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Vol. 69. Núm. 4.
Páginas 214-218 (Julio - Agosto 2018)
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Vol. 69. Núm. 4.
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DOI: 10.1016/j.otorri.2017.08.004
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Análisis de supervivencia libre de recaída audiométrica en pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados exclusivamente con corticoides
Analysis of audiometric relapse-free survival in patients with immune-mediated hearing loss exclusively treated with corticosteroids
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Nieves Mata-Castroa,
Autor para correspondencia
nmata@cirujanoscyc.com

Autor para correspondencia.
, Raimon García-Chilleronb, Javier Gavilanes-Plasenciac, Rafael Ramírez-Camachob, Alfredo García-Fernándezc, José Ramón García-Berrocalb
a Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario de Torrejón, Torrejón de Ardoz, Madrid, España
b Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España
c Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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Estadísticas
Figuras (1)
Tablas (3)
Tabla 1. Características demográficas de los pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados exclusivamente con corticoides
Tabla 2. Tiempo de supervivencia medio (meses) antes de la recaída objetivada en el primer año
Tabla 3. Modelo Cox de riesgos proporcionales
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Resumen
Objetivo

Describir los resultados en términos de supervivencia libre de recaída audiométrica y el ritmo de recaída en pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados exclusivamente con corticoides.

Método

Estudio retrospectivo de pacientes, con recaídas audiométricas, en seguimiento desde 1995 hasta 2014, en 2 centros de la Comunidad de Madrid.

Resultados

Se evaluaron 31 pacientes con una media de edad de 48,52 años (14,67 DE) de los cuales el 61,3% fueron mujeres. La mayoría de las hipoacusias fueron fluctuantes (48,4%). Solo el 16,1% de los pacientes presentaban enfermedad autoinmune sistémica. Existe una correlación positiva moderada entre ser mujer y presentar afectación sistémica (coeficiente de correlación de Spearman=0,356). La tasa relativa de incidencia de recaída en el primer año en nuestra serie fue de 2,01 recaídas/año con un IC95% (1,32-2,92). El tiempo de supervivencia medio del evento (recaída audiométrica) fue de 5,25 meses (DE 0,756). Con el análisis multivariante, la única variable que consiguió significación estadística fue la edad, con una hazard ratio de 1,032 (IC95%; 1,001-1,063, p=0,043)

Conclusiones

La enfermedad inmunomediada del oído interno es una enfermedad crónica con recaídas. La mitad de los pacientes tratados exclusivamente con corticoides recaen antes de los 6 meses de seguimiento. Además, si un paciente no ha presentado recaída, tiene más riesgo de recaer cada año que pasa. El análisis de la supervivencia libre de recaída audiométrica permitirá comparar el efecto de tratamientos futuros y su capacidad para reducir el ritmo de recaídas.

Palabras clave:
Enfermedades autoinmunes
Hipoacusia neurosensorial
Recaída
Análisis de supervivencia
Abreviaturas:
dB
DS
IC
TRR
Abstract
Objective

To describe the results in terms of audiometric relapse-free survival and relapse rate in immunomediated hearing loss patients treated exclusively with corticosteroids.

Method

Retrospective study of patients with audiometric relapses, monitored from 1995 to 2014, in two centres of the Community of Madrid.

Results

We evaluated 31 patients with a mean age of 48.52 years (14.67 SD), of which 61.3% were women. Most hearing loss was fluctuating (48.4%). Only 16.1% of patients had systemic autoimmune disease. There is a moderate positive correlation between the sex variable and the systemic involvement variable (Spearman's correlation coefficient=0.356): specifically, between being female and systemic disease. The relative incidence rate of relapse in the first year was 2.01 relapses/year with a 95% CI (1.32 to 2.92). The mean survival time of the event (audiometric relapse) was 5.25 months (SD 0.756). With multivariate analysis, the only variable that achieved statistical significance was age, with a hazard ratio of 1.032 (95% CI; 1.001-1.063, P=.043).

Conclusions

Immune-mediated disease of the inner ear is a chronic disease with relapses. Half of the patients with immunomediated hearing loss treated exclusively with corticosteroids relapse before 6 months of follow-up. In addition, if a patient has not relapsed, they are more likely to relapse as each year passes. Analysis of the of audiometric relapse- free survival will enable the effect of future treatments to be compared and their capacity to reduce the rhythm of relapses.

Keywords:
Autoimmune disease
Sensorineural hearing loss
Recurrence
Survival analysis
Texto completo
Introducción

La hipoacusia neurosensorial inmunomediada es una enfermedad progresiva, bilateral de presentación asincrónica, que responde a tratamiento corticoideo y que evoluciona con periodos de inactividad y recaídas. El curso evolutivo de cada paciente es diferente, a veces distinto en cada uno de los oídos. Se estima que la incidencia de la enfermedad inmunomediada de oído interno es baja, inferior a 1:5.000 habitantes/año, lo que dificulta los estudios. Puede asociarse a enfermedad sistémica en un 30% de los casos.

La etiología de la hipoacusia inmunomediada aún no está demostrada, a pesar del esfuerzo para definir antígenos diana en el oído interno y la respuesta inflamatoria que desencadena en su ataque1,2. Su diagnóstico sigue siendo clínico, ya que no existe ningún marcador que la identifique3 y basado en la respuesta al tratamiento con corticoides orales o intratimpánicos.

Podríamos hablar de 3 grupos de pacientes, uno con hipoacusia progresiva bilateral y asimétrica, otro con una pérdida de audición fluctuante, y un último grupo, con episodios de sordera súbita de repetición, que van deteriorando el umbral de audición. La consecuencia evolutiva en cualquiera de ellos es un deterioro importante del umbral auditivo sin un tratamiento adecuado y precoz.

Las respuestas deben estimarse interpretando los resultados de la audiometría antes y después del tratamiento, debido a que el oído interno no puede visualizarse por ningún método directo como sucede en la uveítis autoinmune4. Hay pacientes con hipoacusia inmunomediada que inicialmente responden al corticoide oral y que luego dejan de hacerlo.

El uso de agentes ahorradores de corticoides cuando se requiere un tratamiento corticoideo a largo plazo está aceptado en todas las enfermedades autoinmunes.

En el momento actual, no existe un inmunosupresor de elección en el tratamiento a largo plazo de la hipoacusia inmunomediada5, pero su potencial modulador de la enfermedad puede ser utilizado para reducir el número de recaídas, como sucede en las uveítis autoinmunes6 además de servir de ahorrador de corticoides. Las terapias biológicas (etanercept, rituximab, infliximab, anakinra) son una alternativa en el tratamiento de la enfermedad inmunomediada de oído interno refractaria.

Conocer la probabilidad de supervivencia libre de recaída audiométrica en pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados con corticoides permitiría predecir el curso evolutivo de la enfermedad, determinar el número de revisiones que precisan los pacientes e informar sobre el pronóstico de la enfermedad a los mismos. Por otro parte, la descripción de una curva de supervivencia libre de evento (recaída) podría utilizarse para comparar tratamientos futuros.

MétodosDiseño del estudio

Estudio descriptivo retrospectivo de la evolución audiométrica de una cohorte de pacientes diagnosticados de hipoacusia inmunomediada y tratados exclusivamente con corticoides.

Selección de pacientes y variables

Se seleccionaron pacientes de los registros de hipoacusia inmunomediada de 2 hospitales públicos de la Comunidad de Madrid, España. Se revisó la historia clínica de cada paciente recogiendo datos demográficos y clínicos (edad, sexo, tipo de hipoacusia, síntomas asociados, enfermedad sistémica asociada, tratamientos recibidos) y datos audiométricos (fecha de la primera audiometría, la fecha de la primera recaída y la fecha de la última audiometría realizada) desde 1995 hasta 2014.

Se incluyeron los pacientes con hipoacusia neurosensorial fluctuante, progresiva o más de 3 episodios de sordera súbita de repetición con respuesta a corticoides, diagnosticados clínicamente de hipoacusia inmunomediada en base a esa respuesta y tras descartar patología retrococlear mediante prueba de imagen.

Se excluyeron los pacientes con ausencia de controles audiométricos y aquellos que recibieron tratamiento inmunosupresor en algún momento de la evolución.

Se consideró recaída la pérdida de audición de 10 decibelios (dB) en 2 frecuencias consecutivas o 15dB en una sola frecuencia constada por audiometría. El análisis se hizo por paciente, independiente de que la recaída fuera unilateral o bilateral.

Estudio estadístico

Todos los datos fueron analizados estadísticamente con el programa XLSTAT 2014, centrándonos en un análisis de supervivencia (método de Kaplan Meier) para el estudio de la aparición de la primera recaída en relación con el tiempo. Para controlar las potenciales variables de confusión en el efecto recaída se realizó un análisis multivariante mediante un modelo de regresión de riesgos proporcionales (Cox). Las variables incluidas en el mismo fueron: tipo de hipoacusia (progresiva, súbita o fluctuante), sexo, edad y enfermedad sistémica (sí/no).

Se calculó la tasa relativa de incidencia de recaída teniendo en cuenta el día de la recidiva, calculado como la diferencia en días entre la fecha de inicio y la fecha de recaída, el número recaídas en ese día de la recidiva y el producto entre ambos valores.

Resultados

Se incluyeron 31 pacientes en el análisis. Las características demográficas de los pacientes están resumidas en la tabla 1. La media edad fue de 48,52 años (desviación estándar [DE] 14,67) y un 61,3% fueron mujeres.

Tabla 1.

Características demográficas de los pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados exclusivamente con corticoides

  Porcentaje 
Sexo
Hombre  12  38,7 
Mujer  19  61,3 
Tipo de hipoacusia
Fluctuante  15  48,4 
Súbita  12  38,7 
Progresiva  12,9 
Enfermedad sistémica asociada
No  26  83,9 
Sí  16,1 

En cuanto al tipo de hipoacusia, un 48,4% fueron hipoacusias fluctuantes y un 38,7% sorderas súbitas de repetición. En la muestra estudiada solo 5 pacientes (16,1%) presentaron enfermedad autoinmune sistémica asociada: un caso de granulomatosis con poliangeítis, otro de enfermedad tiroidea autoinmune, otro de enfermedad inflamatoria intestinal y un síndrome de Susac.

Existe una correlación positiva moderada entre la variable sexo y la variable afectación sistémica (coeficiente de correlación de Spearman=0,356): concretamente entre mujeres y enfermedad sistémica.

De los 31 pacientes, un 87,10% recayeron en el primer año (27 pacientes).

La tasa relativa de incidencia de recaída por año (número de recaídas/sumatorio de días que contribuye cada recaída×365) fue de 2,01 recaídas/año con un intervalo de confianza del 95% (1,32-2,92).

El tiempo medio de supervivencia del evento (recaída audiométrica), tiempo en el que el 50% de los pacientes han recaído, fue de 5,25 meses; DE 0,756 (fig. 1, tabla 2).

Figura 1.

Función de distribución de supervivencia del evento recaída (Kaplan Meier), limitada por los intervalos de confianza. En el eje de abscisas, observamos el tiempo en meses y cómo, a medida que avanza el año, recaen la mayoría de los pacientes. Con un círculo se señalizan los 4 pacientes censurados, libres de recaída en el primer año.

(0,07MB).
Tabla 2.

Tiempo de supervivencia medio (meses) antes de la recaída objetivada en el primer año

Tiempo de supervivencia medio (primer año)  Desviación típica  Límite inferior (95%)  Límite superior (95%) 
5,255  0,756  3,772  6,737 

En el análisis multivariante (tabla 3), la única variable que consiguió significación estadística fue la edad, con una hazard ratio de 1,032 (intervalo de confianza 1,001-1,063). Ni el sexo, ni el tipo de hipoacusia ni la afectación sistémica influyeron en la supervivencia del evento «recaída».

Tabla 3.

Modelo Cox de riesgos proporcionales

Variable  Valor  Error estándar  Chi2 de Wald  Pr>Chi2  Razón de riesgo (HR)  Razón de riesgo
Límite inf. (95%) 
Razón de riesgo
Límite sup. (95%) 
Sexo  −0,404  0,445  0,823  0,364  0,668  0,279  1,598 
Edad  0,031  0,015  4,086  0,043  1,032  1,001  1,063 
Tipo de hipoacusia  0,169  0,220  0,592  0,442  1,185  0,769  1,824 
Enfermedad sistémica  −1,362  0,772  3,113  0,078  0,256  0,056  1,163 

La edad del paciente al comienzo del estudio tiene un efecto significativo sobre el tiempo de supervivencia hasta la recaída (HR de 1,032, con un intervalo de confianza del 95% de 1,001-1,063, Pr>Chi2 0,043) y es la única variable que influye en la supervivencia del evento estudiado.

Discusión

Desde que Brian F. McCabe7 presentara en la literatura la primera serie de casos de hipoacusia inmunomediada en 1979, el interés se ha centrado en describir la reversibilidad de la pérdida auditiva con diferentes fármacos inmunosupresores, incluidos los corticoides. Pero no hemos encontrado en la literatura una descripción de la evolución de estos pacientes a lo largo del tiempo para determinar el número de recaídas que presentan los pacientes con hipoacusia inmunomediada.

A continuación, se comentan aquellos que hacen referencia a la evolución de la pérdida auditiva en sus respectivos estudios.

García-Berrocal et al.8 en 2003, describen un porcentaje de recaída del 7% en un grupo de pacientes con sordera súbita (p=0,034). El porcentaje de recaída en este grupo es bajo, probablemente porque se están evaluando pacientes con un solo episodio de sordera súbita. En nuestro estudio, se evalúan pacientes que han presentado más de 3 episodios.

Brougthon et al.9 en 2004 estudian a 42 pacientes con hipoacusia inmunomediada, 33 de los cuales fueron tratados con corticoides orales. Este estudio divide el grupo entre aquellos tratados con pauta de corticoides larga (más de 2 semanas) y los tratados con pauta corta, y entre respondedores y no respondedores. Se consideró mejoría un aumento de la PTA en 500-1.000-2.000 y 4.000Hz de 10dB. Un 70% (23 pacientes) respondieron al tratamiento, aunque 9 de ellos fueron tratados con una pauta corta. Entre los 14 pacientes respondedores que recibieron tratamiento con pauta larga, objetivan una estabilización audiométrica en 6 pacientes, una mejoría en 7 y una mejoría vestibular en uno.

Cuatro de los 10 pacientes no respondedores recibieron pauta corta. De los 6 tratados adecuadamente, más de 2 semanas, 4 presentaron un deterioro auditivo y 2 no mejoraron. Reevaluaron la cohorte considerando mejoría un aumento de la PTA de 10dB en 500-1.000 y 2.000Hz para hacerla comparable con otros estudios y objetivaron que solo el 14% (5/35 pacientes) mostraron mejoría con estos criterios durante el seguimiento medio de 34,4 meses (1-132 meses). Unas de las limitaciones de este estudio son que no hay un seguimiento de los que responden para constatar si recaen y que el seguimiento es diferente para cada paciente, lo que podría subestimar el número de recaídas.

Loveman et al.10 en 2004 estudian a 30 pacientes retrospectivamente y objetivan una respuesta audiométrica (PTA 500-1.000-2.000Hz>10dB, DE>12%) a la terapia con corticoides orales (dosis de prednisona media 35,1mg; 2,2 semanas de tratamiento medio (1-4 semanas) en un 50% de los casos y un empeoramiento de la audición posterior del 39%, con intervalo entre la primera y segunda audiometría de 8,56 semanas (rango 1-40 semanas). Los pacientes fueron tratados una media de 7,3 semanas. Como en nuestro estudio, la revisión retrospectiva no ha permitido estandarizar la dosis de tratamiento, la duración del mismo y el seguimiento. A diferencia de estos estudios, la evaluación de nuestros pacientes se ha hecho en el mismo punto de corte, considerando si han recaído o no, al año de seguimiento.

Malik et al11 en 2012 realizan un estudio retrospectivo en un subgrupo de 26 pacientes implantados con hipoacusia neurosensorial y determinan que la enfermedad afecta inicialmente a solo un oído en el 76% de los casos y que el tiempo hasta la sordera bilateral es de 4,5 meses (0,5-120 meses). Un 26,9% de los pacientes fueron tratados con corticoides orales y otro 26,9% con corticoides intratimpánicos. Un 34,6% recibieron otros inmunosupresores. Todos los pacientes presentaron una hipoacusia progresiva bilateral refractaria a tratamiento, aunque reconocen un periodo de respuesta favorable transitoria en un 66,7%. Según este estudio, hay un subgrupo de pacientes con enfermedad de Cogan y policondritis recidivante con una progresión más rápida (60 meses) con respecto al resto de los pacientes, abocados a la cofosis a los 120 meses. La tasa de respuesta global a todas las estrategias inmunosupresoras fue de un 66%. Este estudio incorpora el análisis de supervivencia y diferencia un grupo de mayor progresión de la hipoacusia.

Amor-Dorado et al.12-14 en varios estudios de hipoacusia inmunomediada asociada a enfermedad sistémica describen una hipoacusia neurosensorial asimétrica con respuesta a esteroides a altas dosis con progresión en algunos casos a pesar del tratamiento corticoideo de base. Coincidimos con los autores que sugieren una respuesta inicial al tratamiento corticoideo que no se mantiene en el tiempo.

No obstante, la disparidad entre los grupos descritos en la literatura, con un espectro que va desde pacientes con sordera súbita hasta otros susceptibles de implante coclear, no permite sacar conclusiones sobre la tasa de recaída en los pacientes con hipoacusia inmunomediada.

Los resultados obtenidos en estas condiciones muestran un ritmo de recaídas de 2 por año en nuestra serie y que la mayoría de los pacientes recaen en el primer año, el 50% concretamente, antes de los 6 meses. No hay estudios previos que demuestren una correlación significativa de la edad con la supervivencia libre de recaída. Según nuestros datos, la probabilidad de recaer para aquellos pacientes que aún no lo han hecho es mayor a medida que pasa el tiempo.

La limitación principal de nuestro estudio es que es retrospectivo. Es probable que la no estandarización del tratamiento influya en los resultados. Otro factor que puede influir en ellos es el seguimiento realizado, ya que es posible que solo consulten los pacientes que recaen y que aquellos con pérdidas súbitas de audición autolimitadas no lo hagan, lo que subestimaría el número de recaídas. La tasa relativa de recaída puede estar influenciada por el tamaño de la muestra.

Conclusiones

El conocimiento del riesgo de recaída en hipoacusia inmunomediada permite informar a los pacientes de las probabilidades de recaer una vez diagnosticada la enfermedad.

Atendiendo a estos datos y con las limitaciones del estudio, nuestra recomendación para la hipoacusia inmunomediada es realizar controles audiométricos más frecuentes, cada 3 meses durante el primer año, e indicar al paciente la necesidad de realizar una audiometría de control con cada episodio agudo. Así detectaremos el descenso del umbral de audición precozmente y podremos iniciar un rescate terapéutico en periodo de ventana, donde los fármacos moduladores de la enfermedad pueden obtener los mejores resultados. Los resultados de nuestro trabajo sugieren, además, la necesidad de incorporar un inmunosupresor como tratamiento de mantenimiento para intentar frenar la enfermedad.

Se necesita un estudio prospectivo multicéntrico para corroborar la tasa relativa de recaída en el primer año de los pacientes con hipoacusia inmunomediada. El análisis de supervivencia libre de recaída audiométrica nos da una idea de la severidad de la enfermedad y permite comparar futuros tratamientos que consigan retrasar la aparición de dichas recaídas, frenar esta enfermedad y preservar la función antes de un daño estructural definitivo.

Financiación

No existe financiación.

Conflicto de intereses

No existe ningún conflicto de intereses por parte de los autores, que cumplen los requisitos de autoría, han leído y aprueban el manuscrito

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