RP). Conos y bastones son neuronas modificadas que actúan como fotorreceptores. Ambos poseen una parte proximal interna y otra distal externa en relación con la célula, conectadas por un cilio 9+0. Los discos fotorreceptores y los pigmentos visuales son exclusivamente sintetizados en la parte interna y transportados a través del cilio, gracias a la proteína de transporte intraflagelar (PTI), hacia el segmento externo52. Hay un recambio continuo y muy activo entre ambos segmentos. Un fracaso en la PTI resulta en un acúmulo de sustancias en el segmento interno y un déficit en el externo que conduce a la muerte de la célula fotorreceptora53. La degeneración de los fotorreceptores es característica de la RP, que clínicamente se traduce en una ceguera progresiva. Recientemente se han localizado las proteínas causales de la RP tipos 1 y 3 (RP1 y RPGR, respectivamente) en el cilio conector de los fotorreceptores54,55. La RP puede combinarse con hipoacusia neurosensorial, lo que se conoce como síndrome de Usher. En el síndrome de Usher tipo 1B encontramos una mutación del gen de la miosina VIIa, que se localiza en el cilio conector del fotorreceptor y está implicado en el transporte de opsina desde el segmento interno al externo del fotorreceptor. La RP también forma parte del síndrome de Bardet-Bield5.

Ciliopatías y olfato

Las células receptoras del olfato son neuronas bipolares que poseen un penacho de entre 8 y 30 cilios de estructura 9+2, aunque sin dineína y, por lo tanto, inmóviles. Los receptores del olfato se localizan en la membrana celular del segmento apical de los cilios olfatorios1 y funcionan como un mecanismo dependiente del calcio que se convierte en una señal eléctrica56. Los pacientes con DCP sufren habitualmente hiposmia, pero probablemente consecuencia de la rinosinusitis crónica. Sólo los pacientes con aplasia ciliar son anósmicos1. Por otra parte, en la anosmia congénita es común la aplasia de cilios olfatorios, aunque no se acompañen de DCP57.

Ciliopatías y oído interno

Las células sensoriales del oído interno se caracterizan por tener mecanorreceptores altamente especializados en su superficie. En los vertebrados estos receptores consisten en un único quinocilio de estructura 9+2 y numerosos microvellos o estereocilios, ordenados en función del quinocilio1,5. Se ha demostrado que el cuerpo basal del quinocilio es necesario para establecer un haz ordenado de estereocilios que funcionen como mecanorreceptores eficientes58. Otras evidencias son el síndrome de Usher y los ratones sordos mutantes que han perdido la ordenación característica de los receptores del oído interno59.

Cilios, división celular y oncogénesis

El papel del cilio en la división celular ha implicado también a estas organelas en la oncogénesis2. En la mayoría de las células de los vertebrados se genera un cilio en las fases G0–G1 del ciclo celular. El centríolo de una división celular previa puede actuar como cuerpo basal del que se ensamblará un cilio en una célula en estado quiescente, así como los centríolos que surgen del desensamblaje de cilios de la fase G1 o anterior o de la fase S pueden funcionar como centros organizadores de microtúbulos esenciales para la formación del huso de la división celular60. Por lo tanto, cilios primarios son activamente ensamblados y desensamblados durante el ciclo celular. La desregulación de este proceso puede ser clave en la oncogénesis, por ejemplo, como consecuencia de la amplificación de centrosomas y la consecuente inestabilidad genómica que se observa en muchos cánceres2.

Conclusiones

Los cilios son organelas muy complejas involucradas en numerosas funciones biológicas, desde la división celular hasta el transporte de los espermatozoides o el aclaramiento mucociliar de las vías aéreas. Su disfunción genera numerosos trastornos que conocemos como ciliopatías y que abarcan desde la discinesia ciliar primaria hasta la oncogénesis, pero cuyo número aumentará en el futuro. El otorrinolaringólogo, por la accesibilidad para la toma de muestras ciliadas en las fosas nasales y porque muchas ciliopatías se manifiestan en su campo de trabajo, tiene un papel fundamental, tanto desde el punto de vista clínico como de investigación, en el desarrollo del conocimiento de las ciliopatías.

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